磷酸钙生物陶瓷:从细胞行为chemical-physical属性
含有杏仁的Magnaudeix- 大学里摩日,CNRS研究所de矫揉造作的苏尔Les Ceramiques UMR 7315里摩日、法国
磷酸钙陶瓷,包括羟磷灰石(HA),一直用作骨替代品40多年。他们的化学成分,骨矿物质的接近,授予他们良好的生物和物理性质。然而,他们并不足以满足所有需求在骨再生医学,如骨骼病变中至关重要的。因此,有必要改善其生物性能以扩展其应用领域。在这个目标,三种方法主要遵循假设的生物反应可以通过修改调整陶瓷的化学物理性质:1)掺入特定的化学物种的磷酸钙晶体晶格刺激骨修复的化学元素。2)调制bioceramic架构的优化界面的细胞反应。3)bioceramic表面的功能化与生物活性分子。这些方法应该按照独立的参数,但因为它们是实现陶瓷加工路线的不同步骤期间,他们不能被认为是排斥的。他们将不可避免地引发其他的物理化学性质的变化最终陶瓷也可能影响生物反应。利用我们实验室的近期作品的例子,本文的目的是描述如何影响生物生物陶瓷修改根据每一个方法。 It shows that linking biological and chemical physical data in a rational way makes it possible to identify pertinent parameters and related processing levers to target a desired biological response and then more precisely tune the biological performance of ceramic biomaterials. This highlights the importance of integrating the biological evaluation into the heart of the processes used to manufacture optimized biomaterials.
介绍
临界骨损伤的修复是一个重要的临床和社会公共卫生问题(困难王、杨,2017年;Ho-Shui-Ling et al ., 2018)。根据钻石的概念,骨愈合的先决条件包括机械稳定的环境(矩阵),成骨细胞的存在(前体或干细胞),骨细胞的表面综合分析矩阵可以遵循,繁殖和分化,有刺激(Giannoudis et al ., 2007)。因此,理想的植入材料应该是生物相容性,综合分析和论述。,a material able to stimulate the recruitment and differentiation of precursors into mature bone cells). Moreover, vascularisation is an essential condition for bone tissue repair (Calori Giannoudis, 2011;Mercado-Pagan et al ., 2015)。它允许一方面组织的氧化代谢废物的排除和归航的某些细胞前体的供应能力。另一方面,通过生物活性分子的运输(生长因子和细胞因子),它有助于细胞交流的机制涉及到细胞,属于不同的系统(免疫、血管、骨)需要适当的测序细胞级联的事件导致骨愈合。小梁(或松质骨)自体(或自体骨移植物)在移植一个高度多孔结构由相互联系的孔隙度(50%的-90%),部分骨小梁来自病人自己的健康施主能级。迅速vascularised、综合分析、论述和包含的成骨细胞自体骨移植,具有优越的生物特性,仍然是黄金标准。有关数量,但是它有很大的局限性,大小和可怜的机械性能可用的贪污,这引发额外的为病人发病率(Brydone et al ., 2010;王、杨,2017年;唐et al ., 2021)。因此,使用自体移植或几乎是不可能的大尺寸的骨损伤的修复,骨的自我修复特性是不够的。合成主要替代自体骨替代品。在这种背景下,磷酸钙陶瓷广泛应用于骨组织修复的良好的生物相容性和综合分析属性。其中,合成羟磷灰石(HA, Ca10(PO4)6(哦)2)有一个化学成分接近的自然骨矿物质由碳酸apatitic阶段与矿物离子和non-apatitic环境中微量元素(梳子et al ., 2016;雷伊和梳子,2016)与下面的近似公式:Ca8、3(PO4)4、3(HPO4、有限公司3)1、7(有限公司3,哦)0,3(Legros et al ., 1987;雷伊et al ., 2009)。