过敏的卫生假说——概念与进化

“卫生假说”

斯1989年发表了一篇论文,题为“花粉热、卫生和家庭规模”,他注意到,越来越多的家庭规模与降低患花粉症的风险(1)。使用数据从1958年英国出生队列(1958年全国儿童发展研究)他发现花粉症的患病率在11(家长反映)和23岁(自述)岁显著降低与越来越多的年龄较大的儿童生活在相同的家庭(图1上面板)。

之间的联系父母回忆起湿疹的第一年生活和年长的孩子的数量也显著。斯提出,被感染儿童早期预防过敏性疾病——“卫生假说”。他假定这些感染被通过:

•通过接触不卫生的年长的兄弟姐妹,传播或

•产前收购从母亲感染接触她的年长的孩子。

相似,但较弱,趋势与年幼的儿童的数量在统计上显著的家庭花粉热在11到23岁(图1,下半部分)。正如所料,没有关联的数量在家庭和父母弟弟妹妹报道湿疹在生命的第一年。之间的关系的基础上,弟弟妹妹和花粉热他建议:

•后感染或再感染的弟弟妹妹可能带来额外的保护花粉热。

他建议过敏性疾病的出现在二十世纪作为“工业革命”流行(2)可能与许多因素的综合效应:家庭规模下降,改善家居设施,和更高的标准的个人清洁。这些可能在一起:

”…。在年轻家庭减少交叉感染的机会。这可能导致更广泛的过敏性疾病的临床表现,新兴富人早些时候,似乎已经发生花粉热。”

卫生假说——历史先例

这种缺乏的花粉热在穷人被博斯托克观察。博斯托克第一次描述了花粉热或“夏天粘膜炎”在1819年的基础上自己的症状。为他花了9年收购条件的28例。在出版描述这些情况下他观察到:

“夏季卡他…只发生在中间或社会的上层阶级,确实有些高排名。我调查了各种药房在伦敦和其他地方,和我还没有听说过一个明确的情况下发生在穷人。”(3)

然而,杰拉德在1976年的一篇论文,提出了逆感染之间的联系和特异反应性(4)。他比较过敏疾病的患病率在印第安人的人口生活在贫困的条件下,梅蒂斯人,与邻近的白人社会。杰拉德发现尽管梅蒂斯人的贫穷,为寄生虫的马车,他们大大减少荨麻疹、湿疹和哮喘比白人(图2)。有趣的是,他们的水平的支气管炎和鼻炎unrecordable因为他们太容易感染上呼吸道感染流涕和咳嗽。

总免疫球蛋白E (IgE)水平也明显高于指出梅蒂斯人社区),独立于当前寄生虫感染。他从这些数据得出了有先见之明的结论:

“建议过敏性疾病所支付的价格是相对自由的白人社区的一些成员的疾病由于病毒、细菌和寄生虫。”

“卫生假说”一词最初由巴克。在1985年的一篇论文中分析时间趋势的阑尾炎他得出了一个类似的结论杰拉德,观察:

”阑尾炎的流行在英国开始的时候感染开始急剧下降,由于生活水平和改善卫生条件。它可能是假定减少儿童感染的发生率,尤其在富裕的家庭,改变了他们的免疫力,这样他们的模式对某些肠或呼吸道感染与淋巴hyperplasia-which包括淋巴组织在附录的墙”。(5)

他得出结论,他的假设解释了国际阑尾炎的分布:

“国家是常见的传染性疾病的特点是降低发病率。阑尾炎发病率的上升更富裕,城市化社区内non-industrialised国家可能解释为这些社区的卫生条件的改善。”(5)

两年后,“卫生假说”这个词出现在标题或抽象的研究文章第一次(6)。探索的阑尾炎率随着时间的推移,在爱尔兰和英格兰,苏格兰和威尔士,作者观察到感染的标记之间的积极关系(肠道和呼吸道感染,死亡率惯例协商为感染性疾病和postneonatal死亡率)和阑尾炎的利率。介绍说:

”兴趣的假设阑尾炎主要是一种感染性疾病因此恢复。特别是,它已经表明,阑尾炎的上升是一个公共卫生行为的结果上个世纪的结束。结果改进卫生大大减少儿童的肠道微生物和主张,从而可能改变他们的反应在晚年感染,急性阑尾炎被触发”。(6)

1988年,前一年的比赛,巴克进一步探索他的“卫生假说”(7)。在三个国家样本的英国儿童阑尾切除术和家庭设施之间的关系,拥挤的房子和社会阶层了。他发现的风险有一个阑尾切除术与设施在家里没有浴室的家庭与阑尾炎的相对风险降低有关。有趣的是,1970年队列有一个积极的联系越来越多的16岁以下儿童在家庭和阑尾切除术的风险:一个孩子在家庭RR 0.6, 0.7两个孩子,3个孩子1.2,1.9≥4个孩子(每个额外的孩子相对风险为1.6 (95% CI 1.2 - -2.0) (7)。这不是探索进一步超越考虑增加血亲关系的大小代表家庭过度拥挤。他得出的结论是:

