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前面。Behav。>。,2023年1月27日
秒。学习和记忆
卷16 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fnbeh.2022.1092420

多巴胺能调节海马可塑性、学习和记忆

塞奥佐罗斯•Tsetsenis ^{1 *},

约翰。布鲁萨德 ^{2 *}和

约翰·a·达尼^{1 *}

¹Mahoney神经科学研究所神经科学部门,佩雷尔曼医学院宾夕法尼亚大学,费城,宾夕法尼亚州,美国
²神经生物学和解剖学、UT健康休斯顿麦戈文医学院,休斯顿,美国TX

海马体负责编码行为集短期和长期记忆。调节这些过程受神经调节的电路,其中包括调节神经元兴奋性突触可塑性和地方。在本文中,我们目前的证据表明多巴胺能神经调节的影响hippocampus-dependent记忆,我们解决争议的多巴胺神经支配的来源。首先,我们总结历史和最近逆行,顺行解剖跟踪研究直接从腹侧被盖区多巴胺能预测并讨论多巴胺释放肾上腺素蓝斑。然后,我们目前的证据多巴胺能调制海马的突触可塑性。可塑性机制检查在脑切片和录音在活的有机体内神经元人口自由移动的啮齿动物。最后,我们复习药理、遗传和电路的研究表明多巴胺释放的重要性对于学习和记忆任务而游离在解剖学上不同的人群多巴胺能直接输入。

介绍

作为生物导航通过一个环境,它能够将关联到特定的上下文的生存是至关重要的。哺乳动物系统进化形成认知地图空间环境的依赖海马,边缘结构所需新情景记忆的形成(史密斯和Bulkin, 2014年)。海马的兴奋性神经元形成三突触回路,与当地和门的中间神经元提供前馈和反馈抑制(阿马拉尔和Lavenex, 2006年)。此外,神经调节两个主要来源影响海马处理:内侧隔影响海马胆碱能和gaba ergic预测θ节律(淡且•奥迪,2001年),中脑和含有儿茶酚胺的预测蓝斑(信用证;麦迪逊和Nicoll, 1982年;1999年Otmakhova和赫伯)。环境是促进协会的事件通过突触的可塑性,首先提出的”赫(1949)。这些突触变化是双向的,取决于特定的神经活动和蛋白质合成(亚伯et al ., 1997)。重要的是,并不是所有的事件和环境也有类似的相关性,这样,神经调质,如儿茶酚胺能增强与事件相关的突触可塑性,连接突触改变的记忆事件(弗雷和弗雷,2008;Shohamy爱德考克,2010;赫伯et al ., 2011)。

实验证据表明,与其他大脑结构,海马突触可塑性的变化和hippocampus-dependent学习在这些突触受到多巴胺能神经传递的影响。有两个主要来源的多巴胺(DA),一个因信用证,另从腹侧被盖区/黑质致密部中脑(VTA / SNc) (Duszkiewicz et al ., 2019)。然而,信用证的主要神经递质去甲肾上腺素(NE),发布10倍浓度的DA (Kempadoo et al ., 2016)。相比之下,腹侧被盖区和中脑DA预测与先前的方法已被证明非常稀疏的海马体神经支配(麦克纳马拉et al ., 2014;Kempadoo et al ., 2016;竹内et al ., 2016)。混杂因素是,海马体不能显示的重要表达DA, DA预测的关键解剖标志在其他大脑区域(Borgkvist et al ., 2012)。本文的目标是提供最近的证据支持直接从多巴胺VTA神经元海马解剖投影。然后,DA海马突触的神经调节将讨论的框架内峰值时间依赖性可塑性(STDP)。最后,多巴胺能神经传递的相关性将回顾了学习和记忆。

海马神经支配中脑多巴胺能的来源

直接的存在多巴胺能神经支配的啮齿动物海马一直是历史上争议,这个争议持续,直到最近。细胞外低浓度的DA在海马结构,特别是在纹状体相比,最初使科学家相信,海马体是完全缺乏DA神经支配(林德瓦尔和比约克隆德,1978)。

的开发和使用顺行和逆行荧光跟踪技术提供的第一个明显迹象显示中脑多巴胺能神经支配的海马体(Gasbarri et al ., 1997)。第一个证据来自实验使用co-localization分析逆行运输真正的蓝(TB)从海马酪氨酸羟化酶(TH)表达在中脑多巴胺能细胞区域(Swanson, 1982)。结核病注射后的结果表明,在不同的鼠海马区域(CA1、CA3及齿状回(DG)], retrogradely-labeled DA神经元可以吻侧VTA中标识和SNc。从研究分析这些结果发现进一步支持TH-positive纤维NE-depleted老鼠的海马(Verney et al ., 1985),主要展示了DA神经支配的存在在CA1和菌丝层和一定程度上在CA3和DG。