需要几个步骤来产生HA陶瓷(总结图1)。首先,原始粉末合成,通常的低温水沉淀路线(雷诺现象et al ., 2002;Palard et al ., 2008)或固态反应在高温(Rao et al ., 1997)。然后,在第二个步骤中,粉末形状获得3 d绿色部分。可以使用各种方法为此其中等新兴CAD / CAM添加剂制造技术(微)有限元或robocasting。这最后的3 d形状感兴趣的高陶瓷支架与复杂的架构适用于按需医学(冠军et al ., 2017;Marchat冠军,2017年;Charbonnier et al ., 2021)。最后,在第三个步骤中,形状的身体在高温烧结,通常在1200°C HA陶瓷。这个热处理,在温度低于熔点(或分解),允许固态扩散的化学物种诱导整合和致密化的绿色部分获得最终的陶瓷部分(冠军,2013年)。脱脂一步在中间温度烧结前(大约500°C)可以是必要的部分形状的有机添加剂的情况下移除它们通过燃烧。
图1。合成方案所需的不同步骤精心hydroxyapatite-based陶瓷为骨组织工程,从粉末合成生物学性质的评价。每个策略可以提高bioceramic生物属性,即。,H一个substitution, tuning of its micro-macro-architecture and functionalization by active biomolecules or drugs, are indicated according to the fabrication step at which it can be applied. Such interventions on ceramic chemical-physical properties affect its biological properties in terms of biocompatibility, osteoinductivity and/or osteoinductivity. These biological properties are evaluated using relevant cellular models more or less complex, i.e. by the use of mono-culture or co-culture of cell lines involved in the bone repair process, either in 2D static conditions, or in 3D dynamic condition under perfusion flow which is more realistic and relevant to understand the biomaterial/living interfaces.
形状的多孔支架,可以殖民HA-based陶瓷neo-formed骨组织植入之后。相互关联的大孔隙直径从300年到600年µm描述理想的规模有利于形成血管和组织渗透在骨替代品(Karageorgiou和卡普兰,2005年;Hutmacher et al ., 2007)。在这方面,羟磷灰石被成功用于特定的临床情况下,如颅植入颅骨缺损修复(布里干酪et al ., 2013)。然而,骨组织再生仅限于小卷,所以植入装置内的殖民几乎延伸比约1厘米深骨并列。的一个原因是,植入血管侵犯的太低,限制营养和氧气的供应,阻碍细胞生存(Marchat冠军,2017年),这限制了骨重建的可能性(在讨论Marchat冠军,2017年)。因此,虽然优秀的结果,HA-based生物陶瓷不适合应用在骨修复的数量。在有限的原因深入组织/细胞殖民是穷人的血管化支架和有限的营养和氧气扩散阻碍细胞生存Marchat冠军,2017年)。