”急性阑尾炎的发现支持一个关系和西方的卫生,这将解释疾病的地理分布及其随时间变化的发生率。在发展中国家,在儿童成长在卫生状况极差的情况下,可能会有阑尾炎当住房改善的暴发”。(7)

1986年,巴克的初始提议一年后阑尾炎和卫生的风险增加之间的关联,巴特勒&戈尔丁编辑一本书基于儿童健康和教育研究的结果——一个纵向研究的儿童出生在第5 - 11周1970年4月在英格兰,威尔士和苏格兰(1970年英国的出生调查)和评估在5岁。在其中的一个章节,戈尔丁&彼得斯(的论文中引用Strachan)观察到的相同的趋势,随后比赛报道(8)。父母报道湿疹明显比父母更常见报道花粉热(12.3%比4.4%)和条件都是逆相关的老年人的数量(图3年轻,上面板)或(图3,下半部分)的儿童家庭。没有发现协会家庭和儿童的数量之间哮喘和哮喘的风险。

戈尔丁和彼得斯认为年轻或年长的兄弟姐妹的存在似乎也有相似的效果,这是也许,最相关的儿童的总数。在最后一章戈尔丁和巴特勒状态:

”的母亲有许多孩子不太可能注意到孩子经常打喷嚏…或有一个真正的发病率减少大家庭的条件”(9)。

关于湿疹不是线性的趋势(即。,the highest prevalence being in those with one sibling), they offered the following explanation:

”假设条件的真正的发病率上升与家庭中孩子的数量,但母亲”年代的记忆、知觉的条件下降随着儿童数量的增加,人们获得的那种模式显示为湿疹…”。

总之,论文的比赛的时候,这个词“卫生假说”已经存在(表1)。然而,戈尔丁&彼得斯没有提供病原学的解释为家庭规模效应。相比之下,巴克曾推测,减少暴露于感染在儿童早期感染导致对阑尾炎的易感性增加,因为有经验在以后的童年。观察家庭规模效应,但相反的方向对花粉过敏和湿疹。没有提供的解释是巴克的家庭规模效应。

以来出版的论文比赛已成为引用经典(3093 17/05/22引用)(图4)反映一个指数的兴趣的假说及其扩展成一个多样性的研究领域。

卫生假说——出现一个免疫学基础

一个免疫学理论基础上的卫生假说随后出现(10,11)。Romagnani提议,特异反应性是一个辅助2 (Th2)电池驱动的过敏症无害的抗原(过敏原)(12)。辅助的子集(Th)细胞产生不同的细胞因子(13)。Th1细胞发挥重要作用在抵御病毒,细菌和真菌病原体。Th2细胞负责保护蠕虫感染(14)。Th2细胞控制IgE生产通过il - 4和interleukin-13 (IL-13)生产(14)。胎儿在遏制父亲一般地派生细胞本质上是一个同种异体移植物。为了生存必须抑制Th1免疫力。这个抑制提供了一个强有力的anti-cytotoxic刺激防止溶解不兼容的胎儿组织(14)。因此,在怀孕期间,Th2调节t细胞功能似乎是一个重要的先决条件成功怀孕(14)。出生后,遗传和环境因素相互作用,以确定一个婴儿继续Th2细胞因子反应的主要模式,在特应性个体;还是孩子发展Th1模式与non-atopy (15- - - - - -17)。微生物因素似乎是至关重要的在确定这是否Th2 Th1切换。动物模型表明,免疫系统无微生物环境锁进Th2状态(18)。

Th1 / Th2范式的程度可以独自占卫生假说的影响已经减弱。2004年酋长和斯总结说:

“互惠关系的建议早些时候Th1和Th2-mediated条件现在,然而,似乎有点简单,尤其是因为自身免疫性和过敏性过敏疾病经常共处在同一个个体。更合理,也许是最近建议,减少接触传染性病原体在童年早期可能产生深远的负面影响在发展中通过对调节性T细胞的影响免疫系统,导致对自身抗原的一代的不适当的免疫反应(表现为自身免疫性疾病),过敏原(表现为过敏性过敏),或者两者都”(19)。

卫生假说的特异反应性和客观的措施

早期的报告由斯特(1)和戈尔丁和彼得斯(8)是基于自我报告和/或父母的报告。母亲的记忆的可能性,或特应性条件的看法可能随她沉淀感兴趣的儿童数量确定兄弟尺寸效应是否存在特异反应性的客观的措施。世界变态反应组织特异反应性定义为:

“个人和/或家族性倾向,通常在儿童期或青春期,变得敏感和生产IgE抗体针对普通接触过敏原,通常蛋白质。因此,这些人可以开发的典型症状哮喘,rhinoconjunctivitis或湿疹”(20.)。

WAO状态IgE的敏化作用可以记录IgE抗体血清或积极的皮肤针刺试验(20.)。随后出现的一系列研究证实逆兄弟姊妹之间的相关性大小和客观措施过敏敏化作用,皮肤刺痛测试(21- - - - - -24)或特定的IgE (25- - - - - -27),称强烈反对虚假关系由于微分识别、报告或过敏症状的诊断在较小和较大的家庭(28)。

