编辑:GSK3蛋白激酶在神经生物学功能和神经紊乱

自首次发现40多年前,一系列重大发现和创新研究建立了一个核心作用糖原合成酶激酶3 (GSK3)在许多重要的细胞过程,包括基因表达、代谢、细胞运输、细胞增殖和细胞凋亡。GSK3是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,存在于所有真核生物。GSK3有着广泛的底物范围广泛表达。GSK3有趣的是,出现在大脑和高水平专门磷酸化众多神经元蛋白质暗示在各种神经轴突运输等功能,神经系统发育,神经元极化以及突触可塑性的调节和记忆形成(例如,埃尔南德斯et al ., 2002;Hooper et al ., 2007)。GSK3一致,失调与神经元有关疾病,包括阿尔茨海默氏症,双相情感障碍、精神分裂症、脆性X综合征和帕金森病。这个核心作用在神经生物学功能和神经紊乱GSK3使一个有吸引力的治疗目标和引发主要药物开发工作。

这个前沿研雷竞技rebat究课题具有原始研究的文章和评论,提供新见解GSK3神经生物学功能和一个更新的当前状态GSK3研究领域特别强调GSK3抑制剂在临床前研究和潜在的治疗应用。我们组装这一主题,目的是提供一个当代GSK3研究参考点和刺激未来的进展我们理解这个复杂的领域。

多年来,一个持久和深远的努力开发特定GSK3抑制剂推动了许多重要的发现。GSK3相比大多数蛋白质激酶,可以活跃在其基础状态和抑制,以应对各种生理刺激。持续、失调和hyperactivation GSK3已经与众多,不同的病理生理变化,不断促使需求多样化、选择性,GSK3强有力的抑制剂。第一个GSK3抑制剂发现,阳离子锂(克莱因和梅尔顿,1996年;Stambolic et al ., 1996)。锂是一种常用的心境稳定剂,作用机制仍不清楚。在这一主题,Chatterjee和比尤利审查的证据表明链接GSK3抑制治疗锂对情绪的影响。GSK3综述概述了生物功能和基质与锂的影响重点是转录因子营地反应元件结合蛋白(分子),rna结合蛋白FXR1,驱动蛋白亚单位,细胞骨架调节阀CRMP2。事实上,理解GSK3抑制之间的机械连接和锂的疗效可能识别关键的小说,更具体的药物靶点,并提供一个理由的抑制作用对GSK3氯胺酮和其他抗精神病药物。

跟进GSK3药理抑制剂的发展的最新进展及其应用神经紊乱的临床前和临床研究,是下一个评论在这个话题。Arciniegas鲁伊兹和Eldar-FinkelmanGSK3呈现当前频谱的不同是否会和抑制剂抑制模式,并总结了使用这些GSK3抑制剂在临床试验中在活的有机体内中枢神经系统障碍动物模型从情绪和行为障碍、自闭症和认知障碍,神经退化,脑损伤和疼痛。尽管目前是没有具体GSK3抑制剂市场上,最近的进步鼓励和希望将导致GSK3抑制剂的发展适合临床使用。

小说的发展的重要性GSK3抑制剂研究神经生物学功能和病理生理过程进一步以原始的文章西德马克等。,Di et al。,李等人。在这个话题。

利用脆性X综合征的动物模型,遗传条件导致智力障碍,西德马克等。研究两种不同GSK3药理抑制剂的影响疾病有关的行为变化在活的有机体内以及生化和细胞学家里的神经元的文化。GSK3这些实验揭示了一个有趣的相互作用活动和表达的β-淀粉样前体蛋白(APP)的分子被批判与阿尔茨海默病与其他中枢神经系统疾病。这项研究也发现了微分的影响两个测试GSK3抑制剂的家里,强调与药理抑制剂常见并发症。功能抑制剂之间的差异可能是由于各种各样的因素,如不同的特异性,脱靶效应和改变生物利用度。许多常用的抑制剂都指向一个特定激酶的ATP结合位点。然而,当ATP绑定域表现出高度的激酶之间的结构性同源性,混淆由于副作用大这种类型的抑制剂是一个常见问题。

Di et al。检查GSK3药物抑制的影响及其抑制上游调节器,Akt,轴突的功能需要初始段(AIS)神经元活动。GSK3抑制诱导不会有太大的变化,而一种蛋白激酶抑制导致主要海马神经元兴奋性增加和改变的亚细胞定位βIV血影蛋白。

李等人。调查GSK3药理的作用抑制突触可塑性和记忆形成在活的有机体内在这个话题。系统性管理选择性GSK-3抑制剂、CT99021可逆阻塞NMDAR-dependent长期抑郁(有限公司)在海马的CA1区和促进学习的莫里斯水迷宫(微波加工)和性。这些数据表明,GSK3可能参与收购空间记忆和回忆的微调。

GSK3 CT99021 GSK3抑制剂,而选择性,不区分这两种GSK3同功酶,产生不同的基因。GSK3两个亚型,称为α和β,分享高水平的同源性,功能相同的底物特异性,因此附近可能很大程度上是一种常见的底物范围。然而,它也变得明显,有GSK3 isoform-specific基质和功能。的确,GSK3 isoform-inhibitors发达。此外,GSK3也可能功能之间的相互作用有两个亚型,增加一个额外的复杂性的分析层GSK3功能神经生物学和病理生理过程。

为了了解GSK3 isoform-specific角色在突触可塑性,Amini et al。评估长期势差(LTP)的海马体CA3-CA1条件GSK3α和GSK3β基因敲除小鼠在这个话题。删除在CA1 GSK3α锥体神经元导致CA3-CA1 LTP的便利,而对LTP GSK3β删除没有影响。基底突触特性不受GSK3要么删除。这些结果支持了这样的观点,即GSK3α扮演一个特定角色在调节CA1 LTP和添加一个进一步的例子即GSK3亚型之间的不同功能。

但经常发生在研究和突出了文章的主题,找到一个小说回答引发了无数新的、尚未解决的问题。事实上,尽管GSK3的神经生物学和病理生理角色相当可观的研究成果仍知之甚少。GSK3的复杂生物学,包括两个亚型,多样化的监管机制,无数基质及其参与许多不同的细胞功能,使这一个具有挑战性的研究领域和进步是很难的。在过去的几年里,进展进一步阻碍由于转移注意力从调查研究的机械基础生理和病理生理过程以及改变资金重点资助机构。

当我们反思过去的40年里,已经有了巨大的进步,挑出GSK3相关,制药的目标。未来的研究将明确的进展我们的机械理解GSK3-based GSK3功能和促进发展的治疗应用。

作者的贡献

列出所有作者取得了长足、直接和知识贡献的工作,批准发布。

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