古典三叉神经痛与gephyrin和电压门控钠通道α亚基8
亚历山大·r·维埃拉
雷蒙德·f·赛库拉jr .)和
凯萨琳Deeley- 口腔和颅面科学、牙科医学学院,匹兹堡大学,匹兹堡,美国宾夕法尼亚州
三叉神经痛是非常衰弱,其病因仍不明确。这项工作的目的是定义之间的关联特征三叉神经痛病例和人群中常见的基因变异。二百五十七人诊断为古典三叉神经痛865人相比没有古典三叉神经痛和更低或更高的痛阈的评估基于常规牙科治疗所需的麻醉剂。24变种标记基因的基因型VGSC(电压门控钠通道)或GABA(γ-氨基丁酸)途径获得使用TaqMan化学结束端点的分析。卡方检验是用于所有比较一个α为0.002。古典三叉神经痛与个体需要更少或更多的常规麻醉牙科治疗显示联想SCN8A rs1601012和GPHN rs723432 (p= 0.0009,p分别为= 0.0002)。总之,经典三叉神经痛与SCN8A GPHN和标记rs1601012 rs723432可能有助于确定个人风险的状况。
介绍
三叉神经痛这个术语包括任何“疼痛相关的三叉神经病变或疾病”(1)。公认的三叉神经痛变体包括那些与创伤有关,髓鞘脱失(如多发性硬化症)病毒(如水痘带状疱疹),肿瘤,神经与血管的压缩。古典三叉神经痛的特点是严重,断断续续的,短暂的发作的疼痛。尽管约80 - 90%的古典三叉神经痛患者MRI -神经血管压迫三叉神经(的证据2,3),神经与血管的压缩的机制可能会导致古典三叉神经痛患者仍然知之甚少(4)。三叉神经的髓鞘脱失三叉神经痛患者和没有神经与血管的压缩文档(5)。古典三叉神经痛聚集在家庭,影响尤其是女性,暗示有遗传基础条件(6)。根据之前的观察有关电压的作用——封闭的钠离子通道(VGSC)和γ-氨基丁酸(GABA)在各种形式的三叉神经痛(7- - - - - -9遗传因素),我们假设古典三叉神经痛可以确定通过现有的技术。表型,研究了代理orofacial疼痛在搜索的遗传贡献包括阿片类药物敏感性,牙槽神经变化后双边矢状分裂支截骨术,底层颞下颌紊乱,机械、冷和热痛阈值测试,害怕疼痛量表(10- - - - - -16)。这些分析的框架涉及影响的比较,未受影响的个人。支持这个框架,我们创建了一个额外的对照组,区分个体具有较高和较低的疼痛的敏感性,与假设这种区别可能促进基因的识别贡献者古典三叉神经痛(即。,对疼痛的敏感度较低可能是一个更好的对比组)。因此,这项工作的目的是为代表的等位基因的基因测试VGSC患有三叉神经痛和GABA通路。
材料和方法
研究样本
通过两个注册参与者招募。匹兹堡大学的Orofacial疼痛注册表和样品库和牙科注册表和DNA库项目在匹兹堡大学的牙科医学院的。2006年9月开始,所有个人,寻求治疗匹兹堡大学牙科医学院的曾被邀请成为牙科注册表和DNA库项目的一部分。从2016年1月开始,所有个人,寻求各种形式的治疗三叉神经痛匹兹堡大学长老会医院神经外科学系已经邀请Orofacial疼痛注册项目的一部分。所有样本分类根据国际头痛协会的分类”痛苦的颅神经病变,其他面部疼痛和头痛”(1)。
赫尔辛基宣言的规定和美国联邦政策保护人类受试者一直跟随在当前的研究中,这是匹兹堡大学的机构审查委员会批准的协议下(IRB) # 19050020和19050020。所有科目给书面知情同意参加本研究在一个完整的解释程序的研究,报提供唾液样本的基因组DNA。收集的样本通常是在第一次访问,之前执行任何必要的牙科治疗。从5025年记录的参与者在牙科注册表和DNA库项目中,我们选择865名成年人(513女性),需要不止一个麻醉管允许单个后牙修复执行和比365年成人(206名女性),不需要不止一个管执行类似工作(17)。虽然,可以说,解剖结构的差异,新陈代谢,和存在的感染可能占需要给额外的麻醉方案执行常规的牙科治疗,假设是通过匹配对象的程序完成,需要额外的麻醉方案可能与更高水平的疼痛敏感性。两组相比,一群257人(142)和纯粹的阵发性古典三叉神经痛的660人与各种形式的参与Orofacial三叉神经痛疼痛注册表项目。三叉神经痛的原因选择只有纯粹的形式(而不是二级或特发性病例)旨在改善均匀性。三叉神经痛是由异位诱发动作电位产生的V根而压缩了船。原发性三叉神经痛具有相同形式的古典三叉神经痛的症状但非常轻微或没有压缩的船。二次形式的三叉神经痛是留给病例与多发性硬化相关联或造成创伤。因此,三叉神经痛的分子机制这些亚型可能截然不同。这三个组织有相似的年龄(即。,most individuals are above 45 years of age and reflect the demographic breakdown of the Pittsburgh area; 76% Whites, 18% Blacks, and the rest comprised by other groups).