卫生假说和富裕

在英国等发达国家的兄弟姊妹尺寸效应观察到在社会阶层群体。使用数据从国家儿童发展研究中,花粉症的患病率下降随着家庭规模,这种效果是明显在社会阶层群体。独立花粉热较低在非熟练和半熟练的手工工人的后代(IV和V)比熟练工人(III)或专业管理和中间组(I和II) (29日)。

世界各地的卫生假说——发达国家和发展中国家

最初的卫生假说的论文是基于英国的出生队列研究。而兄弟保护作用大小随后被复制在许多发达国家有一个缺乏数据建立效应是否观察到在不太富裕的国家。最近斯等人利用问卷数据国际研究的三个阶段的儿童哮喘和过敏症(ISAAC)包括210 200 6 - 7岁儿童从31个国家,226年和337年从52个国家(13 - 14岁的儿童30.)。关联的疾病症状和哮喘的标签,rhinoconjunctivitis和湿疹的数字进行分析,老年和年轻的兄弟姐妹,使用混合(多级)协变量逻辑回归模型来调整个人中心水平地区,语言和国家财富。在这两个年龄组,逆趋势观察报道“花粉热”和“湿疹”越来越多的兄弟姐妹,尤其是年长的兄弟姐妹。这些逆关联更强在较富裕的国家。相比之下,严重哮喘症状和严重的湿疹是积极与兄弟姊妹总规模在两个年龄组。这些协会与疾病严重程度在很大程度上独立于位置在血亲关系和国家人均国民总收入,建议至少两种不同的趋势:逆关联与年长的兄弟姐妹(观察促使变应性疾病的“卫生假说”)主要是更富裕国家的一种现象,而更严重的症状在大家庭中是在全球范围内更为普遍。

卫生假说”和“污染”

兄弟姊妹的尺寸效应不强不太富裕的国家有可能反映的混杂效应污染暴露在较贫穷的国家。von Mutius相比皮肤戳破积极性的利率在9 - 11岁的儿童在莱比锡和哈莉·在东德,在西德和慕尼黑。von Mutius指出两个东德城市污染严重是由于私人煤燃烧和工业排放。异位的敏化作用被发现在西德大约三倍普遍在东德。兄弟姊妹的尺寸效应是存在的,独立的研究领域。的贡献增加污染的低过敏性东德的敏化作用研究中没有考虑两个城市(21)。

污染被认为是在一个比较10 - 12岁的孩子生活在波兰中部城市Konin和农村地区的松兹瓦尔在瑞典北部。常见的工业污染物的水平,二氧化硫和烟雾颗粒比城市高得多在Konin松兹瓦尔和NO2的水平相似。呼吸道症状更常见的波兰城市孩子,但这些孩子有一个低得多的敏化作用的普遍性过敏原,相比之下,瑞典的孩子(31日)。

卫生假说和预防“感染”

托儿所一直被认为是一个环境高交叉感染的风险。芬兰研究人员在1984年进行了一项研究日托出勤率和特异反应性之间的关系,预测他们会发现早期交叉感染通过托儿所暴露会增加过敏症状的风险。发现没有区别,他们得出的结论是,“特异反应性可能无法阻止通过保护小孩感染。”(32)随后的小德国研究发现降低过敏风险的儿童则在早期进入日间托儿所(33)。

在1989年出版的比赛的时候,病毒感染,特别是呼吸道,仍被视为潜在过敏性疾病和哮喘的重要发展,作为评审的论文认为会34),引用的论文比赛。大家庭有更多的孩子之间不可避免地招致更多的病毒感染孩子。因此少的比赛观察花粉热在大家庭中与之前的前提病毒感染的作用在过敏性疾病的发展。假设是,重要的是,假设Strachan“感染”是预防过敏性疾病,没有特别或单纯病毒性感染,因此故意扩大的范围可能构成相关微生物的挑战。

卫生假说——一个特定的微生物剂或接触感染的模式

探索这已经成为一个重要的领域发展的假说。随后的研究取得了一些潜在的因素,可能操作通过感染途径,然而其中的几个协会只有在一项研究中被发现。感染可能导致“保护”Th1细胞因子反应包括:分枝杆菌(35)、麻疹(36,37)、甲型肝炎(38)、幽门螺杆菌(39,40)和弓形虫(40)。

“保护”的潜在缺乏感染可能与几个兄弟姐妹(有关1),过度“卫生”(41),抗生素的使用在生命的头两年(42)和一些疾病的疫苗接种(42)。不仅感染本身可能是重要的预防过敏敏化作用,而且时机与第一个接触到相关的过敏原(43)。

回顾卫生假说,最初出版十年之后,斯特指出,试图识别特定的感染与兄弟姊妹逆关联尺寸已经基本上不一致或不确定,:

”的全部现有的证据从横断面和纵向研究常见的特异性和非特异性感染疾病的婴儿和儿童提供任何支持卫生假说。”(44)

