病人的COVID-19 explorer-An集成,整个COVID-19疾病的知识模型
Stephan布鲁克1,
塞奥佐罗斯•g .之间
1、2,
David b .杰克逊
1,
弗朗西斯卡Diella
1,克劳斯Hornischer1,安妮·谢弗1,西蒙·p·Hoerstrup3、4*和
马克西米利安y挥拳相向
3、4、5、6所示*- 1分子健康GmbH德国海德堡
- 2SRH Hochscule,德国海德堡大学的应用科学
- 3再生医学研究所,瑞士苏黎世,苏黎世大学
- 4Wyss苏黎世,苏黎世大学和苏黎世联邦理工学院,苏黎世瑞士
- 5心胸和血管手术、德国心脏研究所柏林,柏林,德国
- 6心血管外科学系,夏洛蒂柏林,柏林,德国
自2020年初以来全世界COVID-19大流行已经瘫痪,导致超过十亿感染和28个月时间内超过600万人死亡。关于疾病的知识仍然很大程度上脱节,尤其是当考虑到分子机制推动临床表现和症状的多样性。尽管最近的可用性疫苗,仍迫切需要开发有效治疗严重疾病的情况下,特别是面对小说病毒变体。情况的复杂性加剧了COVID-19的出现作为一个复杂的、多方面的系统性疾病影响独立的整个身体的组织和器官。有效的治疗策略的发展是基于一个集成的理解疾病机制和潜在的病因与观察临床表型的多样性。应对这种需求,我们利用计算技术(Dataome平台)来构建一个综合clinico-molecular观最重要的COVID-19临床表型。我们的结果提供了第一个集成,COVID-19症状的病人模型连接的分子生命周期与microvesicle-mediated SARS-CoV-2细胞间的沟通和联系的激活和kallikrein-kinin系统。模型不仅解释了COVID-19的临床基因多效性,但也提供了一个证据驱动的框架,用于药物开发/再利用和关键风险因素的识别。相关知识的形式提供开源COVID-19 Explorer (https://covid19.molecularhealth.com),使国际社会探索和分析系统性COVID-19和相关的关键的分子特性影响研究优先事项和治疗策略。我们的工作表明,知识建模解决方案可能提供重要的实用程序加速全球应对未来卫生突发事件。
1介绍
如果有任何积极的从毁灭性的COVID-19大流行,它可以是全球的规模和影响反应的生物医学研究社区SARS-CoV-2病毒的研究。从描述疾病分子机制的努力在寻找驯良的治疗途径,药物再利用和流行预测,我们见证了前所未有的多学科协作。然而,结果同行评议的见解来快速速度和体积,使它具有挑战性的有效获取、整合和分析紧急数据从临床和分子域。这种见解与现有的集成知识是关键有效的知识转移和同化的研究社区,帮助我们理解疾病机制和加快相关治疗的生成和测试假设。认识到全球的紧迫性,我们发起了一个COVID-19集中知识建模工作于2020年3月,寻求快速解决这一挑战。我们的目标是开发一个整个病人COVID-19症状的知识模型和相关分子知识链接的关键分子的球员在疾病病理生理学:1)常见症状,2)严重的表现,3)结果和severity-associated风险因素。
为了达到这个目标,我们设计了一个逐步由专家知识建模迭代策略,结合大量的数据集成和人类认识的能力(见图1)。这种监督策略帮助我们1)管理新见解的快速,2)使灵活的精化模型和相关假设,更具体的疾病的症状和3)允许实时包含重要的新发现在病人的水平。在这里,我们报告我们的发现和COVID-19 Explorer web资源的功能。我们的研究结果提供了在一个病人的知识模型,包括可能诱发致病机制COVID-19表型(布洛克et al ., 2022)。以适应可用性对于各种用例的场景,结果总结在不同格式:“COVID-19探险家”提供了一个详细、全面、充分互动的关系和相应的证据,而“COVID-19驾驶舱”(见补充表S1)旨在支持临床诊断和研究人员假设一代新的治疗策略图1)。
图1。建设和公用事业COVID-19分子症候学模型。时间轴(左):Expert-supervised知识建模策略的快速建设一个全面启用COVID-19模型使用分子健康的(MH) Dataome技术。时间轴(正确的):恒流的新观察在大流行期间提供了实时验证的模型几今天发现临床验证和融入多中心研究。初始数据收集(离开;底):“种子模式”构建了基于信息来源于科学文献可以在大流行性流感的早期阶段,伴随着支持领域专家提供的数据和相关的知识存储在数据库中。更具体地说,临床和分子的Dataome知识库知识查询使用预定义的SARS-CoV-2蛋白质交互地图332高信心人工扶少团团员在人类蛋白质组(戈登et al ., 2020宿主细胞),涉及分子决定因素的不同影响病毒感染宿主细胞反应。模型的扩展(离开;上):种子模型的归一化,计算结构和自动连接到更广泛的生物分子信息提供“基地模式”﹣Dataome核心数据集成技术(见也图3迭代),“基本模型”是进一步扩大通过一个expert-guided策略。