电解和化学损伤的腹侧被盖区/ SNc或海马终端还表示海马体的直接中脑多巴胺能神经支配。在这些损伤实验,老鼠使用海马注射dismethylimipramine防止退化去码头,然后注射的neurotoxicant 6-hydroxydopamine (6-OHDA)背侧海马。这种选择性单胺能的毒素造成破坏的中脑DA传入,产生一个背侧海马(DA含量急剧减少伊藤et al ., 1984)。此外,化学和电解病变的腹侧被盖区和SNc (Scatton et al ., 1980)导致严重减少海马DA和3,4-Dihydroxyphenylacetic酸(DOPAC)浓度。综上所述,这些数据表明,海马传入的一个重要部分是多巴胺能和来自腹侧被盖区/ SNc地区。

近十年之后,研究Gasbarri et al . (1994,b,1996)提供了一个严格的分析中脑DA神经元的地形分布及其预测的不同地区鼠的海马结构。他们的数据显示从腹侧被盖区海马体的直接支配,SNc, retrorubral字段(RRF)更加突出在CA1和菌丝层腹侧海马见以前的一部分(Verney et al ., 1985)。通过结合使用氟金(FG)逆行追踪和TH免疫染色,他们量化,只有一部分(15% - -18%)的神经支配是多巴胺。重要的是,这些多巴胺能预测没有产生任何其他地区的担保物。

尽管有这些证据,海马中脑多巴胺能神经支配的资源的程度在老鼠大脑保持平庸。技术利用基因小鼠模型和特异性病毒跟踪方法允许更多的最近的研究分析这个老鼠大脑神经支配。这些努力主要是阻碍了效率低下的逆行运输从多巴胺能终端(Tervo et al ., 2016)。这些研究试图中脑多巴胺能预测映射到背CA1 (dCA1)海马字段使用axon-targeted脑细胞(ChR2)病毒的方法(麦克纳马拉et al ., 2014;Kempadoo et al ., 2016;竹内et al ., 2016)。所有这些研究提供了类似的结果显示稀疏的神经支配,只有数量有限的多巴胺能纤维中背海马和dCA1地区。自ChR2不是一个顺行示踪剂,这些结果可能低估了来自中脑多巴胺能的海马神经支配资源。事实上,一些大规模的输入-输出跟踪工作(贝尔et al ., 2015;Lerner et al ., 2015;保林接着et al ., 2018)从他们的分析主要是由于省略了海马体稀疏多巴胺能神经支配。这些差异提出存在的替代来源的DA啮齿动物海马,即典型的东北地区,LC (Devoto et al ., 2001;史密斯和格林,2012年)。LC神经元合成DA NE的先驱,他们已被证明co-release海马的神经递质,作为另一个源达(史密斯和格林,2012年;Kempadoo et al ., 2016;竹内et al ., 2016)。这些数据加燃料来源的争论关于DA在啮齿动物海马和创建了一个故事,所有相关的生理功能几乎完全来自于LC。

解决DA神经支配的来源,最近的两项研究使用了敏感的顺行病毒跟踪方法检查直接中脑多巴胺能的分布预测dCA1 (布鲁萨德et al ., 2016;Tsetsenis et al ., 2021)。该方法利用一个腺相关病毒(AAV)表达突触囊泡蛋白synaptophysin融合与荧光蛋白只在中脑腹侧被盖区多巴胺神经元/西门子数控(南京)有限公司(图1一个)。因为synaptophysin多次表达了在许多突触囊泡在每个轴突末端,synaptophysin融合蛋白的定位结果在DA神经元终端丰富荧光信号增强检测的灵敏度(Wiedenmann和因特网,1985)。使用synaptophysin荧光,著名的有小点的荧光终端被确定沿锥体细胞层(PCL) dCA1 (布鲁萨德et al ., 2016;Tsetsenis et al ., 2021)。此外,稀疏的纤维束被观察到地层方位(所以)和地层radiatum(SR)协议与以前显示ChR2表达式。这些标记puncta和纤维也immuno-positive TH,确认他们的中脑多巴胺能的身份。

