嘌呤信号通路功能障碍自闭症谱系障碍:证据来自多个组学数据
如果戴,
Xuerong罗
Yidong沈
Jianjun欧- 精神病学、精神障碍,国家临床研究中心第二中南大学湘雅医院,长沙,湖南、中国
作品简介:先前的研究已经表明,嘌呤代谢失调的可能与孤独症谱系障碍(ASD)。在这里,我们采用代谢组学、转录组来验证和探索嘌呤代谢障碍的潜在的分子机制在ASD和识别潜在的生物标记物在嘌呤代谢途径。
方法:终极高性能液体色谱-光谱法被用来获得等离子体代谢的12 ASD患者和12正常(TD)的孩子。相关的差异表达基因RNA序列被用来屏幕嘌呤代谢途径和嘌呤receptor-coding基因在24 ASD患儿和21健康对照组。最后,血清尿酸水平相比80年ASD患者和174 TD儿童验证组学的结果。
结果:66确定代谢物有明显差异。网络分析表明,嘌呤代谢是最强烈的。尿酸是一个最突出的节点在网络中。转录组研究显示重要的微分三种嘌呤代谢相关基因的表达(腺苷脱氨酶、adenylosuccinate裂合酶和双功能酶neoformans 5-aminoimidazole-4-carboxamide核苷酸(爱卡)transformylase /肌苷一磷酸(IMP) cyclohydrolase) (p< 0.01)和五个purinergic受体基因(P2X7, P2Y2, P2Y6、P2Y8 P2Y10) (p< 0.05)。在验证示例中,有一个显著差异在两组之间血清尿酸水平(p< 0.001),而尿酸曲线下的面积为0.812(敏感性,82.5%;特异性,63.8%)。
讨论:ASD患者功能失调的嘌呤代谢途径,血尿酸可能是孤独症的潜在生物标志物。
1。介绍
自闭症谱系障碍(ASD)是一种神经发育障碍的特点是在社会交往障碍,刻板的行为模式和狭隘利益(Francesmonneris et al ., 2013)。ASD的全球发病率急剧增加在过去的几十年里,和到目前为止,疾病的患病率已达到1 44岁的患病率在男孩比女孩高4.2倍(由et al ., 2021)。目前,自闭症的病因尚不清楚,其发生和发展受遗传和环境危险因素(泰勒et al ., 2020)。几种病理生理机制被发现在ASD的发展起到关键作用,如氧化应激、神经炎症、免疫失调,和线粒体功能障碍(巴尔加斯et al ., 2005;Saffari et al ., 2019;Citrigno et al ., 2020;陈et al ., 2021)。
自闭症的诊断工具是有限的,诊断主要是基于规模评估;然而,缺乏客观生物诊断指标。先前的研究表明,大多数自闭症儿童不是诊断,直到他们4岁以上,这可能会导致延误治疗(克里斯腾森et al ., 2019)。与当前缺乏对核心自闭症症状的药物,特殊教育培训仍然是最主要改善病人的功能,和它执行的早些时候,更好(豪斯et al ., 2018)。因此,为了更好的目标为诊断和治疗自闭症谱系障碍的根本原因,有必要识别可靠的生物标志物ASD(密切相关沈et al ., 2020)。不仅在早期客观诊断生物标记帮助而且在确定病理生理机制,影响疾病的发展,从而使治疗干预措施阻止或改善特定疾病的发展前出现明显的精神和行为症状(马林,2016)。
多个代谢组学研究发现孤独症患儿的嘌呤代谢特异表达,以及在多个异常代谢物在嘌呤代谢途径,如尿酸、肌苷、嘌呤产品(Gevi et al ., 2016;比et al ., 2018;Kurochkin et al ., 2019;熊et al ., 2019;梁et al ., 2020;Mussap et al ., 2020)。值得注意的是,尿酸,嘌呤代谢途径的最终产品,是一个亲水的抗氧化剂,通过抗氧化应激产生神经保护作用(Glantzounis et al ., 2005;鲍曼et al ., 2010)。此外,代谢异常与嘌呤代谢相关的酶与自闭症有关。Adenylosuccinate裂合酶(ADSL)是一种嘌呤的关键酶新创合成嘌呤核苷酸循环通路,ADSL不足可能导致自闭症的症状在某些患者(Jaeken et al ., 1988;托斯和尸体,2000)。然而,证据是有限的,并不总是一致的,这可能部分是由于小样本大小或不同组织测试。不一致的其他来源的包括日常生活的差异,比如饮食习惯可能不同在不同地区或民族(保护区et al ., 2018)。因此,有必要复制并验证先前的结果在一个特定的人口。