这台电脑增强证据优先努力显示一组融合中心分子病理生理学机制。结果(正确的):发现组织在三个不同的表征提供重叠和正交磁场功能实用程序感兴趣的临床医生和/或平移研究员,即基于网络的COVID-19模型包括一个更高层次的总结发现的八项主要致病机制与COVID-19有关临床表型(见也图4),一个基于网络的“COVID-19探险家”,链接的每个组件互连COVID-19疾病模型网络底层的观点与附加信息和详细的总结(公开的证据http://covid19.molecularhealth.com)和“COVID-19驾驶舱”——指导总结COVID-19模型以表格格式与人类可以理解的文本解释每一行报道COVID-19临床表型相关的致病机制,和他们的关系到COVID-19模型对每个的八个键SARS-CoV-2摄动机制(包括链接到各自的COVID-19 Explorer description-views)。临床意义(正确的):COVID-19模型及其表示启用直接临床或治疗支持通过提供和因果推断的见解,反映了病人和他们的个人特征的症候学(见补充表S1)重要的是,持续与新的SARS-CoV-2数据同步和MH Dataome内容的快速反应,快速通知数据和假设一代对改善COVID-19管理和更好的理解其多方面的表型表现和持续时间。治疗方法表示的模型包括药物与调制ACE2感应,B1R受体激动剂,以及激肽释放酶抑制剂,SerpinG1酶替代和sirt - 1基因或PPARγ活化剂。其中一些目前正在调查在后期阶段COVID-19临床试验研究(参见(布洛克et al ., 2022))。
通过开发一个患者的立场COVID-19发病机制的分子图谱作为一个交互式开源知识模型,我们为生物医学和临床研究社区提供一个有效的工具来解读COVID-19假说和启用更明智的开发和测试新的诊断和治疗策略。
1.1材料和方法
我们利用分子健康(MH) Dataome技术平台与疾病建模专家合作来获取、结构和逻辑上连接不同的临床和分子特征COVID-19病理学(见图1)。从这些快速读数在网上分析策划和组织成分子模型为每个症状(见包含重要的信息图2和图4)。最后完整的综合模型,连接COVID-19症状的关键分子机制和相关的源数据,是公开的通过网络COVID-19 Explorer(访问http://covid19.molecularhealth.com)。
图2。COVID-19浏览器界面。截图从COVID-19 Explorer强调如何通过不同级别的用户可以浏览详细的可视化,带注释的图像和参考信息。包括关键页面内的接口(一)全部患者症状(B)八个收敛疾病致病机制(C)一个简化的疾病模型(D)扩大疾病模型(E)症状的机制(F)功能机制(G)出版物和(H)术语引用。这些观点是为了协助平移COVID-19两种假说的研究人员开发和测试。
1.1.1 Dataome技术
我们的研究利用Dataome技术为核心的数据集成、知识库和分析框架。Dataome旨在使不断捕获和管理全局可用数据源的临床和分子的知识,目的是为临床决策提供质量控制数据和知识发现疾病不可知论者的方式。它由三个核心组件(请参阅辅料S1,图1):
•Dataome Capture-uses合奏的公共/私有算法和资源,使全球收获,质量保证和紧急临床和分子数据的集成。结构化数据是使用自动数据集成同化管道这一过程,标准化和质量保证的数据同步和数据库更新周期。这些函数使用一个广泛的基础设施,使提取、转换和加载(ETL)的源数据到一个统一的数据库信息建模和知识提取的框架。对非结构化数据、文本和数据挖掘(TDM)技术提供了一个自然语言处理(NLP)功能,如基于规则的语言、机器学习和深度学习模型,训练,识别重要的生物医学术语和关系从任何来源的非结构化知识(例如,药品标签、专利和同行评议的文献)。这个机器阅读框架使目标提取生物医学事实是美联储专有管理基础设施由生物医学专家审查。策划和质量受控数据然后集成到Dataome的细胞核。
•Dataome细胞核综合数据和知识资源包含高度相互关联的临床和分子数据,临床表型与底层知识分子。核包含数据从超过一百(100 +)公共和商业/私人资源,包括内部专有数据库(见图2在辅料S1)。公共数据集跨度范围广泛的内容,大小和格式更普遍,比如文学(如。PubMed (塞耶斯et al ., 2021;金正日et al ., 2021),生物医学本体(如。ICD (et al .,杰哈卡胡奇2020),MedDRA (布朗,2004)、ATC (Merabti et al ., 2011),网(以至于,2000),uml (汉弗莱斯et al ., 2020)或(如蛋白质和基因的信息。