图1

图1。顺行和逆行病毒跟踪标签直接预测方法中脑多巴胺神经元的背侧海马(HPC)。(一):一个AAV表达Cre-dependent Synaptophysin-mRuby融合蛋白注入腹侧被盖区/ SNc DAT-Cre老鼠促进顺行标记的来自中脑DA终端。中间:日冕部分网站的注入在腹侧被盖区/ SNc显示感染Synaptophysin-mRuby(红色),和DA细胞标记抗体(绿色)。Synaptophysin-mRuby感染仅限于DA细胞在这个区域所示的colocalization TH(橙色/黄色)。底部:日冕部分dCA1显示点状的DA终端表达Synaptophysin-mRuby和TH(橙色/黄色)展示从VTA / SNc DA神经支配的程度。(B)顶部:CAV2表达Cre注射Ai14背HPC的老鼠。这个过程在所有神经元投射到海马表达Cre tdTomato诱导表达。中间:日冕部分显示感染的背HPC Ai14老鼠注射CAV2-Cre tdTomato表达式的感应感染细胞。底:图像从腹侧被盖区/ SNc感染CAV2-Cre Ai14老鼠的海马和co-labeled TH(绿色)。(C)顶部:CAV2表达Cre-dependent FLP版本的重组酶注射DAT-CRE HPC的老鼠,FLP生产表达式只在DA细胞项目海马体。YFP的AAV表达FLP-dependent版本在腹侧被盖区注入/ SNc地区相同的老鼠。DA细胞突出海马体被YFP表达式。底部:DA神经元(绿色)位于背外侧VTA / SNc项目直接向海马体。请注意底部面板之间的相似性(B)和(C)。(D)高放大框的底部(B)显示TH-positive细胞共同表达tdTomato(红色),确定假定的DA神经元,海马项目。改编自Tsetsenis et al。(2021)。

区分腹侧被盖区/ SNc和LC进一步消息,Tsetsenis et al。(2021)具体是生成条件基因敲除小鼠的TH熔化所有神经元表达DA beta-hydroxylase(胸径)催化DA转换成不。因此,在这些老鼠,从去LC神经元(TH^信用证KO)去背侧海马的输入源。过程中脑多巴胺能纤维和终端的唯一来源海马的信号。TH免疫荧光在TH dCA1地区的显著降低^信用证KO小鼠,特别是在和老,但大量的信号仍在PCL。剩下的TH信号占三分之一的TH信号控制的老鼠。这个小信号强烈类似于腹侧被盖区/ SNc神经支配的dCA1使用synaptophysin顺行追踪方法,表明它代表中脑多巴胺能输入。

识别中脑背侧海马细胞群,直接项目,相同的研究使用两种病毒逆行策略(图1罪犯)基于犬腺病毒2型(CAV2;Soudais et al ., 2001)结合TH免疫组织化学和荧光标记的特异性病毒和基因表达(Tsetsenis et al ., 2021)。在背侧海马注射这些逆行病毒标记附近人口DA神经元SNc和横向VTA的接口。这些细胞电生理特性(即展出。,发射频率,我_h当前的振幅,输入电阻,静止膜电位)典型的多巴胺神经元(Tsetsenis et al ., 2021)。这些发现提供强有力的证据存在的直接DA在海马体来自中脑多巴胺能神经支配来源和重要的信息添加到VTA / SNc连接的地形图,专注于一个目标区域,在DA circuit-mapping分析常常是被忽视的。接下来,我们将回顾这些两个截然不同的DA来源如何调节海马可塑性和学习和记忆过程。

多巴胺能调制海马可塑性的机制之一

鉴于解剖学证据显示D1和D5受体在海马体(Savasta et al ., 1986;Wamsley et al ., 1992)和解剖跟踪研究强调了在前面的小节中,海马的多巴胺能传播如何影响信息处理在海马吗?早期研究完整的从大脑切片提供了证据表明D1-type突触受体促进长期势差在CA1 (LTP)通过激活蛋白激酶A (PKA);黄et al ., 1995;Kentros et al ., 2004;穆奇et al ., 2009)。因为D1 / D5受体cAMP-PKA积极耦合,药物,增强这个途径减赤字与年龄相关的记忆和LTP (巴赫et al ., 1999)。PKA也参与维持稳定的地方在CA1字段。封锁PKA有相同的蛋白质合成的封锁效应:即。长期稳定的,它会损害海马位置字段(Rotenberg et al ., 2000;Agnihotri et al ., 2004;Kentros et al ., 2004),同时保持长期记忆的能力。

最著名的模型提出了合成这些发现是由突触标记和捕获模型弗雷和莫里斯(1997,1998)和(中提琴et al ., 2014)。这个模型假定,强烈的刺激事件诱发突触标记组成的或受体激酶的磷酸化。第二信号,来自多巴胺受体激活,激活营地/ PKA通路协同行动与突触标记可塑性相关蛋白(2004年O 'Carroll和莫里斯)。

