针对MDS克隆CD123-Directed双特异性抗体和免疫抑制Myeloid-Derived抑制细胞(MDSC)在高危成人MDS患者
Fatih m . Uckun
1、2*和
贾斯汀瓦
3
- 1Aptevo疗法、西雅图、佤邦,美国
- 2Immuno-Oncology计划,阿瑞斯制药、圣保罗、锰、美国
- 3迈阿密大学西尔维斯特综合癌症中心,美国迈阿密,佛罗里达州
目前迫切需要识别有效的策略来预防白血病转换和诱导持续大幅缓解成人高危骨髓增生异常综合征(MDS)患者。本文讨论双特异性抗体的临床影响潜力(BiAB)能够将宿主t细胞细胞毒性MHC-independent地恶性克隆以及免疫抑制myeloid-derived抑制细胞(MDSC)作为一种新的anti-MDS药物候选人。t细胞参与BiAB针对CD123抗原可能有助于延缓疾病进展在高危成人MDS和可能减少转换二级AML的风险。
介绍
成人骨髓增生异常综合征(MDS),异构群克隆恶性血液疾病的发病率每年每100000人4.5,特点是无效造血作用,异常分化的骨髓祖细胞,红细胞,巨核细胞的隔间,出现发育异常的髓细胞,增强风险的转换急性髓系白血病(AML) (国家癌症研究所,2016年;国家癌症研究所,2021年;詹和公园,2021年)。没有有效的标准治疗,防止白血病转换或将导致持续大幅缓解高危成人MDS患者(Garcia-Manero 2014;格策和Platzbecker, 2018;Syed et al ., 2020;Platzbecker et al ., 2021)。几个新疗法在临床试验的临床评估影响潜在的高危成人MDS患者,包括新一代HMAs,异柠檬酸脱氢酶抑制剂,刺猬通路抑制剂glasdegib, venetoclax +阿扎胞苷,cpx - 351, cd47抗体单克隆抗体magrolimab NEDD8抑制剂pevonedistat,结合阿扎胞苷,和激酶抑制剂,如rigosertib midostaurin gilteritinib, bemcentinib (Garcia-Manero 2014;格策和Platzbecker, 2018;Syed et al ., 2020;Platzbecker et al ., 2021;Sekeres et al ., 2021)。
免疫抑制骨髓微环境(BMME)在成人MDS与克隆进化和疾病进展(索曼和列表,2019;Younos et al ., 2015;陈et al ., 2013;Ganan-Gomez et al ., 2015)。扩大人口myeloid-derived抑制细胞(MDSC),代表CD33+CD123+不成熟的髓细胞在骨髓单核细胞比例为免疫抑制肿瘤微环境(时差)通过抑制记忆和细胞毒性效应t细胞的数量以及自然杀伤(NK)细胞,从而促进医学克隆的免疫逃避(索曼和列表,2019;Younos et al ., 2015;陈et al ., 2013;Ganan-Gomez et al ., 2015;帕克et al ., 2015;罪犯et al ., 2008;奇迹和Gabrilovich, 2015)(图1)。MDSC的丰度与快速进行性疾病的风险更高,在成人MDS不良生存状况(陈et al ., 2013;Younos et al ., 2015;索曼和列表,2019)。
图1。免疫抑制MDS BMME。(一)MDS细胞等细胞因子il - 6分泌和抑制DCs IL10, ctl,但刺激亚群。MDSCs通过M2巨噬细胞il - 6,刺激刺激M2巨噬细胞亚群通过IL10,但抑制通过IL10 ctl和NK细胞。MDSCs表达CD123抗原表面可t细胞重定向的目标双特异性抗体。看到文本的详细讨论。
的α-chain IL-3受体,也被称为CD123抗原,是广泛表达的大部分人口恶性MDS克隆以及白血病和恶性爆炸从AML患者造血干细胞和祖细胞(约旦et al ., 2000;外种皮et al ., 2002;金et al ., 2009;Vergez et al ., 2011;黄et al ., 2012;李et al ., 2014;外种皮et al ., 2014;陈et al ., 2019)。此外,匹配配对样本分析成人MDS患者二次与多参数fluorescence-activated AML细胞分类和功能分析表明CD123抗原存在3和恶性干细胞和爆炸细胞在成年MDS (陈et al ., 2019)。的表达CD123 MDSC以及MDS克隆提供了一个令人信服的理由针对CD123抗原的恶性克隆以及MDSC成人MDS患者的免疫抑制BMME为了延缓疾病进展AML和转换。几个biotherapeutic代理商针对CD123已经开发和临床评估在AML和MDS患者,包括CD123-directed重组人类IL3融合毒素Tagraxofusb (sl - 401)、单克隆抗体、双特异性抗体针对CD123抗原,如双特异性t细胞衔接器、双抗体亲和力重新定位目标、双特异性杀伤细胞衔接器,tri-specific杀手细胞衔接器(AL et AL。2013;Kovtun et al ., 2018;Comeau et al ., 2019;Aldoss et al ., 2020;白et al ., 2020;Uy et al ., 2021 a;戴夫et al ., 2021;Isidori et al ., 2021;Tabata et al ., 2021)。抗体药物配合(ADC)都与细胞毒性药物直接溶解目标MDS / AML爆炸。双特异性T细胞衔接器(咬)和bi -和tri-specific NK细胞衔接器(自行车,三轮车)绑定和交联的目标抗原T - NK效应细胞调节目标细胞的破坏。