基因分型
24单核苷酸多态性(snp)选择(一个为每个基因)作为标记基因的VGSC和GABA通路(表1)。这些snp是选择根据他们的杂合性和存在的一个试验,进行了优化,并选择基于概率的功能结果tag-SNPs代表的基因。
表1。标记的研究和总结协会的结果。
获得他们的唾液样本,志愿者和没有缓冲试剂添加到唾液样本和样本存储在冰(2 h最大),然后80−到提取。从唾液样本中提取基因组DNA进行了使用以下协议。样品被带到室温和在10000×g离心5分钟。后上层清液被1毫升的提取缓冲(10毫米Tris-HCL pH值7.8,5毫米EDTA, 0.5% SDS)添加到颊细胞颗粒和完全混合。蛋白酶K添加五个ul和样本孵化56°C水浴过夜。删除后,样本涡和500 ul 10米醋酸铵是补充道。样本倒3分钟和离心机21000 g×15分钟。上层然后转移到两个埃普多夫和同等体积的冷异丙醇大力动摇了。样本然后孵化−20°C至少30分钟,之后他们在10000×g离心20分钟在4°C。上层清液倒了,1毫升的冷EtOH增加了70%,样本倒3次。 Samples were then centrifuged at 10,000 × g for 5 min at 4°C. The supernatant was poured off and samples were allowed to air dry before 100 ul of TE buffer was added. Samples were kept in a 4°C refrigerator for 2–3 days before ensuring the DNA was completely dissolved before reading the concentration of the samples. The extracted DNA was preserved −20°C for further analysis.
的质量评估和浓度进行了基因组DNA NanoDrop 2000分光光度计(美国热费希尔科学)。A260 / A280曲线应用于确定DNA的纯度。
Taqman化学用于基因型的生成(18)。反应是在Flex 3μl卷在QuantStudio 6执行自动仪器和预先设计分析(应用生物系统公司,促进城市、钙、美国),和试剂的同一系统。
统计分析
群体中基因型和等位基因测试使用卡方和α为0.002 (0.05/23,SNP SCN3A rs34565727并不丰富,因此没有进一步分析)。基因型的分布(AA、AB和BB)两组之间的比较,以及数量的等位基因(A和B)基因型的分布还测试了哈迪温伯格平衡使用皮尔逊卡方测试(双尾)基于经典公式(p2+ 2魁人党+问2= 1)。
结果
所有的基因型在哈迪温伯格平衡(p> 0.001)(数据没有显示)。表1所有的原始基因分型数据。比较经典的三叉神经痛患者和个人需要更少或更多的常规麻醉牙科治疗显示联想SCN8A rs1601012和GPHN rs723432 (p= 0.0009,p分别为= 0.0002)。没有个体间基因型的分布差异需要更少或更多常规牙科治疗的麻醉。
讨论
古典三叉神经痛与SCN8A和GPHN基因的遗传变异。钠离子通道是跨膜蛋白,可以有选择地进行钠。他们决定感觉神经元的电兴奋性调节的痛感。SCN8A(钠离子通道也称为Nav1.6)表达在一些痛苦和兴奋性场景测试小鼠(19- - - - - -35),斑马鱼(36)、非洲爪蟾蜍(37,38),和人类细胞模型(39,40)。在人类中,SCN8A脑病是婴儿期的条件,提出了多种发作类型和可怜的结果与大部分出现的突变新创,但至少有一个体细胞的镶嵌性报道(41)。变异在SCN8A位于外显子13日16日21日和26日也报道的情况下与糖尿病神经病变和特发性(42)。