突触标记和捕获模型提供了一个框架来解释在海马体Hebbian过程可以修改通过儿茶酚胺(赫伯et al ., 2011)。补充这个概念模型表明,多巴胺改变高峰时间依赖性可塑性(STDP)。STDP是海马可塑性的生物相关模型,提供证据的Hebbian模型海马电路基础学习和记忆。STDP需要协调一代的突触后动作电位和突触前刺激在一个有限的时间窗口(Bi和粪便,1998年,1999年,2001年;道et al ., 2000)。STDP是一本精致的唐纳德·赫布提问到的专著,假设组织的相关活动的神经元称为“细胞组件,”一个中心租户的时间顺序和空间特征的重要性,确保只有激活突触修改(赫,1949;Bi和粪便,2001年)。早期的研究调查了突触修改嗅DG的输入(利维和管家,1983年)。具体来说,他们测试了突触输入DG的结合性,发现弱刺激前强烈刺激多达20 ms,将加强应对疲弱的刺激。然而,如果强刺激之前弱刺激,然后突触后反应弱刺激会沮丧。

突触后飙升是一个重要的事件在突触可塑性过程(Nicoll Malenka, 1995;Bi和粪便,1998年,2001年)。突触后神经元动作电位,和树突的积极性能允许的峰值启动轴丘逆向传播到树突。这个反向传播提供了一个精确的定时信号树突突触在联想突触修改发挥积极作用。在CA1,表明back-propagating峰值加上阈下刺激诱发更高的Ca^{2 +}涌入,其余突触(麦基和约翰斯顿,1997年)。几个渠道导致突触后反应,包括NMDA通道和a类型钾离子通道在突触后的网站。

在一系列的实验中记录的颗粒细胞DG,高峰时间相关的协议是一个完整的演示片产生LTP和长期抑郁(有限公司)在特定时间协议(杨和达尼,2014年)。当D1或D5受体抑制药物或基因(KO小鼠),相同的峰值时间协议未能诱导LTP。此外,添加D1 / D5受体激动剂SKF81297将有利于LTP小鼠体内,在使用一个STDP协议否则通常生产的机械化,这影响突触后可塑性是依赖于钾离子通道。老鼠缺乏内向整流Kv4.2通道不太可能显示D1受体拮抗剂的作用,和选择性的使用我_一个通道阻滞剂4-AP模仿faciliatory D1受体受体激动剂的效果。D1和D5受体信号通过激活腺苷酸环化酶和PKA结果增殖蛋白激酶(MEK)。MEK依次灭活我_一个渠道(见图2)。阻塞我_一个渠道服务于促进back-propagating锥体soma的动作电位,也就是机制的巧合突触前活动和突触后反应STDP协议。因此,在生物系统中,多巴胺的作用是促进和扩大STDP的时间窗口,这将影响整个海马的信息处理。这个证据提供了一个模型,多巴胺调制Hebbian可塑性的机制。这些机械的实验研究了穿甲弹路径DG电路,但多巴胺对CA1神经突触也有类似的影响,即灵敏度增加收益和损失的时间对比高峰时间机制(Zhang et al ., 2009)。在CA1和DG,多巴胺能调制所需的峰值时间依赖活跃的NMDA受体的神经传递。综上所述,这些研究结果提供的证据突触可塑性的生物机制多巴胺能调制(图2)。

图2

图2。高峰时间依赖性可塑性作为底层海马突触可塑性的模式学习。(一)膜片钳实验实验协议从cell-attached模式中,两个动作电位产生记录细胞突触前刺激后,突触前或刺激前动作电位(改编自杨和达尼,2014年)。(B)插图从Zhang et al。(2009)用黑色线条展示锥体神经元的反应显示STDP反应特点,以及细胞外多巴胺扩大时间窗口,使更大的敏感性由CA1锥体神经元突触前刺激。* *P< 0.01,学生的t以及。(C)厌恶性学习事件产生fEPSP振幅的增加,影响与政府封锁的D1拮抗剂SCH23390(改编自布鲁萨德et al ., 2016)。(D)模型说明多巴胺作用的结果(B)和(C)。谢弗络脉的输入与AMPA突触连接和NMDA受体的SR CA1锥体神经元。如果这个突触前输入一个动作电位,backpropagating动作电位(求饶)可以引起电压门控Kv2.4通道的开放,这有助于限制突触前输入的影响。多巴胺能预测的soma CA1锥体神经元可以引发级联激活MAPK,哪块Kv2.4渠道,消除由突触后抑制突触前输入动作电位。交流,腺苷酸环化酶;PKA,蛋白激酶;MAPk mitogen-activating蛋白激酶;求饶,backpropagating动作电位;老地层radiatum;因此,地层方位; SP, stratum pyramidale; Kv2.4, voltage gated potassium channel.