众多策略目前正在研究提高骨再生通过修改一个或多个chemical-physical磷酸钙陶瓷的特性来改进他们的生物学性质。这些策略行为在几个确定杠杆与陶瓷的制造步骤相关生物材料(图1)。第一个是陶瓷的化学组成、可调谐的初始步骤期间合并元素粉末合成的HA晶体点阵生物感兴趣。潜在的释放趋化现象的化学物种可能使材料能够积极招募骨祖细胞。他们也可能刺激其他细胞分化和细胞类型等具体的活动。行动的第二个意思是由调整支架结构在不同尺度自细胞和组织微环境非常敏感,特别是对材料表面形貌(斯库格et al ., 2018)。在这里,塑造与加法制造流程允许掌握和控制大孔隙大小的设计(通常在300 - 800年μm)和几何。此外,控制烧结参数(冠军,2013年),可以调节微孔率(大小< 10μm),从而增加了比表面积,表面粗糙度和总表面能,从而影响细胞行为的生物材料表面(Gariboldi和最佳,2015年)。最后,一旦生产陶瓷,它可以用活性生物分子或细胞(Hench波兰人,2002;Damia et al ., 2021)。
无论跟随策略,显然是一个重要的一点是最后bioceramic应用性能的评估使用适当的生物模型在体外和在活的有机体内。不同的问题,有几个选择准确管理。例如,在体外,一方面是基于文化的选择方法,从二维静态设置为3 d动态流灌注文化,另一方面,从永生化细胞系细胞模型、单一栽培的主要细胞培养(冠军et al ., 2017)(图1)。本文说明了我们的研究团队开发的策略提高HA生物陶瓷生物属性通过作用于chemical-physical属性在制造步骤(图1)。它显示了如何通过我们的一些影响生物学发表结果集中在HA陶瓷。这些例子不仅强调生物评估的重要性作为生物材料发展的最后一步,也是如何集成在陶瓷的精化过程时,有助于理顺它。
调优HA-based生物陶瓷的化学成分
离子置换的原则
正如上面暴露的,最常见的一种策略,用来提高生物属性将取代金属或微量元素的晶格公顷(Bose et al ., 2013)。
HA晶体属于结晶为特征的磷灰石我一般公式10(XO4)6(Y)2,我是一个二价阳离子,XO4三价阴离子组和Y单价阴离子组。因此,对于哈,我是钙,XO4磷酸基,Y是一个羟基离子组。公顷被定义为一个Ca: P摩尔比6,六角晶体结构和晶格参数a = b = 9.432 a, c = 6.881和角β= 120°。磷灰石结构尤其有利于接受离子替换或空缺(艾略特,1994;Šupova 2015)。表1在方面给出了一些例子代替HA陶瓷在以下小节中描述。阳离子通常包含Ca2 +。这是老的例子2 +或毫克2 +给Ca10倍一个x(PO4)6(哦)2其中一个是替换的元素。铜的情况很特别,因为它可能会有几个氧化度。在copper-substituted公顷生产工作,将铜2 +阳离子HA Ca的网站的描述与理论得到的公式:Ca10倍铜x(PO4)6(哦)2。(Shanmugam, Gopal, 2014;Othmani et al ., 2018)。一些近期作品认为赞成公司的铜混合价态(戈麦斯et al ., 2018)。我们已经表明,铜替代H+哈格的六角形的阳离子通道,大多数单价铜+虽然只是个小阳离子通过二价铜替代2 +可能存在,导致以下经验公式:Ca10(PO4)6铜z二世铜y我O2H2-2z-y(y≫z) (Bazin et al ., 2021)(表1)。SiO等阴离子组44−可以取代阿宝4B组(通常称为网站或B类型替换)。在这种情况下,电荷平衡对阴离子的创建空缺哦站点(命名为一个网站)。在碳酸盐岩中有限公司32−,替换可以发生在A或B或A / B混合网站根据合成路线和/或烧结过程(表1)。这里也,电荷平衡导致的空缺在Ca和噢网站为B型碳酸盐岩替换和空缺一个类型替换。
表1。HA替换,替换站点的例子和经验化学公式。
大多数时候,掺杂元素的选择,因为他们存在微量元素在生物磷灰石构成自然骨矿物质(艾略特,1994)。他们预计将影响积极骨修复由于其固有的生物效应。锶、硅和锰会刺激成骨细胞活动,骨形成细胞,而铜、钴旨在对内皮细胞有积极的作用,血管生成的主演员(Bose et al ., 2013;奥尼尔et al ., 2018)。额外的属性,比如抗菌效果,也为了防止感染的风险解决植入后可能发生的骨替代品。对于这个应用程序,银和铜是最调查元素添加剂HA (赵et al ., 2022)。
影响HA陶瓷属性
根据文献指出,化学替换HA也改变其力学,化学和物理性质(粒度、表面能源、润湿性、溶解度…)(Bose et al ., 2013;Šupova 2015;Ratnayake et al ., 2017)。反过来,这些改变可能极大地影响细胞的生物学和组织材料/生活界面。在这方面,HA碳酸化是一个策略来增加HA的过低溶解度,因此,增强其生物活性(Lafon et al ., 2008;彼得et al ., 2010)。最后,对于一个给定的引入离子物种,许多来源的变化出现,由于本身材料细化,或/和方法的物理、化学和生物特征实现的。结果,文学不是两厢情愿的数据,不具有可比性。下面的例子说明了这句话。