此外,嘌呤代谢异常之间的关系和自闭症的病因目前不清楚,和进一步的研究是必要的调查嘌呤通路的分子或基因起源异常。先前的研究已经表明,purinergic信号可能参与神经发育过程,如细胞增殖,细胞分化,neuron-glial交互(Burnstock et al ., 2011)。根据配体,purinergic信号受体分为两个主要的类:P1(腺苷酸受体)和P2受体(ATP / ADP和UTP / UDP) (Burnstock 2007)。后者包括P2X和P2Y,调解神经胶质细胞hyperactivation和炎症反应的发生在中枢神经系统(CNS) (Abbracchio Ceruti, 2006;井上,2008;黄et al ., 2019)。
众所周知,组学是一种有效的方法寻找生物标记物(沈et al ., 2020)。成绩单的有机体能够反映基因表达的动态变化,而代谢产物可直接、准确地反映机体的病理生理状态。因此,本研究使用了一个结合multi-omics分析来确定诊断的生物标志物在嘌呤代谢途径更全面。
2。材料和方法
2.1。参与者
本研究包含三个样本集:代谢物,转录组,和验证集,用于超高性能的液相色谱质谱(UHPLC-MS / MS)分析,RNA序列(RNA-seq),分别和血尿酸检测。2018 - 2019年期间,所有ASD患者从第二中南大学湘雅医院(长沙,中国),和正常儿童(TD)作为健康对照组一般是从常规体检招募学校在长沙,中国。
所有自闭症儿童的入学标准如下:(1)3-16岁;(2)会见了美国精神Disorders-IV诊断与统计手册文本修订(DSM-IV-TR)对ASD诊断标准;和(3)的分类验证中国版本的自闭症诊断自闭症的采访修订(前者)和自闭症诊断量表(节选)。自闭症谱系障碍的排除标准如下:(1)严重的身体疾病或残疾,如先天性心脏病、甲状腺疾病、疾病和严重肝脏或肾脏功能异常,与视觉或听觉异常和疾病;(2)严重的神经系统疾病,如创伤性脑损伤、脑炎、癫痫、高热,出生损伤,和脑电图(EEG)异常;(3)已知的历史遗传疾病或症状,如唐氏综合症和脆性x综合征;(4)其他神经发育障碍,如注意缺陷/多动障碍、特殊学习障碍,和运动障碍;(5)其他严重的精神疾病,比如精神分裂症和双相情感障碍。入学标准健康控制包括:(1)3-16岁;和(2)发育正常的儿童没有明显的语言,行为,和社会问题。 The exclusion criteria for healthy controls were consistent with those of the ASD group.
研究伦理委员会批准第二中南大学湘雅医院,以自愿为原则,签订知情同意书毕竟父母或者其他法定监护人在详细了解本研究的相关内容。
2.2。血液样本集合
2.2.1。代谢物组
空腹从ASD患儿外周血和TD收集5毫升用EDTA抗凝管,充分混合,然后离心10分钟。离心法在2000转10分钟后在4°C使用低温离心机,等离子体(上层清液)分发到多个0.5毫升离心管和存储在一个−统一测试的80°C的冰箱。
2.2.2。转录组设置
静脉血(10毫升)收集周围静脉的孩子使用全血RNA管(BD PAXgene管),随后轻轻倒8 - 10次收集后的防护剂混合管的血液更彻底,并存储在一个冰箱−80°C。
2.2.3。验证设置
禁食外周血(2毫升)收集使用凝胶coagulation-promoting管分离,从孩子们储存在室温下,受光照后半小时集合。在3000转离心后的上层清液是吸气10分钟获得血清。血清样本被送到一个全自动生化分析仪(7170、日本)检测尿酸浓度在2 h后收集。
2.3。UHPLC-MS / MS分析
质/ MS分析使用击败UHPLC系统(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)加上一个Orbitrap问Exactive HF-X质谱仪(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。问Exactive HF-X质谱仪在正/负极性模式运营的喷涂电压3.2 kV,毛细管温度为320°C, 35 arb的鞘气体流速,和一个辅助气体流量10 arb(见补充方法1详情)。
2.4。RNA-seq