他还指出走向研究调查的影响肠道碗植物免疫成熟,以开创性的研究比较婴儿在爱沙尼亚和瑞典和显示明显差异共生的肠道细菌,广泛匹配之间的差异见过敏性和non-atopic婴儿在每个国家(45)。一年后Matricardi是理想的重要性高微生物营业额在预防异位性开发(46)。

从世纪之交,研究兴趣开始集中在这两个领域的研究认为可以认为有更多的“不卫生”的环境:第一个人智学社区和第二个被童年的农业环境的出现作为潜在的重大影响。

人智学社区

人智学,也被称为“精神科学”,是一种精神哲学基于鲁道夫·斯坦纳的学说,即“认真培养sense-free思考”的人可以获得的经验和见解的精神世界。人智学这个词来源于希腊语词根anthropo人类的意义,索菲娅智慧的意思。它被应用作为一个哲学教育(施泰纳学校),医疗,艺术,建筑,和农业(生物动力农业)。Anthroposophical医生限制使用疫苗,anti-pyretics和抗生素。保存蔬菜的饮食通常包括消费自然发酵已被证明是高的乳杆菌。Alm评估过敏的患病率在两个施泰纳在瑞典学校和两个本地控制学校(47)。假设是,孩子们有更少的疫苗,因此更多的儿童疾病(如麻疹)和富含乳酸杆菌的饮食可能有一个流行的特异反应性改变。被证明是如此特异反应性成反比关系水平和人智学孩子们生活方式特征的数量。文中没有提到群孩子未消毒牛奶的消费。本研究提出重要的这些孩子的兴趣和文章的作者之一,Scheynius,是预防儿童过敏致敏的风险因素的相关农业和人智学的生活方式(帕西发尔)研究小组(48)。帕西发尔研究代表了最大的跨国研究农业和斯坦纳儿童和研究哪些因素可能导致降低过敏的风险在这些孩子(49)。具体因素被发现与过敏性疾病包括有关抗生素的使用在生活的第一年(这是与每一个过敏性疾病的风险增加有关但不是过敏性敏感)和使用退烧药(风险增加医生的诊断目前哮喘和湿疹症状)。麻疹感染并不与任何一个自己过敏的结果,但与更少的生活时间湿疹和当前湿疹症状结合IgE敏化。MMR疫苗与当前和生命时间rhinoconjunctivitis少。

农业环境

人估计是农业在英国至少有6500年了。除了最后两个世纪绝大多数的人口参与农业、工作直接在土地上靠近他们的农作物和动物。然而工业革命引发了大规模迁移到城镇和城市。农民的健康的观念也随着时间改变。在20世纪的后半部分农场通常被认为是“脏”的环境。这种“污垢”历来主要视为风险,这样1998年美国胸科学会(ATS)出版一本76页的补充(972引用)《美国呼吸和重症监护医学杂志》,题为“农业呼吸道健康危害”(50)。这将打开的声明:

”呼吸道疾病与农业首先被职业危害之一。早在1555年,Olaus马格努斯警告粮食粉尘吸入的危险,和风险再次指出Ramazzini于1700年在他的开创性工作发病原因Artificum。”

随后状态:

”因为农业土地是如此紧密联系在一起,它产生了许多神话对农民的健康。长期存在的“土地神话”是在托马斯·杰斐逊的独立宣言中为地球的耕种者是最宝贵的公民。他们最有力,最独立,最善良的,他们与他们的国家,执着于自己的自由和利益最持久的债券。不幸的是,强劲的神话,可靠地健康的农民实际上是一个神话,却不符合农业的现实生活。”

然而,杰斐逊在评论并不孤单感觉健康的农民。他引用了声明,在1785年在写给约翰杰伊。一个世纪之后,查尔斯不成立,医生首次发现草花粉作为花粉热的触发,评论:

“看起来,花粉热,近年来,明显在增加…。人最受花粉的作用属于类,提供最少的情况下的障碍,即农业类”(51)。

农民的孩子

许多研究过敏患病率在全球农业儿童进行,开始与一些关注高山国家,传统上,农业一直是维持生计的主要来源。一直在农场长大的孩子从农村正处于显著降低患过敏性疾病的风险比孩子们生活在同一个农村但不要在农场长大的。农场丰富微生物环境和更强的保护作用已经观察到孩子比耕地农场牲畜的农场上长大。

两个系统回顾已发表(52,53)。Genuniet确定39研究和荟萃分析显示,哮喘发病率减少25%在暴露对象而未曝光的主题(52)。坎贝尔专门研究农业环境的保护作用在目标标记的特异反应性(皮肤刺痛或特定的IgE敏化作用)与农业研究被鉴定评审(29日53)。荟萃分析显示农场的一个重要保护作用接触敏在1年的生活。具体因素协调保护作用似乎是多样化的,包括内毒素农场是高水平的风险发生的环境(54未消毒牛奶),以及消费与后者相关显著减少当前的异位性湿疹的症状和减少更大的(55)。特别在一个农场上长大似乎并没有被要求实现保护作用,农村孩子,农业和非农业,都被发现有特异反应性降低通过未消毒牛奶的消费和访问马厩(56)。