,从资源如UniProt (UniProt财团,2021),Entrez基因(Maglott et al ., 2011),运用(豪et al ., 2021),加州大学(冈萨雷斯et al ., 2021),或者RefSeq (奥利里et al ., 2016),更有针对性的信息,比如注释(如基因变体。ClinVar (它et al ., 2020),dbSNP / dbNFSP (塞耶斯et al ., 2021),药物和它们的标签信息,(如目标或扶少团团员。DrugBank (Wishart et al ., 2018),食品药品管理局橙皮书(Ursu et al ., 2018)或Drugs@FDA (Ursu et al ., 2018),或(如生物分子通路和交互。KEGG (Kanehisa et al ., 2021)和Reactome (Jassal et al ., 2020)]。其他资源包括实际数据(RWD)等公共(如药物警戒存储库。VigiBase (费尔南德斯et al ., 2020)或FAERS (姚明et al ., 2020),以及关于临床试验的信息(例如,从英国的clinicaltrials.gov)。该系统还包含结构化信息分类(如关于治疗指南和变体。ACMG (哈里森et al ., 2019发现(),Koh et al ., 2020)或ESMO (Cherny et al ., 2017),以及进一步策划相关的数据集临床生物标志物解释,通路/互动关系、药物和临床试验信息。
•Dataome Analytics-provides投资组合的分析解决方案旨在从原子核中包含的数据获得新的见解。这些数据提供了实证依据支持商业决策支持技术的发展(如。MH效应(Schotland et al ., 2021)]。
•和MH指南(Hirotsu et al ., 2020)和疾病模型的高效发展对于任何人类疾病或表型,在这种情况下COVID-19。这些软件工具辅以专业整合生物信息学分析管道,chemoinformatics,系统生物学,临床数据科学、机器学习和人工智能/(如与综合分析,特性工程和强大pre-trained模型)为基础的方法。
的效用综合之前Dataome技术已在多个临床验证重要的上下文,包括生物标志物的发现、药物安全预测和药物重新定位(Armaiz-Pena et al ., 2013;Bohnert et al ., 2017;Pradeep et al ., 2015;之间et al ., 2018;之间和杰克逊,2019年;Schotland et al ., 2021;席尔et al ., 2016)。虽然Dataome提供了一种灵活的方法自动捕获和可用的全球质量保证临床和分子数据和知识的来源,一个监督方法所需的分子建模COVID-19占快速崛起的新见解。这允许逐步,expert-guided更具体的细化COVID-19症候学模型和相关假设,足够灵活,允许实时包含重要的新发现,大流行的高度动态的性质。
1.2 COVID-19知识建模策略
1.2.1“基地模式”的一代
初始化模型建立过程中,我们查询Dataome核与之前报道SARS-CoV-2蛋白质交互地图332高信心扶少团团员(戈登et al ., 2020)作为知识的“种子”扩张。优化我们的分析的特异性,我们专注于宿主细胞的分子因素定义为病毒的直接影响目标和病毒感染宿主细胞的反应。这是通过包含一组最小的元素定义宿主细胞,寄主专一性的响应(例如,先天免疫反应)和相关的表型(见图1)。领域专家独立检查结果数据,提供系统的扩张网络,包括相关的通路,蛋白质扶少团团员,监管元素。这种所谓的“基地模式”集中在一个融合的分子机制包括负责病毒的宿主蛋白质条目,TMPRSS2和ACE2与干扰素刺激基因的显著差异抑制组件(研究小组)病毒感染引发的(ACE2和SERPING1)(见图1)。
1.2.2迭代扩张的基本模型
基本模型是进一步扩大通过集成的关键分子主角与COVID-19病理生理学和症状有关图1),包括:
我)常见的疾病症状(例如,干咳,肌痛,嗅觉缺失症,味觉障碍/味觉丧失,金属味觉,厚的粘液,瞬态糖尿病,沉默的缺氧,白细胞减少,和中枢神经系统(CNS)表现)。
ii)严重征象(如急性呼吸窘迫综合征(ARDS),急性肺部感染(ALI)、肺纤维化、心血管并发症包括心律失常和急性冠脉综合征(ACS)。
iii)结果和严重程度相关的风险因素(如年龄、性别、吸烟、空气污染、并存病)。
具体症状相关的“pre设备”然后手动定义,由生物医学领域专家检查和策划clinico-molecular数据提取通过的审讯Dataome知识库(见例子图3)。由过程阐明COVID-19的分子基础和相关的疾病表型的多样性和风险因素集中在三个关键目标:
•瓦解的分子基础系统观察到的症状
•评估核心先天免疫反应是否可以解释多种感染后的反应,和
•识别风险因素和表型对药物候选人的优先级。