多巴胺能的相关性调制在学习和行为

STDP的多巴胺能调制提供了机械的了解渠道和亚基底层Hebbian突触可塑性,但评估措施后塑性hippocampus-dependent学习是需要提供证据的多巴胺能神经传递学习的必要性。一个常见的方法是测量AMPA / NMDA (A / N)海马切片中提取的比例体外从老鼠刚经历了一个学习的过程,如小说对象识别(也)任务(杨et al ., 2017)。和任务,一只老鼠看到两个物体在一个开放的领域,然后在接下来的试验对象发生了变化,小说的对象。老鼠花更多时间探索小说的对象而不是不变的对象。A / N比率是一种常见的突触可塑性,通常表明特定的突触后增加AMPA受体后plasticity-inducing学习活动。以前的证据表明,在新奇的检测(DG至关重要卷和Kesner, 2006年;Kesner卷,2015年),因此从颗粒细胞全细胞膜片箝记录DG的神经元被用来测量/ N比率的变化这些神经元。记录时,刺激是通过穿甲弹通路,即束轴突内嗅皮层的投射DG。和任务提供了证据海马解剖分离的功能。DG,也不产生/ N比率的增加,特别是由增加AMPA电流后小说的介绍对象相比,老鼠见过相同的对象对(没有新鲜感;杨et al ., 2017)。相比之下,在CA1,没有观察到novelty-related可塑性。

相比之下,抑制性回避(IA)足底电击训练在截然不同的环境中产生在不同电路的海马可塑性。在这个任务中,老鼠在一个明亮的空间,和一扇门打开了黑暗,没有点燃的空间。老鼠迅速移动到暗区,有足底电击。因此,在随后的试验中,老鼠延迟进入暗区,这时门开了。IA培训生产/ N比率的增加引起的突触谢弗抵押/ CA1通路,但突触穿甲弹通路保持不变(布鲁萨德et al ., 2016)。这个函数分离仍然符合DG的角色模式在一个环境中分离(卷和Kesner, 2006年),而上下文要求CA1歧视。

多巴胺能神经传递是必要的/ N比率的变化观察也和IA研究。当动物被注射D1-type受体拮抗剂,SCH23380,新事物的学习任务期间,a / N比率保持不变。这些实验被证实与D1 - D5-receptor KO小鼠,表明这两种受体的作用novelty-related可塑性。IA的任务,有一个字段增加兴奋性突触后电位(fEPSP)振幅,海马突触是取决于完整DAergic神经传递。具体来说,管理的D1受体拮抗剂和在培训之前阻止收购长期记忆和fEPSP的变化。

第二个的可塑性,在活的有机体内从自由移动的动物,是fEPSP。fEPSP措施神经元的突触后反应人口记录电极附近的(克拉克et al ., 2010)。行为实验可以搭配高或低频刺激,它可以确定是否这些行为导致长期的可塑性。例如,一个双向增强突触可塑性的勘探任务。如果搭配了一个弱低频刺激,环境勘探生产公司,如果搭配一个高频刺激,探索产生LTP CA1。这个双向可塑性再次依赖D1 / D5受体活动(柠檬和Manahan-Vaughan, 2006年,2012年)。

药物滥用劫持多巴胺机制如何影响学习吗

长期势差是一个机制,药物滥用利用劫持多巴胺能调制的海马功能(Ungless et al ., 2001)。例如,注射与生物相关的剂量的尼古丁提高DG fEPSP (唐宋达尼,2009年;Zhang et al ., 2010)。当地注入或系统性向海马体块注入D1受体拮抗剂药物引起的增强作用(简森et al ., 2015)。其他药物滥用可卡因和甲基苯丙胺等也会增加海马可塑性(布鲁萨德et al ., 2012;简森et al ., 2015)。当搭配低振幅θ破裂(不本身加强这些突触),低剂量哌醋甲酯增加人口的峰值振幅DG (简森et al ., 2015)。的低剂量哌醋甲酯也已被证明能够延长时间窗口的STDP DG, dopamine-dependent的方式。所示的剂量增强可塑性也在推迟non-match-to-position任务增强记忆力。