突变SCN8A报道64岁白人女性,面对古典三叉神经痛。Met136Val变化产生显著增加瞬态峰值和Nav1.6复兴的电流,降低了阈值在三叉神经节神经元动作电位,和增强的神经元的神经诱发反应,分数火以更高的速度比表达野生型通道(43)。我们表明,这种突变可能是古典三叉神经痛的常见原因,因为我们没有发现123例(9)。在这里,我们扩大这项工作额外的情况下(N= 660),并公布了一个三叉神经痛和SCN8A之间的联系。个人的不太常见的等位基因携带rs1601012可能减少了36%(优势比为0.64,95%置信区间0.49 - -0.84)显示三叉神经痛。由于证据表明coding-mutation脑病SCN8A与表单相关联,我们建议hypomorphic SCN8A等位基因可能构成实例的三叉神经痛和rs1601012可能条件的危险标志。
Gephyrin是一种cytoplasmatic蛋白形成突触后支架锚GABA和甘氨酸受体,在其他突触抑制功能,以多种方式影响的痛感。改变人类gephyrin (GPNH)与白血病相关基因(44),缺钼辅因子(45),hyperekplexia (46)、自闭症、精神分裂症和癫痫发作(47)。协会我们发现GPNH和三叉神经痛之间不太可能表明编码突变GPNH条件是常见的原因,因为一系列的神经疾病与基因有关。个人的不太常见的等位基因携带rs723432三叉神经痛的可能性减少了41%(优势比为0.59,95%置信区间0.44 - -0.78)。Hypomorphic GPNH等位基因,然而,可能是一些例三叉神经痛,rs723432可以作为基因标志的风险状况。
三个学习小组,虽然非常相似,没有精确匹配按性别、年龄和种族,但不太可能人口分层解释发现的关联。我们创建的表型相关的数量麻醉tubetes牙医使用的常规治疗是不容易被复制,因为我们不知道任何其他团体,使综合医疗和牙科记录与生物样品。总之,经典三叉神经痛与SCN8A GPHN和标记rs1601012 rs723432可能有助于确定个人风险的状况。
数据可用性声明
作者承认这项研究中给出的数据必须在一个可接受的沉积和公开库,之前出版。雷竞技rebat边界不能接受一份手稿不遵守我们的开放数据的政策。
道德声明
综述了研究涉及人类参与者和匹兹堡大学的机构审查委员会批准。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。
作者的贡献
所有作者都参与收集和分析数据,并导致了写作的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。
确认
数据支持这一工作得到了匹兹堡大学的牙科医学院的牙科注册表和DNA库项目,它是由匹兹堡大学的牙科医学院的支持。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:疼痛,orofacial疼痛、三叉神经、三叉神经痛、牙原性的疼痛,GABA,钠离子通道
引用:维埃拉AR,赛库拉射频和Deeley K(2023)古典三叉神经痛与gephyrin和电压门控钠通道α亚基8。前面。凹痕。地中海3:988094。doi: 10.3389 / fdmed.2022.988094
收到:2022年7月6日;接受:2022年12月21日;
发表:2023年1月30日。
编辑:
卡梅伦L兰德尔美国华盛顿大学©2023维埃拉,赛库拉和Deeley。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*函授:亚历山大·r·维埃拉arv11@pitt.edu
__ORCID亚历山大·r·维埃拉orcid.org/0000 - 0003 - 3392 - 6881
专业:这篇文章提交给系统集成,是一个部分的牙科医学科学前沿》杂志上雷竞技rebat