家庭规模和农场

逻辑扩展从农场环境的保护作用的观察花粉热的发展和特异反应性儿童探索的独立和交互保护作用与血亲关系的保护作用的大小。这样做是在加芙研究中问卷调查农业、哮喘和过敏症进行四个欧洲中部地区79888名6-12-yr-old儿童(57)。Aeroallergen-specific血清IgE测量分层抽样的8023名儿童。多个逻辑回归是用来比较梯度过敏患病率的血亲关系大小在三个类别的暴露在农业环境。

花粉症的患病率从2%和超过两姐妹在农民的孩子12%儿童没有农场接触,没有兄弟姐妹。农业家庭更大的平均。更多的兄弟姐妹和接触农业环境独立授予保护花粉热、客观地测量特异反应性。之间没有实质性的效果修改家庭规模和接触农业环境。花粉热/额外的兄弟姐妹的优势比0.79未曝光的非农儿童,0.72 0.77 farm-exposed非农儿童,儿童从农民家庭(2 df交互测试:p= 0.41)。兄弟姐妹的一致性效应在不同水平的农业风险建议不同的生物学机制可能构成这两个保护性因素。组合一个大家庭和接触农业环境显著减少花粉热的流行,表明其环境因素的强度(57)。

养宠物

主要细菌信号分子是内毒素(脂多糖(LPS)引起强烈增强Th1反应。家庭和宠物被发现含有高内毒素水平(58)。瑞典早期研究发现降低过敏性鼻炎和哮喘的患病率在孩子接触到宠物在生命的第一年坚持,尽管减少了统计显著性水平,调整后为避免宠物(59)。相比之下,汇集分析11未来欧洲出生人数总计22000儿童没有发现早期的毛皮和羽毛饲养宠物之间的联系和哮喘或过敏性鼻炎在学校年龄(60)。相反,同年发表的一项系统回顾发现六9包括文章发现减少过敏性疾病与围产期接触点,或猫或狗(61年)。这些研究观察保护作用,一直狗接触似乎过敏发展带来更大的保护作用比猫暴露在生命早期(27)。

卫生假说和微生物接触而感染

老朋友的机制提出了2003年由车和认为重要微生物风险敞口不感冒,麻疹和其他儿童感染(人群感染),而是微生物已经存在在灵长类动物的进化和狩猎采集人体免疫系统进化的时候。包括环境微生物物种的栖息在室内和室外环境,和共生微生物获得很大程度上是无害的,皮肤,肠道和呼吸道的其他人类。进化的人类,在现代医学的出现,还包括生物如寄生虫,幽门螺杆菌,甲型肝炎病毒可以持续生活在狩猎者和采集者团体和需要容忍。他们都因此激活免疫调节机制,但一些专家认为,他们需要被取代甚至有任何可行的方法(62年)。

卫生假说和肠道微生物群

肠道微生物群的最早的探索及其与过敏性疾病的发展,特别是湿疹,AllergyFlora研究婴儿招募在Goteborg,伦敦和罗马有评估他们的肠道微生物群在多个时间点的第一年生活:3、7、14、28天,2、6和12个月的年龄(63年)。在18个月的年龄,过敏性湿疹和总food-specific IgE水平进行评估。这些结果是模仿与时间和11个殖民细菌群体和比率的严格厌氧兼性厌氧细菌革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌在特定的时间点。过敏性湿疹和food-specific IgE 18个月的年龄与时间有关的任何特定的细菌集团的收购。剖腹产殖民推迟了大肠杆菌、拟杆菌和双歧杆菌的物种,给方法,例如,梭状芽孢杆菌的物种。缺乏年长的兄弟姐妹与殖民早些时候有关物种和较低的严格厌氧或兼性厌氧梭状芽胞杆菌比例在12个月(63年)。

嵌套病例对照分析后来在同一队列使用文化无关的方法与过敏性湿疹的殖民模式发展在生命的头18个月(64年)。粪便样本收集从35 1周的婴儿时代。20婴儿是健康的,15过敏性湿疹的婴儿被诊断的年龄18个月。婴儿的粪便微生物群比较通过末端限制性片段长度多态性(T-RFLP)和时间温度梯度凝胶电泳(TTGE)放大16 s rRNA基因的分析。通过T-RFLP分析,平均数量的山峰,Shannon-Wiener索引和辛普森多样性指数明显不如婴儿过敏性湿疹患儿保持健康。同样被发现当TTGE模式进行比较。作者得出结论,早期有一个减少多样性粪便微生物群与过敏性湿疹的婴儿在生命的最初18个月(64年)。