图3。症状分析工作流使用案例研究沉默的血氧不足的例子。Dataome知识库提供了一个广泛的数据库(DB)基础设施集成了超过100种生物,化学和临床资源;另请参阅补充图S1。它还包括用于访问和分析生命科学数据和文献分析(即文本挖掘和导引功能,见中央单行的框)。Dataome可以使用独立的或支持人类的活动领域专家(见,长虚线框)。这里,COVID-19模型是建立在计算机增强方法,综合DB-driven策略迭代专家知识和手动输入。Non-dashed箭头,显示主要的行动“流”的目标生产COVID-19模型(见,短虚线框)。专家提供的输入或查询Dataome构建关键模型方面,还直接处理模型(例如,在表示准备或者当调查子网)。的数据模型也被用作查询输入Dataome,反过来,更新/扩展原始模型。虚线箭头表示额外的数据流/行动并不主要或中央活动——即当领域专家收到反馈Dataome COVID-19模型和/或增加新数据或继续下一个步骤和/或分析(正确的)这样一个例子COVID-19假设一代结合手工专业领域和多个组件MH Dataome与沉默的血氧不足:图表说明了五个关键步骤的识别功能与先天不足综合症患有先天中枢性换气(基因通过神经信号/障碍机制。这样的另一个例子假设一代工作流——这一次,基于四个步骤B1R介导的敏感TRPV4信号的发病率通风机诱导急性肺损伤(VILI) COVID-19患者中发现补充图S3)。
1.2.3 Pre-model内容管理和集成的可视化
在每个阶段的疾病/症状建模过程,提取的“pre设备检查和视觉建模使用免费开源软件PathVisio[版本3.2.2 (Kutmon et al ., 2015)]。在这个过程中,有关“pre-model”引用连接到各自的对象PathVisio并手动辅以必要的参考书目。与每个机制/症状关联的实体和关系被JavaScript-animated SVG图像呈现。图形再现生产通过PathVisio程序,GPML和SVG格式的数据输出。
1.3网络知识探索者
启用的有效探索社区重要发现的有关机制,可能构成COVID-19症状总结和相关证据,我们开发了一个专用的基于web的界面提供了一个全面和完全交互式COVID-19疾病模型。结果还提供了在打印的格式(见表补充表S1)的扩展版本表中发现妹妹的这篇文章这一套详细关注分子status1假设及其验证。
1.3.1整个病人pre-model集成
连杆的策划pre设备通过相关分子主角导致整个病人COVID-19疾病模型连接中央疾病分子机制(即异常接触激活系统(CAS)和ACE2 /邮件/ B1R信号)(见图4,5)八个核心致病过程:1)炎症信号,2)凝固,3)屏障通透性,4)衰老,5)自身免疫,6)纤维发生的信号,7)伤害感受和8)胞外分泌。模型完成的功能交叉与各自的症状,这些机制相关的致病途径和受影响的器官系统图4和补充表S1)。全球发展的大流行的动态特性提供了一个不断更新的观察,被用作实时验证结果模型的core1。最后,领域专家管理确保连续与新的SARS-CoV-2数据同步和Dataome内容。
图4。COVID-19临床表型与八个关键致病机制(离开了,)的例子(一)疾病的机制标签:显示关键机制(绿色节点)和相关的迹象,症状和症状的COVID-19 over-activation(蓝色节点)诱导的ACE2 /邮件/ B1R信号轴。轴的成员,以及监管元素(例如,miR200c,SIRT1,易之H2等)聚集在这些机制和互补在诱导不同程度相应的表型(上)。单击“胞外分泌”节点的疾病的机制选项卡用户(B)各自被通路观众总结相关组件、机制和致病性(底部,左)症状。节点可以用绿色被加亮显示分子球员相关症状或蓝色如果各自的组件与病毒感染有关。最后,(C)每一个被描述在自由文本摘要。对于每一个优势,相关文献也选择可用(右下角)。
图5。COVID-19疾病模型的简介。(一)病毒宿主细胞表达的目标ACE2和TMPRSS2kk的活性成分。(B)细胞内的病毒的差别导致对这些SERPING1和ACE2。SERPING1downregulation诱导激活CAS和kk。ACE2downregulation积累的结果达克斯。多余的达克斯激活B1R,引发本构激活和auto-amplification。在正常情况下B1R激活触发一个快速、短暂的炎症应急反应诱导中性粒细胞和白细胞招募和渗透,打开上皮/内皮屏障的轮回,凝结为当地墙,纤维发生伤口愈合,衰老作为宿主防御机制和瞬态伤害感受。本构激活这个系统会导致过度的炎症信号,上皮/内皮屏障破裂,诱导血栓形成、纤维化、疼痛等效果。(C)B1R信号诱发MVs轴承的形成B1R和miR200c。这些都是转移到目标细胞,诱导miR200c进一步表达,从而导致ACE2downregulation和过剩的形成达克斯该信号通过B1R。因此,MV转移通过自动激活和放大的B1R系统可能引发炎性表型的独立传播病毒。(D)示意图的时间进程COVID-19肺病基于肺解剖发现(插图改编和许可(Nienhold et al ., 2020))。这次课程是符合该模型:在疾病的早期,一个ISGhigh肺概要文件被观察到,与高病毒载量、高表达的细胞因子和isg,稀疏的免疫浸润。肺疾病晚期,一个ISGlow概要文件被观察到,与低病毒载量,低局部细胞因子的表达和isg,和强大的巨噬细胞和淋巴细胞的浸润。患者早期不能充分控制SARS-CoV-2死去,而病人患有凝血障碍和免疫病理死亡。这表明在后期病毒疾病变得独立。