所示表1,许多CD123-targeting biotherapeutics已进入临床试验在成人MDS患者在过去的10年。Flotetuzumab (MGD006)是一个双特异性,dual-affinity重新定位目标(DART)与CD3抗体反应性抗原t细胞和CD123抗原AML / MDS细胞(Uy et al ., 2021 b)。在第一阶段研究therapy-refractory成人AML和高危成人MDS患者(NCT02152956),这个CD3-engaging双特异性抗体显示出有前途的单代理活动整体复合反应率为30% (Uy et al ., 2017)。同样,APVO436显示承诺单药活动在高危MDS患者(Uckun et al ., 2021)。9 R / R AML / RP2D MDS患者,1 AML实现长期SD随时间发展的238天,两个AML患者取得了公关,加深了CR血液完全复苏的情况下,一个MDS患者取得了骨髓CR (Uckun et al ., 2021)。在六个可评价的R / R MDS患者,三实现了骨髓CR,时间进程范围从78到321天(Uckun et al ., 2021)。这双重功能MDS药物候选人目前正在评估在临床试验中对AML和MDS (NCT03647800)。Vibecotamab (XmAb14045)是另一个CD123×CD3 BiAB已经评估临床23% CR率R / R AML患者(外种皮et al ., 2019)。其他CD123×CD3 BiAB在早期阶段临床试验在R / R AML患者包括SAR440334 (NCT03594955),一个T-cell-engaging multispecific单克隆抗体,和johnson & johnson - 63709178 (NCT02715011),人性化DuoBody。
表1。自2011年以来MDS患者的介入CD123-Targeting生物疗法试验。
像其他CD3 BiAb, CD123×CD3 BiAb也与细胞因子释放综合征(CRS)作为治疗诱发和潜在威胁生命的并发症(Uy et al ., 2017;外种皮et al ., 2019;Uy et al ., 2021 b;Uckun et al ., 2021)。CRS在AML Flotetuzumab患者的96% (Uy et al ., 2017)和58%的AML患者Vibecotamab (XmAb14045) (外种皮et al ., 2019)。一个小范围内的病人和异构的患者人群,CRS 21.7%的速度在阶段1 b APVO436似乎比较有利的研究报道CRS利率anti-AML双特异性抗体(Uckun et al ., 2021)。有趣的是,没有一个7 MDS患者APVO436经历CRS (Uckun et al ., 2021)。APVO436-related CRS不是所需的R / R AML患者临床上有意义的反应,也不影响其生存的结果。疾病的长期稳定,部分缓解和完全缓解了在两个病人经历了CRS以及患者没有经验CRS APVO436注入后(Uckun et al ., 2021)。主要促炎细胞因子在CRS事件与CD123xCD3 BiAB似乎白介素6 (il - 6),因此叫标准剂量结合地塞米松。通常用于管理这个潜在的并发症(外种皮et al ., 2019;Uckun et al ., 2021)。
讨论
CD123-targeting, CD3-engaging BiAB使细胞毒性t细胞(ctl)关闭目标CD123附近+细胞创造了“溶细胞的突触”作为短MDS和CTL细胞之间的桥梁,引发细胞毒性t淋巴细胞活化和毁灭的、有针对性的MDS细胞(图2)。APVO436是重组t细胞参与设计人性化BiAB重定向宿主t细胞细胞毒性MHC-independent地CD123-expressing爆炸细胞从血液恶性肿瘤患者(Comeau et al ., 2019;Uy et al ., 2021 b;Uy et al ., 2017;Uckun et al ., 2021)(图2)。APVO436成人一般耐受性良好复发AML和高危MDS和风险可控的毒性和有前途的好处(Uckun et al ., 2021)。APVO436推荐阶段2剂量(RP2D)层面也产生了早期临床疗效的证据。长期SD和CRs观察初步证据的R / R AML患者的临床疗效。进一步,6 MDS患者可评价的反应,三个实现骨髓CR (Uckun et al ., 2021)。
图2。双特异性CD3×CD123抗体针对MDS克隆和MDSC高危MDS患者的细胞。缩写:BsAB:双特异性抗体;MDS: MDS克隆;MDSC: Myeloid-derived抑制细胞。看到文本的详细讨论的原理针对CD123和CD33的抗原表达了对MDS克隆和MDSCs。