寄生虫

社会卫生水平的另一个表现是寄生虫马车。改善卫生在发达国家已导致减少寄生虫流行马车,因此利息是否寄生虫马车可能与保护发展中过敏。

库珀等人研究了geohelminth寄生虫和表达的特异反应性之间的关系从厄瓜多尔农村学龄儿童的一项研究(65年)。他们发现积极感染任何geohelminth和/或历史的感染钩虫属蛔虫,钩虫属duodenale有关针对过敏原皮试反应显著的保护作用。孩子总IgE水平最高的或从。蛔虫IgG4抗体也反应活性,防止皮肤试验,从高IgE的保护作用。蛔虫IgG4和/或活跃geohelminth感染是统计独立的。

保护作用的假定的比赛经验的产前母亲在怀孕期间感染一直在探索的背景下寄生虫感染。库珀等人试图调查的影响孕产妇geohelminths湿疹的发展,喘息,特异反应性在生命的最初3年(66年)。孕产妇粪便样本为geohelminths显微镜检查和geohelminths被观察到45.9%的母亲。作者得出的结论是,他们的数据并不支持保护作用的母亲在怀孕期间感染geohelminth寄生虫对湿疹和喘息的发展在儿童早期,尽管有证据显示在子群分析减少SPT反应屋尘螨和常年过敏原(66年)。在后续相同的队列到5岁,geohelminth感染在儿童时期没有与特异反应性有关,以皮肤刺痛测试(67年)。

弗洛尔等人探讨了寄生虫的马车和卫生条件之间的联系在1601年越南6到18岁的学生。屋尘螨致敏是出现在14.4%和27.6%的儿童的蟑螂。屋尘螨敏化作用是减少高钩虫和蛔虫感染负担和增加使用抽水马桶。相比之下,敏化蟑螂不是独立geohelminth感染有关,但增加在那些经常饮用管道或井水,而不是从一个流(68年)。

在一个高雅的个随机对照试验在同一组中,假设寄生虫预防过敏性疾病和过敏原皮肤敏化是随机分配1566年测试的学生年龄在6 - 17日收到anti-helminthic疗法或安慰剂(0)3、6和9个月(69年)。Antihelminth疗法没有影响运动诱发支气管狭窄,questionnaire-reported喘息或鼻炎,或弯曲皮炎皮肤检查。然而,anti-helminthic治疗风险明显高于过敏原皮肤敏化,尤其是在儿童感染蛔虫在基线。作者得出结论,显著减少蠕虫负担(任何寄生虫患病率从67.4%减少9.2%基线治疗后在12个月期间)helminth-infected儿童会增加过敏原皮肤敏化的风险而不是临床过敏性疾病(69年)。

卫生假说和遗传变异

大幅增加的流行AR只有发生在过去的几十年里,大量的时间太短改变种群的遗传结构,改变环境和生活方式的因素必须在疾病的发病机制也很重要。然而,一项研究进行识别的遗传变异,修改增加出生顺序和AR的保护作用和IgE敏化草使用全基因组关联研究的数据来自大约13000名调查对象参加四个欧洲大型队列研究(70年)。没有发现显著交互作用(70年)。

鲁棒性的发现出生顺序影响

出生顺序对特异反应性的影响是相当强劲。尽管大量的卫生假说论文的引文,最后发表系统综述的兄弟姊妹尺寸效应是在2002年(71年),尽管另一个正在进行(72年)。在2002年的审查,53个不同研究确定。湿疹、9 11项研究报告,兄弟姐妹人数成反比关系;哮喘和哮喘,21日31日报道逆协会;花粉热,17个研究显示效果;过敏敏化作用或免疫球蛋白E反应14的16个研究支持的“保护性”效应更多的兄弟姐妹(71年)。

年长与年轻的兄弟姐妹

一般协会已经发现更为年长的兄弟姐妹数量比弟弟妹妹。但独立逆AR或特异反应性和许多弟弟妹妹之间的联系是非常重要的,因为它排除了出生顺序影响被完全归因于任何适应maternal-foetal界面的连续与母亲的怀孕。

出生间隔观测

在一项研究中,医生诊断的患病率较低的趋势与出生近间距观察花粉热,但这是仅有的边缘意义(0 05 <p< 0 1)对其他因素调整后(22)。

兄弟姐妹性别观察

在一些研究中探索血亲关系尺寸效应明显出现了更强的保护作用比姐妹兄弟(27,73年)。

母亲的年龄观察

两个研究显示越来越流行的过敏症状在年长的母亲的后代,调整后家庭规模与出生顺序22,29日)。

其他风险被认为构成方面的卫生假说

的风险列表被认为是符合卫生假说的某些方面是千变万化的。巴克,阑尾炎的病因学调查,探索每个房间一个家庭的人数作为过度拥挤的代理,因此家庭成员之间交叉感染的可能性增加(7)。关于特异反应性,欧洲的一项研究发现一个额外的保护作用的共享一间卧室,独立的家庭规模(27)。

饮用水的微生物含量也一直在调查,比较芬兰和俄罗斯的卡累利阿地区的学校。芬兰学校的孩子们更有可能对花粉敏感特别是出生,但总数量的饮用水中微生物细胞样本更高的俄罗斯学校相比,芬兰的学校。作者得出结论,饮用水的微生物含量高会降低异位性的风险(74年)。