1.3.2网络服务器模块
一个烧瓶微web框架作为web应用程序显示相互关联的“差异”。为每个被应用程序提供了一个基于svg的图形,动画的d3。js JavaScript库。项目最真实和全面的信息,引用的集合支持每一个“被”的关系,可以从同行评审的文章最近会议内容(如抽象)甚至特别通信。这些信息作为辅助信息提供通过各自的动画组件。
1.4结果
构建在早期阶段COVID-19大流行,2020年我们COVID-19知识模型显示,众人和观察到的复杂性,和看似不同的临床表型可能与8核心的多效性的活动分子机制参与宿主反应(见补充表S11)。此外,该模型显示功能跨多个器官系统的连接机制允许识别的两种病毒的新假设依赖和独立的疾病机制和相关药物目标可能值得进一步调查药物efforts1再利用和/或发展。
1.4.1 COVID-19 explorer
COVID-19 Explorer代表一个全面COVID-19疾病模型链接策划分子主人公在特定症状水平。COVID-19 Explorer公开可用通过一个交互式网络接口:https://covid19.molecularhealth.com。
1.4.1.1组织和功能
分子机制之间的互动界面提供总结观点和疾病过程与各自的症状,相关的致病途径和受影响的器官系统。更具体地说,用户界面包括八个部分,允许用户探索一系列详细的可视化和注释图像(见图2):
•器官和症状:包括图形的三维人体模型总结了主要器官和症状与COVID-19-the模型包含超链接导致各自的潜在生物医学模型。
•致病机制:包含一个交互式网络图总结COVID-19症状之间的联系,影响器官功能机制和关键信号axes-nodes超链接到各自的观点与每一个模型的细节。
•疾病模型:一个示意图简介中央机制确定有关细胞损伤,即使是在SARS-CoV-2细胞没有直接感染的病毒。
•扩展模型:视觉通路的分子机制和生物系统的影响virus-nodes超链接所涉及的各个组件列表(是否列在症状或功能机制,或两者)。
•症状机制:列表组件连接到每个分子模型(症状、器官相关的基因和蛋白质,引用)。
•功能机制:列表机制SARS-CoV-2引发的病毒,和相关的基因和蛋白质。
•出版物:数以百计的引用列表的COVID-19 Explorer-each参考包含链接到各自的模型和PubMed记录页。
•术语引用:机关、疾病、症状和术语分组机制考虑这个工作的目的和接口。
这些不同的观点,旨在使多个用例场景,研究社区和临床相关的用户。“COVID-19探险家”特性的完整范围和公用事业伴随用户文档中详细描述:https://covid19.molecularhealth.com/MHCoronaExplorer_QuickGuide.pdf。
1.4.1.2使用explorer:表型关联和预测的潜力
我们的模型是在最初开发阶段的大流行。在这个时候,新的和看似无关的描述同时临床表型。使用浏览器,这些可以立即与核心机制(例如,屏障通透性或胞外分泌)。例如,第一个沉默的血氧不足的报道出现在2020年4月。沉默的血氧不足的症状是映射遗传疾病的症状,识别先天性遗传性中部通气综合征患有先天中枢性换气()作为表型相关疾病(见图3)(布洛克et al ., 2022)。CCHS是由胞外分泌机械的功能障碍引起的氧传感细胞,提供一个直接链接到我们的模型(辅料S1,图3)(见也图4)。临床表型之间存在类似的联系和我们的模型建立了第一个endotheliitis报告(巴尔加et al ., 2020的角色),血管炎和micro-thrombotic事件在严重疾病补充表S1)。,直接观察到的分子病因症状之间的联系,我们的模型可以和引人注目的是,4月中旬,第一个新病例发病与COVID-19 KWD-like疾病儿童的报道,从而也表明了预测模型的潜力。
1.4.1.3 COVID-19知识模型的关键方面