使用RNA RNA完整性评估纳米6000试验装备和生物分析仪2100软件(美国安捷伦科技,帕洛阿尔托,CA)。图书馆是构建NEBNext根据指令®UltraTM RNA图书馆准备工具包(新英格兰生物学实验室Inc .,伊普斯维奇,妈,美国)。图书馆使用中存在量化的有效浓度,确保图书馆的质量。
测序的基本原理是在合成测序。index-coded样本的聚类进行cBot集群生成系统使用TruSeq PE集群装备v3-cBot-HS (Illumina公司、圣地亚哥、钙、美国)。集群生成后,图书馆准备被测序的Illumina公司Novaseq平台,和150 bp paired-end读取生成(见补充方法2详情)。
2.5。数据处理和统计分析
2.5.1。代谢组学分析
UHPLC-MS /女士所产生的原始数据文件处理使用复合发现者3.0 (3.0 CD,热费希尔)来执行峰对齐,挑选峰值,为每个代谢物定量。的主要参数设置如下:保留时间宽容,0.2分钟;实际质量公差,5 ppm;信号强度宽容,30%;信号/噪声比,3;和最小强度,100000。峰值强度归一化总光谱强度。使用mzCloud山峰被匹配1和ChemSpider2数据库获取准确的定性和定量结果。
综合分析的代谢组学数据集使用MetaboAnalyst 5.0执行处理3网络工具(彭日成et al ., 2021)。单变量分析包括学生的t以及和褶皱变化(FC)分析。纠正多个测试和假阳性,我们使用一个错误发现率(罗斯福)截止P< 0.05。多元统计分析、正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)执行,和变量重要性每个变量投影(VIP)值的计算。VIP > 1,p< 0.05,罗斯福< 0.05被用来屏幕显著差异代谢物。随后这些代谢物进行网络分析(见补充方法3详情)。接受者操作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC)计算使用SPSS26量化的诊断性能差异代谢物。
2.5.2。转录组分析
测序片段被树薯粉转化为序列数据(读取)基本识别,主要包括序列信息和质量信息的片段。通过原始数据的数据质量控制步骤过滤,以及检查测序错误率和GC含量分布、序列数据用于后续分析(清洁读取)。参考基因组注释文件直接从基因组和基因模型下载网站。参考基因组的索引使用Hisat2 v2.0.5,和清洁paired-end读取对齐到参考基因组使用Hisat2 v2.0.5。FeatureCounts v1.5.0-p3被用来计算读取映射到每个基因的数量。
使用基因和基因组的京都百科全书(KEGG)通路注释,以下嘌呤代谢途径相关的基因被确定:(1)酶为嘌呤合成、回收、和新陈代谢,包括phosphoribosyl焦磷酸合成酶(prp)、腺苷脱氨酶(ADA), adenylosuccinate裂合酶(ADSL)、双功能酶neoformans 5-aminoimidazole-4-carboxamide核苷酸(爱卡)transformylase /肌苷一磷酸(IMP) cyclohydrolase (ATIC)和次黄嘌呤鸟嘌呤phosphoribosyltransferase(产生HPRT);(2)purinergic受体,分为P1和P2受体,P1受体包括A1,负责,A2B,和A3受体;P2受体包括P2X1, P2X4、P2X5 P2X6, P2X7, P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y8, P2Y10, P2Y11, P2Y12 P2Y13, P2Y14。
这些基因差异表达分析都使用了DESeq2 R包(1.20.0)。由此产生的P值调整使用Benjamini和业务控制罗斯福的方法。调整p值< 0.05和绝对FC > 1.5 (| log2FC | > 0.585)被设置为阈值显著差异基因表达。
2.5.3。验证组分析
使用SPSS26 Mann-WhitneyU测试是用来比较血尿酸浓度之间的ASD和TD组。二进制逻辑回归和ROC曲线分析是用来确定自闭症儿童尿酸的辅助诊断价值。
3所示。结果
3.1。人口统计学和临床特点的参与者