多巴胺能调制hippocampus-dependent认知行为

药理研究

要求在海马体DA传播建立了助记符处理通过药理操纵阻碍或增强DA受体信号在hippocampus-dependent学习和记忆任务。岁的第一个迹象来自研究使用小鼠系统性注入的部分D1 / D5受体激动剂SKF38393改善空间记忆性能在巴恩斯迷宫任务(巴赫et al ., 1999)。另一方面,抑制D1-like受体信号系统注入的D1 / D5受体拮抗剂SCH23390抑制身上观察到尼古丁诱导下老鼠的条件性位置偏爱(唐宋达尼,2009年和造成的损害也不杨et al ., 2016)。在这些情况下,行为与多巴胺有关的监管长期在海马可塑性DG,可塑性是抑制由当地注入SCH23390 DG (唐宋达尼,2009年)。

其他研究提供的强有力的证据也使用当地的药理操纵在海马地区。实验测试工作记忆8-arm径向迷宫已经表明,老鼠可以提高性能在特定任务的岗位intra-hippocampal DA受体受体激动剂的注入。注入d-amphetamine和背侧海马D1和D2受体受体激动剂(帕卡德和白色,1991年)促进win-shift保留,虽然没有影响win-stay收购。在不同的研究(威尔克森和莱文,1999),注入的腹侧海马D2受体激动剂quinpirole导致剂量依赖性提高选择的准确性,而同样的待遇与D2受体拮抗剂raclopride造成赤字这一任务。当地的D1和D2受体抑制中间CA1也使损伤的采集和恢复吗啡条件性位置偏爱(国et al ., 2016)。这些结果符合研究检查了D1和D2受体的分布在海马体(Gangarossa et al ., 2012;Puighermanal et al ., 2015,2017年)展示越来越梯度的沿着背腹轴(D2受体的表达Dubovyk Manahan-Vaughan, 2019)。

海马的多巴胺信号也被证明是需要和调节空间学习和记忆。在老鼠执行延迟matching-to-place任务莫里斯水迷宫,双边intrahippocampal注入D1 / D5受体拮抗剂SCH23390在内存检索(编码造成了障碍O 'Carroll et al ., 2006)。SCH23390注入时也获得了类似的调查结果在空间记忆中的每个训练后立即dCA1版本的莫里斯水迷宫任务,交付SKF38393在同一地区显著改善空间记忆保留(da Silva et al ., 2012)。也表明,空间学习平台的位置增加DA水平DG的老鼠,这一过程被封锁受损D1 / D5受体信号在DG (王et al ., 2019)。交替性的任务,两国注入到DG SKF81297产生了增强小鼠的空间记忆(Kern et al ., 2015)。药物抑制D1-like受体信号在小鼠海马CA3也使小说的损伤识别内存上下文(Wagatsuma et al ., 2018)。空间物体识别记忆了诱导DA的释放背侧海马,这类型的内存被药理背侧海马病变儿茶酚胺纤维(Moreno-Castilla et al ., 2017)。

DA的角色的规定hippocampus-dependent联想记忆第一次证明了IA的降压的版本。阻塞D1 / D5受体信号通过双边SCH23390注入到dCA1之前测试(巴罗斯et al ., 2001)或在不同时间窗后12 h内培训(伯纳乌et al ., 1997;Rossato et al ., 2009)受损的召回建议一个地方DA在记忆提取信号的参与。在同一时间,激活D1-type信号的注入SKF38393召回性能增加。然而,最近的一项研究(布鲁萨德et al ., 2016)已经证明要求DA在dCA1记忆收购在IA的明暗版本。在这项研究中,SCH23390交付系统或双边在培训前的背侧海马记忆受损。此外,激活D1-type受体信号在训练前的背侧海马SKF81297增强记忆力3天在最初的训练。在一组不同的实验(德梅内塞斯et al ., 2015之后),新奇敞口IA培训增加海马DA水平和促进灭绝,这一现象被intrahippocampal SCH23390注入抑制。

海马达也被证明在许多研究语境的一个重要调制器恐惧条件反射(cFC),另一个hippocampus-dependent联想学习的任务(金姆和Fanselow, 1992年)。皮下注射的老鼠SCH23390抑制氯氟化碳的收购,而交付30分钟后编码没有影响召回(井上et al ., 2000)。SCH23390注入到背海马之前氯氟化碳减少冻结在长期记忆测试第二天在大鼠(希思et al ., 2015和老鼠Tsetsenis et al ., 2021;伊丽莎白et al ., 2022)。当SCH23390也获得了类似的调查结果被注入到腹侧海马前10分钟或12 - 14 h后氟培训(Karunakaran et al ., 2016)。D1受体的激活信号通过双边SKF81297注入到上下文的DG增强灭绝恐惧老鼠(Kern et al ., 2015)。新研究还表明,海马DA收购需要跟踪恐惧条件反射内存(威尔莫特et al ., 2022)。综上所述,这些药理操纵在海马体建立DA信号的一个重要角色的各种认知过程的学习和记忆。