COVID-19 Explorer和相关知识模型强调的关键分子球员参与主机负责SARS-CoV-2条目(ACE2,TMPRSS2),研究小组的宿主因素响应由冠主机交互(专门提供ACE2,SERPING1)(见图5)。反过来,这些被聚集在统一的多效性的信号通路包括肾素-血管紧张素系统(RAS)和激肽释放酶激肽系统(kk)接触激活系统(CAS)的一部分。的差别并发对这些ACE2和SERPING1可能会相互地放大kk从而产生放松管制的“完美风暴”,这可能导致极端over-activation下游信号,特别是在急性COVID-19。最后,该模型表明,病毒微扰的八个关键机制,单独或结合,可能导致的发病机制主要COVID-19表型。
生成的模型是一个完整的分析概述总结补充表S1和可用通过我们COVID-19探险家。特定的机制,此外,扩展信息途径、临床表型和见解clinico-molecular假设源自我们的模型报告相关的连续出版物(布洛克et al ., 2022)。
1.4.1.4宿主因素中介SARS-CoV-2感染
该模型确定了分子景观融合,描述host-factor SARS-CoV-2反应通过负责病毒的宿主蛋白质条目,以及显著的不同衰减组件组研究小组由病毒感染引起。更具体地说,该模型表明,单元格条目(见机制图5一个),针对疾病的研究小组签名提供了冠感染细胞的三个关键活性成分(TMPRSS2,ACE2和SEPRING1),可能在相同的多效性的信号系统功能收敛,即CAS和kk多向性的信号(见图5 b)。
1.4.1.5宿主反应驱动的疾病机制
模型显示,SARS-CoV-2目标细胞表达成分高度诱导的炎症信号系统导致其过度activation-the多向性的这个系统的本质似乎支撑COVID-19的不同的临床表现。重要的是,该模型还表明一个可能的机制可能传播疾病表型即使没有的原始病毒触发(见图5 c)。更具体地说:
也许)收敛效kk可能ACE2-DAK-B1R轴,引发系统性疾病(见图5 b)。
b) Auto-induction B1R轴承微泡与监管miR200c (MVs)和相互作用可能会提供一个前馈回路解耦的分子发病机制从病毒负荷(见5度)。
事实上,事后分析COVID-19肺表明两个截然不同的阶段的疾病进展(见图5 d)。早期疾病高病毒载量高表达的细胞因子和isg的稀疏免疫浸润,而在晚期疾病,病毒载量低,低局部细胞因子的表达和isg,和强大的巨噬细胞和淋巴细胞的浸润。SARS-CoV-2早死的患者无法控制,而病人死后受到扩散组织损伤和免疫病理(Nienhold et al ., 2020)表明疾病晚期阶段病机显然与急性病毒载量。
1.4.1.6 COVID-19的多个病理表型可能收敛的机械化
模型表明,过度激活的炎症信号可能会生产免疫细胞的炎症反应和招聘到一个有害的细胞激素风暴和免疫病理反应。重要的是,这样的机制可以引发的失衡ACE2-DAK-B1R信号和相关监管组件(例如,miR200c或SIRT1)(见图5和补充表S1)。
,该模型表明,八个机制的失调/干扰体内平衡,单独或结合,可能导致的发病机制主要COVID-19表型。多个COVID-19看似不相关的临床表现,包括常见疾病症状(例如,干咳,肌痛,嗅觉缺失症,瞬态糖尿病和沉默缺氧)和严重的症状(如ARDS,肺纤维化,急性冠脉综合征和血栓栓塞事件)可能在很大程度上与这些核心球员和分子机制的多效性的活动参与宿主反应(见图3,4)。有趣的是,该模型显示,一些罕见的表型可以匹配其他疾病共享相同的症状。沉默的血氧不足,例如,导致患有先天中枢性换气一样的症状。两收敛在同一分子的分子病理机制(见图3,4)。
1.4.1.7验证、诊断和治疗的影响
新的知识和信息的快速流动的大流行期间使我们直接实时检查model-derived假设,与几个新兴临床验证或纳入特定的多中心研究。例如,COVID-19器官损伤往往不能完全解释为病毒的器官取向和当地的病毒载量。在COVID-19肾脏疾病有关,例如,病毒载量很低且分布不均(Puelles et al ., 2020;苏et al ., 2020)和无法解释的肾脏损害(王et al ., 2021)。这些发现符合该COVID-19模型。目前,还没有诊断工具与系统相关的病理生理学COVID-19。系统性、病毒独立疾病机制需要系统性分布的一个信号,表明熊可能引起广泛的各种器官/组织病理生理失调。一个出轨kk /等多效性的信号系统B1R信号轴构成了一个可能的候选人。
在这种情况下,循环MVs丰富B1R和mir200c或循环mir200c本身可以作为生物标志物的候选人。事实上,血清,血浆或PBMC miR200c水平已被确定为一个诊断生物标记的候选人在不同COVID-19相关疾病情况下,即川崎病(KWD) (Zhang et al ., 2017)、肺炎(刘et al ., 2017)、间质性肺疾病(江et al ., 2017)、慢性阻塞性肺病(曹et al ., 2014)和多个组织的纤维化(杨et al ., 2012;拉马钱德兰et al ., 2013;陈et al ., 2017)。它也表明,调节循环mir - 200 - c在等离子体可能会增加肥胖的风险个人严重COVID-19 (Papannarao et al ., 2021)。