三个数据集包含在本研究(图1)。代谢物组包括血浆样本24个男孩(12 ASD患者参与岁和12 TD 10 - 14岁儿童)用于代谢组学分析。转录组集包括血液样本24 ASD患者(男/女:24/0,10 - 15年)和21 TD儿童(男/女:10/11,13 - 14日年)用于转录组分析。验证组包括80例患者(男/女:75/5,3-16年)和174名儿童与TD(男/女:152/22,3-16年)。临床和人口特征的参与者所示表1。
图1所示。本研究的流程图。自闭症、孤独症谱系障碍;TD,正常发展;UHPLC-MS /女士,终极高性能液相色谱质谱分析;中华民国,接受者操作特征曲线。
表1。人口特征研究的参与者。
3.2。代谢物鉴定
24血浆样品受到诸多代谢组学分析,确定611 positive-mode特性和170的模态特性。日志数据的转换和帕累托缩放后,t以及,叠化分析,OPLS-DA进行分析。所示补充图1,有非凡的分色asd和TDs之间。在排列测试后,所有模型都具有统计学意义(p≤0.001)。最后,66年确定代谢物组差异(VIP > 1, FDR-P < 0.05) (补充材料)。
我们进一步进行了metabolite-metabolite网络分析的微分代谢物强调它们之间潜在的功能关系。尿酸,二氢睾酮(androstanolone)、胆红素、泛酸、尿囊酸和3,3 ',4 ' 5-tetrahydroxystilbene (piceatannol)最突出节点网络(图2)。与此同时,这个网络分析模块也进行了KEGG浓缩这些重要代谢产物的分析,显示,嘌呤代谢和类固醇激素生物合成最强烈丰富(补充表1)。的细节提出了重要的代谢产物表2。与TDs相比,尿酸、尿囊酸、胆红素、和二氢睾酮(androstanolone)水平下降,而D-pantothenic酸和3,3’,4’5-tetrahydroxystilbene (piceatannol)水平增加自闭症患者。
图2。分析明显不同代谢物之间的代谢网络。代谢物的化工协会网络提取从针(http://stitch.embl.de/),只使用高度自信的交互。在图网络中,节点到其他节点的连接数量更高更重要和有更大的节点大小,他们作为网络中的枢纽。ASD的颜色代表的方向变化相对于TD组:绿色节点表示减少,和红色节点表示增加。灰色节点所代表的代谢物不包括在本研究结果中发现,但基于代谢物与相似的化学结构和相似的分子活动。
表2。显著差异代谢物及其代谢途径来源于网络分析ASD和TD的孩子之间的歧视。
量化的诊断性能这六个血浆代谢物,ROC曲线进行了分析。结果表明,尿酸AUC最高,一个值为0.958 (p< 0.001)。因此,我们进行验证尿酸的一个更大的样本。其他代谢物在AUC的ROC曲线所示补充表2。
3.3。转录组的结果
45样品受到RNA转录测序获得读计数为每个样本个体基因表达。结果显示显著差异在嘌呤代谢相关基因的表达ADA, ADSL,与ATIC asd和TDs, ADA和ATIC显著上调而ADSL显著下调(表3;补充表3)。purinergic受体的归一化计算值记录在asd和TDs测量使用相同的方法如上。结果显示显著差异的表达P2X7, P2Y2, P2Y6, P2Y8,和P2Y10 P2Y2的表达,P2Y6,和P2Y8显著调节,而P2X7的表达和P2Y10显著下调(表3;补充表3)。ROC曲线分析的结果显示在嘌呤代谢相关的基因补充表2。
表3。获得的显著差异表达基因及其趋势比较基因表达的规范化计数在ASD和TD组。
3.4。测量血清尿酸浓度
的Mann-WhitneyU测试是用来比较尿酸浓度在80年ASD患者(平均:293.10,差:94.05)和174名儿童与TD (n= 176,平均:364.00,差:110.75),结果显示显著差异(p< 0.001)(补充图2)。二元逻辑回归和ROC分析量化尿酸的诊断性能。性别、年龄、尿酸(优势比[或],0.979;95%可信区间(CI), 0.973 - -0.985;P< 0.001)进入回归模型,全面正确预测率为75.2% (补充表4)。尿酸的AUC验证设置为0.812 (P< 0.001)(补充图3),敏感性为82.5%,特异性为63.8%,Youden指数0.463,和相应的尿酸浓度347.7 umol / L。
4所示。讨论
我们所知,这是第一个研究利用代谢组学与转录组补充ASD。通过代谢组学分析,我们验证了嘌呤代谢途径在asd患者显著改变,发现尿酸是一个最重要的差异代谢物asd和TDs之间。RNA-seq转录表达分析显示显著差异的几个嘌呤代谢的关键酶(ADA、ADSL、ATIC) (图3;补充图4)和purinergic信号受体基因(P2Y2, P2Y6, P2Y8、P2X7 P2Y10)在两组之间。