研究使用DA受体基因敲除小鼠

进一步的证据作用在学习和记忆的海马DA信号来自老鼠的行为特征缺乏特定类型的DA受体。D1-receptor敲除突变小鼠显示赤字在莫里斯水迷宫空间记忆收购任务(El-Ghundi et al ., 1999;•格拉纳多于et al ., 2008;邢et al ., 2010),而老鼠缺乏D3 (邢et al ., 2010)或D5受体(•格拉纳多于et al ., 2008)表现出正常的学习能力测试。D1-receptor基因敲除小鼠空间记忆也显示赤字巴恩斯的迷宫,以及联想学习接受测试时的主动回避,恐惧,和眨眼条件(Ortiz et al ., 2010)。有趣的是,同样的障碍与hippocampus-specific复制击倒D1受体使用小型干扰RNA注入在海马体(Ortiz et al ., 2010)。此外,条件敲除小鼠DG的D1受体也损害cFC召回,但同样的基因操纵D5受体没有影响氟内存(Sarinana et al ., 2014)。这些研究的共识表明D1受体的主要介质DA hippocampus-dependent记忆过程的调制。

录音的CA1 D1-receptor基因敲除小鼠显示,从这些小鼠细胞受损的地方重新映射操作环境中的线索(Tran et al ., 2008)。类似的实验D2-receptor基因敲除小鼠显示细胞从这些小鼠一般相对于地方WT小鼠细胞受损。具体来说,D2 KO细胞受损的地方空间优化,稳定intra-field发射率较低,低于WT。与D1 KO小鼠细胞,D2 KO小鼠相似的变化重新映射空间线索(近端阮et al ., 2014)。

Circuit-specific研究

上述药理和遗传研究建立了DA信号的重要性在不同形式的学习和记忆的海马。然而,他们不能提供信息的起源多巴胺能的信号来源,这些认知过程中被激活。尽管中脑VTA / SNc多巴胺中心被认为是主要的DA海马体的输入,最近的证据牵连到LC DA神经传递的另一个来源在这个区域(Devoto et al ., 2001;史密斯和格林,2012年)。circuit-specific发展的方法来控制神经递质释放使用光遗传学(方面的和戴瑟罗斯,2012年)提供了强大的工具来分析这两个多巴胺能的贡献来源hippocampus-dependent形式的记忆。

多巴胺能贡献的想法从LC hippocampus-dependent在空间学习记忆过程发现支持任务的情景记忆(竹内et al ., 2016)。在这个任务中,optogenetic激活奖励LC后不久编码的位置在一个熟悉的领域增强记忆24 h后保留的位置。这种增强被intrahippocampal注入D1 / D5受体拮抗剂但不是由该项受体拮抗剂显示效果被DA调制。同样,optogenetic刺激LC终端的背侧海马在收购一个空间对象识别任务导致改进的学习(Kempadoo et al ., 2016)。再一次,这些影响并不取决于该项受体功能,但废除与训练的背侧海马D1-like受体的抑制。

上述研究提供了令人信服的证据,neuromodulatory海马DA的角色来自LC的空间记忆的形成和保留。然而,这似乎并不是独家LC-derived海马DA的函数。结果表明,活化DA的释放纤维从腹侧被盖区/ SNc在老鼠的背侧海马空间收购一个填字游戏的迷宫也增强了记忆力,稳定新海马地图和记忆新的目标位置(麦克纳马拉et al ., 2014)。在老鼠,optogenetic刺激VTA / SNc在dCA1纤维增强细胞活性,抑制海马中间神经元,转移的重心位置字段(Mamad et al ., 2017)。此外,老鼠的一项研究表明,加强DA的释放dCA1 optogenetic激活VTA / SNc纤维在conditioned-place-aversion任务促进训练后长期记忆的持久性(Kramar et al ., 2021)。因此,很明显,DA的贡献(即两个来源。,VTA/SNc and LC) have the ability to modulate specific aspects of spatial memory formation in rodents.