与观测一致的保护作用增强的粪便微生物多样性在AllergyFlora研究,进一步研究在芬兰卡累利阿共和国建立健康的青少年有更高的环境生物多样性有更多种类的植物在他们的家园和更高的革兰氏阴性Gammaproteobacteria通用的多样性相比,他们的皮肤过敏实验对象(75年)。

卫生假说”和“清洁”

如前所述,“卫生假说”这个词已经存在的1989年出版的比赛的时候,但那纸没有包括这个词。“卫生”这个词出现在报告的标题“花粉热、卫生和家庭规模”和文本内的报告状态”……如果过敏疾病预防感染在儿童早期,通过不卫生的与年长的兄弟姐妹…。”and subsequently that “…improvements in household amenities, and higher standards of personal清洁减少了交叉感染的机会在年轻家庭”。因此,它可以看到项卫生假说是如何轻易与斯特对他的发现的解释。此外,它也是明显的争论如何清洁和过敏随后发展起来的作用。

很少有研究探讨方面的清洁和过敏的可能性。的“埃文亲子纵向研究和孩子出生队列研究14541怀孕,有一些有限的证据之间的关系卫生和湿疹。15个月岁“卫生分数”是来源于父母的报告的频率脸洗,洗手/擦手(沐浴或淋浴清洁饭前和76年)。哮喘和过敏性湿疹30 - 42个月的年龄都是弱,但更常见的家庭卫生评分(高77年)。作者总结道:

”卫生的重要性不应忽略公共卫生;然而,建立一个无菌环境通过过度清洁免疫系统可能是有害的。”

澳大利亚的一项研究探讨了虚拟(奶嘴)之间的联系使用在婴儿期和奶嘴的关头。任何奶嘴使用6个月与食物过敏的风险增加一倍,主要归因于高危婴儿使用奶嘴清洗和消毒。食物过敏并不增加那些使用奶嘴没有防腐剂岁6个月,也没有使用任何形式的婴儿奶嘴其他年龄段(78年)。

卫生假说的批评

关注已经提出,术语“卫生假说”鼓励良性忽视或有意回避的重要卫生措施预防传染病。在一篇名为《放弃卫生假说…的时候了。“布卢姆菲尔德的国家:

”与微生物在自然环境和人类微生物组在免疫调节中扮演着重要的角色。改变生活方式和环境暴露,快速的城市化进程,改变饮食和抗生素的使用有深刻影响人类微生物组,导致免疫耐受的失败和过敏性疾病的风险增加”(62年)。

布卢姆菲尔德总结道:

”我们必须抛弃“卫生假说”这个词。促进风险评估方法(针对卫生)提供了一个框架对病原体接触,同时允许传播最大化保护家庭成员之间的重要微生物。”

这重申作者渴望早些时候,假设离开的名称“卫生”“微生物接触”或“微生物剥夺”假说。此外,避免“卫生”这个词会帮助关注确定真正的微生物对过敏性疾病的影响,同时最小化的风险抑制良好卫生规范(79年)。

家庭规模效应——统计方面的考虑

1997年斯写道:

”基本上可以肯定的是,家庭规模和结构是不精确的替代措施,一些有影响力的风险。如果是这样,这个未知的因素必须实质性的影响。考虑一个假想的防护剂,10%的独生子女家庭接触,接触的患病率与每个额外增加10%的孩子在家庭中有五个孩子的家庭的50%。如果暴露在这个因素过敏的风险降低了10倍(相对风险0.1)过敏的患病率将会减少约10%相对而言对于每个额外的孩子在家庭中每个兄弟姐妹(相对危险度0.9)。这是典型的梯度中观察到大型的流行病学研究。类似的血亲关系的大小和过敏之间的关系可以由0.2相对风险和保护因素流行范围从30%分级的方式在独生子女家庭中有五个孩子的家庭年的70%”。(28)

在一个优雅的分析中,Wickens等人确定哮喘和花粉热的变化可能会观察到基于家庭规模的下降发生在英格兰和威尔士以及1961年至1991年间在新西兰(80年)。预期相对增加哮喘的患病率在1961年和1991年之间由于较小的家庭规模1%和5%的英格兰和威尔士和新西兰分别;较小的家庭规模预计将增加花粉病患病率的流行在英格兰和威尔士4% (80年)。作者得出结论:

”家庭规模的变化在过去的30年里不会出现解释大部分的报道增加哮喘或花粉热流行。”(80年)

卫生假说和其他条件

卫生假说的基本前提,减少传染病负担与异位性的增加有关,一直延伸到其他条件包括自身免疫性疾病(81年)。增加接触时间小于2岁的弟弟在生命的前6年与降低多发性硬化症n(82年)。同样,探索儿童IDDM岛北部的病因学,发病率最低的是观察在人口密度最高的地区,大多数家庭拥挤的解释提供暴露在感染早期的童年是保护性因素,后来感染可能充当发起者或糖尿病的倡导者(83年)。这相同的解释也提供关于儿童急性淋巴细胞白血病的病因学:微生物接触生活中早些时候被假定为保护,但在他们的缺席,后来感染引发的二次突变导致所有开发(84年)。主要的想法是,一些传染性病原体——特别是那些和我们密切相关——能够防止大范围的几种障碍依赖孩子体验他们在童年早期(81年)。

卫生假说——这是一个在子宫内现象吗?