图3。关键酶的变化和嘌呤代谢的终产物尿酸ASD的途径。PRPP phosphoribosylpyrophosphate;SAICAR, succinylaminoimidazole酰胺核糖酸;爱卡,aminoimidazole酰胺核糖酸;FAICAR, formyloaminoimidazole酰胺核糖酸;小鬼、肌苷一磷酸;AMP、一磷酸腺嘌呤;ADP,二磷酸腺苷;三磷酸腺苷、三磷酸腺苷;XMP,黄嘌呤一磷酸; GMP, guanine monophosphate; GDP, guanine diphosphate; GTP, guanine triphosphate; ADSL, adenylosuccinate lyase; ATIC, bifunctional enzyme AICAR transformylase/IMP cyclohydrolase; ADA, adenosine deaminase.
在这项研究中,尿酸,抗氧化剂,在ASD患者的血液减少。同样在中国汉族人群中,王et al。(2016)还发现孤独症患儿的血清尿酸水平降低;然而,当逻辑回归分析,尿酸变得不那么重要了。代谢组学的研究结果也显示,二十二碳六烯酸显著变化和鞘氨醇1-phosphate,发现并没有获得在当下研究。这种差异的原因可能是由于不同的技术或分析方法,和饮食控制样本收集之前的问题也会有不同的影响结果。此外,还有不一致的代谢ASD患儿的尿液中尿酸水平。多个代谢组学的研究已经确定了明显降低尿酸水平在ASD患者的尿液。相比之下,页面和科尔曼(2000)观察hyperuricemic新陈代谢自闭症患者在某些亚型,是归因于增加新创这些患者中嘌呤的合成。我们推测,可能有两个原因不一致的尿酸代谢。首先,ASD亚型之间的代谢变化;第二,新陈代谢可以受到药物的影响,如增加血清尿酸在ASD患者利培酮(Vanwong et al ., 2016)。
根据我们的转录组结果,ADSL表达减少,而ADA和ATIC表达增加,和这三个酶密切相关新创嘌呤合成(托斯和尸体,2000;Cristalli et al ., 2001;Boutchueng-Djidjou et al ., 2015)。以前的研究(斯塔布斯et al ., 1982;玛丽et al ., 2004)与神经发育障碍显示浓度降低或缺陷的ADA和ATIC,虽然很少表达水平升高已报告的病例。ADSL不足导致自闭症的特性,一直在研究报告先天性代谢异常与自闭症相关的(IEM) (Jaeken和Van den Berghe, 1984年;Jaeken et al ., 1988;科恩et al ., 2005)。因此,我们推测,ASD的尿酸浓度降低可能是由于嘌呤代谢的不平衡,最关键的原因可能是上游ADSL的表达下降。然而,值得注意的一点是,天生的错误与嘌呤的合成和代谢相关基因突变可能会引起的特定的蛋白质,它干扰各种不同程度的关键酶的功能和影响他们的活动(Dewulf et al ., 2022)。因此,单独测量酶的表达是不够的,但酶的活性也应该被考虑。
氧化应激已经涉及作为自闭症谱系障碍的病理生理机制之一,这可能是由于一个失衡内源/外源prooxidant生成和抗氧化防御机制对活性氧(ROS)在ASD患儿(Kern和琼斯,2006年;Manivasagam et al ., 2020)。考虑到血尿酸可以反映脑脊液中尿酸水平(鲍曼et al ., 2010),这表明,减少尿酸可能导致自闭症患者的CSN经历更多的氧化应激,从而影响神经发育过程。我们进一步比较了血尿酸水平在ASD和TD的孩子更大的样本,结果是显著不同的。此外,尿酸显示,代谢组学和优秀的诊断性能验证样本集。因此,我们相信,尿酸可以用作ASD可靠的生物标志物,这不仅容易检测也是划算的。