此外,生成的COVID-19疾病机制模型包含对host-directed治疗目标结构的影响。根据模型,医学驯良的目标结构包括乐等多个层面激肽释放酶抑制剂,SerpinG1酶替换或B1R抑制剂例如,可能代表一个首选的治疗目标,在评价痛觉过敏和骨关节炎的治疗在过去的十年里。然而,迄今为止,没有相关的临床结果已经出版和报道最多的试验是不活跃或已停止或暂停(见(布洛克et al ., 2022))。有趣的是,感应的B1R似乎也是敏感与地塞米松治疗。调制的ACE2活动代表另一个潜在的候选人举办定向疗法通过直接或间接激活诱导(如,通过sirt - 1基因催化剂如褪黑素、白藜芦醇和二甲双胍或活化剂PPARγ(Dambha-Miller et al ., 2020))。其中一些目前调查和读数的试验使用的药物可能引起ACE2表达式(Dambha-Miller et al ., 2020)总结了相关的连续纸(布洛克et al ., 2022)。
3讨论
我们的目标在创建基于web的COVID-19探险家是提供一个容易使用的资源总结的关键症状和分子机制与COVID-19疾病在病人的水平。为了实现这一点,我们采用Dataome迭代技术,由专家的方法:
•建立一个综合COVID-19模型
•检查特定个体症状的分子机制
•注释有关分子组件和途径支持文学和观测证据
•可视化这些发现,并分享他们与社区通过一个网络服务器,允许审查相关描述性的总结
•使假设有关的症状和疾病的分子病因学和治疗策略有关
•监测新发现的外观(-)验证我们最初的假设,或修改相应的
COVID-19 Explorer的键值是它允许捕获和情境化的方式特定疾病的临床和分子信息。多元化的紧急症状报告每周2020年3 - 4月期间,这是关键的连接等临床表型和风险因素与现有的(例如,从SARS-CoV-1)和紧急分子的发现。我们的工作亮点的速度定制clinico-molecular模型可以构建,强调计算机增强疾病建模的重要作用领域专家在应对全球卫生紧急情况。重要的是,COVID-19模型构建和组织成一个可更新的数据框架由数据采集、集成和管理活动。分子模型细节因素和系统驱动COVID-19和链接多效性的的症状可能潜在的分子病理机制。其他作品相比,能够连接不同的信息层促进一个独特的观点在整个病人接近COVID-19,基于系统的水平(布洛克et al ., 2022)。
COVID-19 Explorer是为数不多的几个有价值的COVID-19知识资源过程中出现大流行。'互补的开源项目的例子包括COVID-19 UniprotKB (UniProt财团,2021),开放目标”COVID-19目标优先级工具(Carvalho-Silva et al ., 2018),Reactome SARS-CoV-2 (COVID-19)感染途径(Acencio 2020)。虽然这些资源大大增加我们的医疗设备的价值COVID-19集中知识库,COVID-19 Explorer是第一个了解这些数据在整个病人症状。https://雷竞技公司blog.opentargets.org/covid-19-target-prioritisation-tool-released/https / /reactome.org/about/news/161 - - 74发布的版本。
直接比较复杂的资源多样性的动机和公用事业。例如,最近的一次大规模的结构分析提供了独特的见解关于COVID-19复杂的和潜在的重要机制,包括病毒蛋白自组装分子模仿人类的蛋白质,逆转的转录后修饰,堵塞主机翻译和宿主防御的禁用。在另一个实例,COVID-19住院患者被发现呈正相关(汽车)免疫反应,不仅提供确认的观察我们发现,但也强调实验室的验证基于模型假设的重要性。通过提供一个整体COVID-19的分子病因症状病人的角度,我们COVID-19 Explorer资源是互补的价值。
尽管整个病人的广泛的效用模型,存在一些局限性。首先,我们综合COVID-19模型生成的生物医学专家组成的小团队,利用内容、技术和流程的专有Dataome解决方案。为此,我们部分依赖结果获得的广泛的研究发表在原来的SARS冠状病毒。例如,病原体的具体影响微分表达式研究小组的被冠上工作。然后我们使用结构化的交互和路径数据,以及人工管理TDM和后续识别上游和下游过程。所有事实都由同行评议的文献和报道都是透明的,虽然我们不能确定这些结果的准确性和重现性。我们还为表型筛选与分子相关扰动(基因或药物)的成员在这些监管网络。然而,我们有限的这项工作提出了关键因素和直接监管元素。