斯特最初的报告中提出了建议在子宫内感染可能是负责哥哥的效果。然而它可能不一定在子宫内感染——maternal-foetal界面变化明显与额外的怀孕。这是最好的例子就是在先兆子痫,通常被认为是一种疾病主要是第一个怀孕的(85年)。Karmaus探讨脐带血IgE水平和出生顺序的关系。使用序数回归分析,作者发现,IgE减少与增加出生顺序(第一个孩子:或= 1;第二个孩子:= 0.78,95%置信区间CI: 0.57 - -1.05;第三个孩子:= 0.59,95% CI: 0.41—-0.83),得出的结论是,兄弟姐妹的效果可能有它的起源在子宫内(86年)。

结束的开始…。?

意外的惊喜

有时一个捕捉学术界的想象力和成为一个开创性的时刻拥抱一个新的范例时,触发新的研究领域。戈尔丁和彼得斯以前观察到的兄弟姊妹的效果但比赛没有任何推论其病因学。巴克第一次使用了术语“卫生假说”在比赛之前,在阑尾炎的病因学,但他的解释卫生效果是不同的。他认为,改善卫生习惯导致儿童的童年经历感染后引起阑尾炎。然而,为了占这一事实阑尾切除术率有下降随着时间的推移,在发达国家,他假设的持续改善卫生也减少感染后的童年,因此不再发生阑尾炎敏感性的关键时期,第二个十年的生活。相比之下,斯特是第一个假设感染有可能保护开发特异反应性。

进化

科学假说经常随着时间不断演变。作为搜索可能赋予的特定感染的保护作用证明本质上是徒劳的,注意力开始转向更广泛的微生物接触,包括环境带来重要的微生物暴露(农场、谷仓和马厩),外在的强化微生物暴露(未消毒牛奶消费、饮用水和宠物)和内在风险(肠道菌群)。卫生假说导致了关于我们和我们的微生物环境的关系的一个基本重新评价接触,不是逃避,是有助于孩子开发一个健康的免疫系统。

接触,而不是逃避

暴露的好处的范式转换成其他领域。关于高空过敏症暴露一个严格的环境控制孕期干预和早期生活创建一个环境与低水平的屋尘螨,猫和狗过敏原被发现增加房子的风险尘螨在3岁(敏化作用87年)。相比之下,芬兰过敏计划(2008 - 1018)封装这个新范式的纲领强调宽容而不是回避。初级预防措施包括不避免暴露于环境过敏原(食物、宠物)和增强免疫力增加接触自然环境和鼓励消费的益生菌在发酵食品(88年)。

对孩子的饮食,2000年美国儿科学会建议高危婴儿发展过敏(被一个强大的家族过敏史),母乳喂养的母亲应该消除花生和坚果(如杏仁、核桃等)和考虑消除鸡蛋,牛奶,鱼,也许其他食物从他们的饮食护理。固体食物不应引入高危婴儿的饮食,直到6个月大的时候,与乳制品推迟到1年,鸡蛋在2年之前,和花生,坚果,鱼,直到3岁(89年)。然而,最近的两项开创性的研究已经证明,婴儿过敏食物引入他们的饮食早期发展中保护食物过敏(90年,91年)。

命名法

“卫生”这个词一直有争议。过度的卫生可能导致特异反应性开发,但核心的卫生水平个人和社区健康的基础。自从Strachan纸替代条款已经出现。除了“老朋友假说”(车)(92年),其中包括“高营业额和多样性假说”(Matricardi) (46),“微生物不足假说”(Bjorksten) (93年)和“生物多样性假说”(Haahtela) (94年)。最有趣的研究领域之一,在未来十年将是确定的行为和微生物影响Covid大流行期间卫生措施的增加,这证明是否有影响的流行的特异反应性的孩子,特别是婴儿,这段时间的影响。

谜

尽管微生物暴露的转向更广泛的主题,从最初的30多年1989年出版血亲关系大小发现仍然是一个谜。努力通过探索我们的微生物风险识别一个特定的病因学,新的或旧的、进化失败了。更有趣的是兄弟姊妹的升值效应现在似乎延伸到更广泛的条件不仅仅是特异反应性。这是否意味着微生物负责这些影响吗?最终还是年长的兄弟姊妹尺寸效应反映了强大的进化的孕产妇胎儿与连续怀孕吗?职业的调查从原来的描述,底层机制变化过敏患病率与血亲关系的大小和出生顺序,在邱吉尔作风的术语中,“一个谜裹在谜团里的迷中之谜”。

作者的贡献

议员写了初稿的手稿。DS写了初稿的抽象。国会议员和DS导致手稿修改、读取、批准提交的版本。所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突。

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