此外,本研究发现P2X7受体的表达在ASD患儿低。Naviaux et al。(2013)发现P2X7受体的表达减少ASD小鼠模型,用antipurinergic药物治疗后恢复正常。在病理条件下,purinergic受体是调节或表达下调,调节中枢神经系统炎症反应的发生和发展以复杂的方式(黄et al ., 2019)。P2X亚型,P2X7起着关键作用在中枢神经系统疾病的病理生理学和神经炎症介导最有力的证据(李斯特et al ., 2007;Sperlagh和Illes 2014)。小胶质细胞是神经炎症反应的主要监管机构,当microglia-dependent P2X7受体被激活,IL-1β等一系列促炎细胞因子的释放(Monif et al ., 2009;马特et al ., 2019)。因此,我们的研究结果可能会提供初步研究线索关于孤独症的神经炎症的作用机制。
有几个限制在这项研究中,值得一提。首先,我们组学样本量相对较小是因为孤独症患儿的独特性质,大多数孩子在血液采集没有配合好,很难获得血液样本。第二,有一个不平衡的男性比女性在这个研究。这是因为自闭症人群,男性比女性的患病率较高(由et al ., 2021),因此我们收集了更高比例的男性样本。第三,只有嘌呤代谢相关酶的表达水平进行研究。然而,事实上,酶活性的表达状况也是重要的疾病,并要注意测量酶活性在将来的研究中。第四,孩子们的食物摄入之前样品控制不是集合在这项研究中,虽然饮食在代谢组学研究中发挥着重要作用。我们包括转录组增加代谢组学研究结果的可靠性,因为饮食不影响转录水平。然而,我们的研究检查血尿酸和嘌呤代谢途径的变化在ASD患者代谢和转录水平,为未来的研究提供更广泛的见解。如果后续研究可以结合基因组学,它将更有说服力来验证嘌呤代谢在基因水平的改变。
5。结论
总之,血尿酸水平明显降低自闭症儿童中,有多个嘌呤代谢相关基因的转录水平的差异之间的ASD患儿和TD的孩子。这项研究的结果表明,血清尿酸可能被用作生物标记对客观的诊断自闭症的亚型,这可能为更准确的提供有价值的参考在未来治疗ASD。
数据可用性声明
在本文中给出的数据并不容易获得,因为这项研究的原始数据必须提交,经科技部批准的中华人民共和国,才能向公众开放。在这项研究中提出的数据将被存入MetaboLightswww.ebi.ac.uk metabolights / MTBLS6926和顺序读取存档(SRA)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/925652存储库,分别加入数字MTBLS6926和PRJNA925652。
道德声明
涉及人类受试者的研究伦理委员会审查和批准的第二个中南大学湘雅医院。书面知情同意参加本研究参与者提供的法定监护人/近亲。
作者的贡献
乔和y设计研究、收购资金,和修改了手稿。SD进行研究,分析数据和写的手稿。JL转录组数据进行研究和分析。决断力进行了研究。XL评论提供了研究设计和执行研究。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
这项研究得到了国家自然科学基金(批准号81974217和81974217),湖南省自然科学基金(批准号2020 jj5830),重大科技项目的协作湖南省出生缺陷的预防和控制(批准号2019 sk1015),重点研发项目领域的社会发展湖南省(批准号2019 sk2081),和临床医疗技术创新指导湖南项目(批准号2021 sk53516)。
确认
我们非常感谢孩子们和家长自愿参加本研究,所有的研究人员参与了数据收集。我们要感谢Editage (www.editage.cn)英语编辑。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
审稿人FZ宣布过去共同创作与作者杰,y,乔处理编辑器时审查。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2023.1089871/full补充材料
脚注
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关键字:自闭症谱系障碍(ASD),嘌呤代谢,代谢组学(组学)、转录组,RNA序列(RNA-seq)、尿酸(UA)
引用:林戴年代,J,侯Y,罗X,沈Y Ou J(2023)嘌呤信号通路功能障碍自闭症谱系障碍:证据来自多个组学数据。前面。摩尔。>。16:1089871。doi: 10.3389 / fnmol.2023.1089871
收到:2022年11月04;接受:2023年1月16日;
发表:2023年2月3日。
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