T细胞的免疫抑制BMME AML和高危MDS患者明显管制先天和适应性免疫反应的特点是“疲惫”,增强表达的表型PD-1, T细胞免疫球蛋白和ITIM域(TIGIT)和T细胞免疫球蛋白mucin-domain包含3 (TIM-3)抗原以及功能性细胞毒性T细胞(CTL)缺乏症(Brauneck et al ., 2021;他et al .,: 2016;Ladikou et al ., 2020;贾et al ., 2018)。此外,MDS患者HMAs据报道增加PD-1表情外周血单核细胞(杨et al ., 2014)。的概念验证CD3-engaging双特异性抗体APVO436可以充分增强细胞毒性t细胞功能失调和疲惫的AML患者复发和诱导CRs R / R AML患者和骨髓CRs MDS演示了其临床影响潜力CD123-expressing血液恶性肿瘤的治疗。的组合APVO436 immune-checkpoint抑制剂和/或CAR-T / CAR-NK细胞可能导致更大的anti-leukemic活动,但这种组合免疫疗法的安全性和耐受性等待临床确认。
我们假设的CD3×CD123 BiABs将根除残余CD123+MDS克隆以及白血病干细胞。值得注意的是,Venetoclax最近被证明能够增强t细胞效应函数通过增加活性氧的产生和阿扎胞苷可以提高灵敏度的AML细胞细胞毒性t细胞激活刺通路(李et al ., 2021)。这些观察相结合提供了一个令人信服的理由BiABs如Flotetuzumab和APVO436 Venetoclax,阿扎胞苷或高危MDS治疗新诊断的患者。最近,Ganesan等人报道了一个新的和有前途的CD123针对BiAB旨在Vγ9的选择性招聘平台+γδT细胞代替CD3-engaging anti-CD123 BiABs认股权证临床评估(Ganesan et al ., 2021)。除了CD123针对biotherapeutic代理、CD33针对抗体和BiABs (CD3×CD33或CD16×CD33)也显示潜在的高危MDS患者的治疗,因为高水平表达MDS克隆和MDSC (Eksioglu et al ., 2017);(格里森et al ., 2014)。早期试验中列出表1没有设计具体地址的潜力减少MDSC人口规模的成人MDS患者骨髓微环境的人口。我们建议存活率存在或假设检验生物标志物研究成为临床研究的一个组成部分在未来充分评估的临床潜力CD123-targeting BiAB。
CD123表达尚未广泛在儿科医学学习,包括青少年myelomonocytic白血病(JMML) (Niemeyer et al ., 2019)。卢卡CD38等人最近报道+骨髓祖舱JMML患者,包括常见的髓系祖细胞和粒细胞单核细胞祖细胞表达CD123 (卢卡et al ., 2021)。因此,它是可能的,针对CD123也可能在治疗一些儿科临床潜力CD123患者+MDS。
结论
t细胞参与重组人源化双特异性抗体可以重定向设计宿主t细胞细胞毒性MHC-independent地依赖于目标的方式,有选择地,CD123-expressing爆炸细胞血液恶性肿瘤患者。
他们有潜在的高危MDS的临床影响可能阻止疾病进展/免疫逃避通过减少CD123的数量+MDSC (爱德华兹et al ., 2010;Gustafson et al ., 2015;Uhel et al ., 2019;Dysthe帕里哈,2020;汗et al ., 2020;Domagala et al ., 2021)和延迟的发展二级AML CD123的t细胞介导的破坏+CD34+爆炸的细胞。
作者的贡献
每个作者(FU和JW)已经取得重大实质性贡献的研究,审查和修订后的手稿,提供最终批准提交的最终版本。傅构思审查、分析相关出版物的内容,和写文章的初稿。涉及任何医疗作家或编辑。
资金
作者声明,这项研究获得资助Aptevo疗法。F.M.U. Aptevo疗法的顾问。资助者没有参与研究设计、收集、分析、解释数据,本文的写作或决定提交出版。所有作者声明没有任何利益冲突。
的利益冲突
作者傅是受雇于阿瑞斯制药、LLC和是一个顾问Aptevo疗法和Reven药品。这些金融关系可以视为一个潜在的利益冲突。
其余作者宣称,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
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关键词:双特异性抗体,CD123 MDSC、MDS APVO436 t细胞
引用:Uckun调频和瓦J (2021) CD123-Directed针对MDS克隆双特异性抗体和免疫抑制Myeloid-Derived抑制细胞(MDSC)在高危成人MDS患者。前面。老化2:757276。doi: 10.3389 / fragi.2021.757276
收到:2021年8月11日;接受:2021年9月14日;
发表:2021年9月27日。
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谢尔盖Vatolin美国凯斯西储大学,版权©2021 Uckun和瓦。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
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