第二,我们还系统地收集COVID-19相关的表型和风险概况影响不同的器官系统。因为大多数这些表型也发生在其他疾病情况下,如症状相关的遗传性疾病,我们确定了所涉及的分子机制各自的分子病因。然后我们筛选融合/干扰宿主之间的分歧机制和潜在COVID-19表型。这种方法的优点是,关键因素和相互关联的多效性的监管概念很快识别。然而,我们的研究结果可能要以进一步扩展系统的工作。似乎逻辑,多方面的症状和表现COVID-19失调的结果几个关键元素融合在一个连接的多效性的机制完全不同的表型,这取决于个人的组织和器官上下文。虽然在很多情况下也有多个独立证据表明干扰宿主系统机制具体症状,因果联系SARS-CoV-2还有待证实。在这方面,我们认为我们的方法是为了聚集,然后把事实和连接现有的知识,结果在一个可控的和可测试的假设模型,可以告知未来有针对性的研究。
而言,未来的发展方向,目前的模型是基于分子表型的细胞针对性和感染冠(2)和解释提供了一个依据不同的临床表型,观察到的危险因素和治疗干预措施和预防策略。然而,它并没有提供一个详细的机械模型如何直接病原体宿主交互诱导和调节观察到的特定病原体宿主反应。我们最初的方法是降低复杂性的关注分子表型,我们现在有一个一致的和可测试的基础模型,允许额外的数据的系统集成等完整的宿植病原体interactome。模型也将进一步扩大,+ 1-interaction水平。由此产生的网络将进一步丰富相关疾病表型从各种来源,疾病机制和行为模式的药物针对任何组件的模型。由此产生的图形数据库将有助于推动人工智能的应用分析识别hypernodes,最终,机制定义因果关系。这将提供新的角度来检测新策略干预或现有的介入项目的综合评价。
而我们主要COVID-19模型最初是基于数据挖掘的假设,数据从最近的进展也帮助更新初始模型和验证多个预测。例如,对于一些临床表型(如KWD-like综合症)的预测模型看来临床现实最终取代我们的实时模型考虑到正在进行的,大规模的全球大流行从而提供及时的验证(布洛克et al ., 2022)。此外,我们的模型显示在各种器官系统功能连接机制,确定假设为,viral-dependent和独立疾病机制和相关药物的目标可能需要进一步评估(布洛克et al ., 2022)。在这种情况下,我们的模型,结合其他实验室和/或真实的证据,可以作为一个假设生成和验证点对实验或临床观察发现。
总之,我们COVID-19知识模型链接关键分子球员COVID-19疾病病理生理学常见的症状,严重的表现和结果/ severity-associated风险因素在整个病人的水平。我们已经验证,COVID-19 Explorer提供了一个宝贵的和独特的资源以支持临床和转化研究的假设一代观众新的诊断和治疗策略。我们也预计,随着科学发现的轨迹继续相关技术进步的速度,生物医学研究将日益依赖于类似的转变和体系clinico-molecular信息系统,能够总结不同结果以直观的形式整体病人疾病模型。我们的研究表明目前computer-augmented造型领域专家知识的代表在这方面最可靠的方法。此外,它还提供了一个结构化的格式通过未来的出版专家审查可能接近。
数据可用性声明
相关数据中可下载专用的基于web的COVID-19浏览器界面,在访问http://covid19.molecularhealth.com。额外的数据用于修饰或说明这个提交也可以提供合理的请求。在这种情况下,重要的是要强调COVID-19 Explorer的发展得益于MH Dataome平台,一个广泛的生物医学数据和分析基础设施,它包含一系列多样化的和综合的开源的,专利和商业数据源(超过100)和软件(一些授权的第三方)。
作者的贡献
某人怀孕最初想法的主机response-centric COVID-19模式,发起和设计研究,并进行分析。KH COVID-19 Explorer提供了技术支持发展网络服务器。FD和域提供洞察力和协调专家指导。我和SH进行临床转化的解释结果,提供了重要的审查和手稿的输入。某人和我写了初稿。TS进行数据管理,提供写作审查和编辑。DJ提供科学支持,写评论和编辑。
资金
苏黎世联邦理工学院提供的开放获取资金。
确认
作者要感谢整个研究内容管理、数据集成和开发团队在分子健康GmbH德国海德堡的贡献和支持。我们还要感谢琳达开口对她帮助准备文档。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fmmed.2022.1035215/full补充材料
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关键词:SARS-CoV-2、分子机制、疾病建模、循证医学、转化研究
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收到:2022年9月02;接受:2022年11月07;
发表:2022年12月22日。
编辑:
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