最近,这是表明DA源自VTA / SNc还可以调节联想记忆的形成(Tsetsenis et al ., 2021)。具体来说,光刺激dCA1多巴胺能的轴突在上下文担心收购改善记忆和回忆24 h后形成。此外,通过基因去除所有儿茶酚胺来自信用证相同的研究表明,DA源自VTA / SNc足以支持正常联想记忆形成的背侧海马在氯氟化碳。这个概念从研究发现进一步支持使用早期阿尔茨海默病小鼠模型(Nobili et al ., 2017)。这些老鼠的特点是神经退化尤其是VTA多巴胺能神经元,以及神经退化不会影响信用证的细胞群。结果表明,在腹侧被盖区多巴胺能细胞死亡的这些老鼠与障碍在CA1记忆在氯氟化碳的表现。

另一个最近的研究报道,DA LC细胞投射dCA1并不影响记忆形成上下文(Chowdhury et al ., 2022),进一步支持的重要性中脑多巴胺能输入(Tsetsenis et al ., 2021)。相比之下,这项工作表明,LC dCA1连接,通过DA的释放,调节上下文记忆链接,这是一个过程,一个厌恶的记忆在一个特定的上下文可以被激活在一个不同的上下文有关。这些研究证明DA从中脑或LC有助于背侧海马联想记忆的不同方面(表1)。

表1

表1。汇总表的circuit-specific研究表明不同来源的DA hippocampus-dependent过程的影响。

结论

过的实验证据强烈支持的重要调节作用DA在长期在海马可塑性的调节直接影响学习和记忆。这neuromodulatory行动在很大程度上是由背侧海马D1-type受体的激活,促进LTP和促进空间和上下文信息编码和存储(汉森和Manahan-Vaughan, 2012年)。一个可能的机制是,DA海马突触可塑性降低了阈值的信号构成学习和扩大突触前和突触后活动之间的时间窗口(杨和达尼,2014年)。另一个可能性是DA作为监管机构不同的输入到dCA1锥体细胞(Rosen et al ., 2015)。这些细胞从CA3接收和集成信息通过谢弗抵押品(SC)通路和直接从内嗅皮层通过temporoammonic (TA)的途径。DA可能重新平衡的相对权重SC和TA输入通过调节内在和海马gaba ergic中间神经元的突触特性,以类似的方式影响最近显示乙酰胆碱(Palacios-Filardo et al ., 2021)。

另一个层面的复杂性在破译海马DA在调节认知过程的作用是说当一个人认为多巴胺信号的起源。最近的研究证明使用optogenetic方法提高DA的释放显示背侧海马腹侧被盖区/ SNc和LC可以释放DA dCA1促进专业方面的学习(表1)。这两个信号,如何行动主要通过相同的机制D1-type受体的激活能产生不同的行为结果还不是完全清楚。可能VTA / SNc多巴胺能纤维目标不同的突触或背侧海马的细胞群允许不同类型的neuromodulatory行动(麦克纳马拉和Dupret, 2017年)。而神经支配中脑可能是稀疏的,同样可以有效的释放DA DA浓度以来释放LC纤维构成,只有一小部分的NE(发布Kempadoo et al ., 2016)。事实上,大量的不智的DA LC纤维不应忽视也不可以影响联想记忆形成dCA1 (Tsetsenis et al ., 2022)。此外,不具有高度的亲和力和已被证明作为强有力的D2-type受体激动剂(Lanau et al ., 1997;Sanchez-Soto et al ., 2016),这表明它可以激活多巴胺信号通路独立于哒。实验,也依赖于LC soma激活设计时应特别谨慎,因为它可能观察到海马的影响由多巴胺受体可能是由于DA释放VTA / SNc终端,通过激活LC-VTA输入(西蒙et al ., 1979;Mejias-Aponte et al ., 2009;Shelkar et al ., 2017),不一定归因于释放去甲终端。未来的研究旨在分离DA释放这些位点的功能将受益于敏感的探测技术的发展在海马结构以及歧视DA DA NE释放(董et al ., 2022)。

作者的贡献

TT和JB写了初稿的手稿。JD编辑和写最后的手稿和贡献与金融支持。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是由国家卫生研究院(NS021229、AA026267 DA053296),奖项Chernowitz医学研究基金会(JD),并从任务连接TIRR基金会的资助(JB)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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引用

亚伯,T。,Nguyen, P. V., Barad, M., Deuel, T. A., Kandel, E. R., and Bourtchouladze, R. (1997). Genetic demonstration of a role for PKA in the late phase of LTP and in hippocampus-based long-term memory.细胞88年,615 - 626。doi: 10.1016 / s0092 - 8674 (00) 81904 - 2