我们成功地产生了HA生物陶瓷代替,分别由碳酸根离子(Lafon et al ., 2008)或铜离子(Bazin et al ., 2021),和测试在体外一些功能的生物属性(Germaini et al ., 2017;Bazin et al ., 2021)。在铜的情况下(Bazin et al ., 2021),CuHA生物陶瓷是由固态反应烧结在1100°C。铜/ Ca比率从0.01到0.07不等。铜是插入HA晶体点阵主要是铜+阳离子取代了H+在哦频道。进行初步的生物化验使用MC3T3-E1 pre-osteoblastic细胞直接种植到生物陶瓷表面5天表现出良好的生物相容性陶瓷对这些细胞的含铜量3.4% wt (图2一个)。减少细胞生长(图2 b对成骨分化()和负面影响图2 c)任何被检测出铜内容。我们目前正在研制一种更全面的评估这些陶瓷使用内皮细胞的生物学特性。第一个结果表明,铜的存在在哈格刺激内皮细胞增殖和积极行为的表达PECAM-1,内皮细胞激活的标志(布鲁内尔et al ., 2021)。
图2。在体外评价copper-doped MC3T3-E1小鼠pre-osteoblasts羟基磷灰石生物陶瓷的性质。(一)可行的细胞的形态学观察染色后在荧光显微镜与钙黄绿素红橙色(红色);细胞核沾宏彻33342(蓝色)后3天5天(上半部分)和文化(下图),箭头表示细胞呈现凋亡形态学。(B)细胞的代谢活动人口随着时间的推移评价Alamar蓝试验。统计分析:ANOVA-One随后图基事后测试:ns:不重要;*:p< 0.05;* *:p≤0.01;* * *:p≤0.0001。(C)免疫印迹评价RUNX2和MC3T3-E1细胞OPN的表达。47岁的改编自陶瓷国际Tiphaine Bazin,含有杏仁的Magnaudeix,理查德•Mayet皮埃尔•卡莱斯伊莎贝尔朱利安,阿兰Demourgues, Manuel Gaudon Eric冠军,烧结和生物相容性copper-doped羟基磷灰石生物陶瓷,页13644 - 13654,版权(2022),爱思唯尔的许可。
当时出版的工作,只有少数研究执行copper-doped HA材料(生物相容性测试李et al ., 2010;戈麦斯et al ., 2018)。不同材料一方面细化方法,和在应用生物过程和模型另一方面又强大的生物相容性评价的结果差异。相同的铜/ Ca比率= 0.01米,copper-substituted HA颗粒从离子交换方法获得1天的孵化(后被细胞毒性李et al ., 2010)。在这种情况下,copper-substituted HA烧结并不是那么可能高活性,和b型有限公司3替换在HA也发现,这应该引起更高的物质溶解度相比,请给我不含碳酸的哈。在工作由戈麦斯et al .,两相的颗粒包含1.4 wt %的磷酸三钙(HA作为中学阶段)煅烧在1200°C被认为是生物相容性的文化(1周后戈麦斯et al ., 2018)。的工作回族et al。(2020)显示,提取物的生物相容性烧结HA空心球体包含铜对小鼠骨基质前体细胞系。然而,从可用的数据,是不可能有一个想法的铜量系统(回族et al ., 2020)。因此,化学结构、第二阶段的微观结构以及测试铜代替HA材料可能在很大程度上影响着生物相容性。
另一个值得注意的一点是,不同的生物学模型:人类胎儿成纤维细胞在李et al .,人类间充质基质细胞(MSC)工作的戈麦斯et al .,以及小鼠MC3T3-E1 pre-osteoblasts在我们的研究(李et al ., 2010;戈麦斯et al ., 2018;Bazin et al ., 2021)。除了铜的生物兴趣和行动模式影响细胞生理学,值得注意的是,在真核细胞中,在溶液中铜的毒性阈值不同细胞系的大大不同。最优的积极影响,而不是全球成骨的生长培养基(没有效果),是显示在人类MSC大约100µM铜2 +在培养基。但是,铜剂量增加时迅速成为有毒。MSC抑制被发现从300年µM铜2 +在解决方案。在这种情况下,铜被释放从存款通电的钛(Burghardt et al ., 2015)。Schamel et al .,所描述的,MSC容忍约250µM铜没有障碍的扩散(Schamel et al ., 2017)。在另一项研究中,剂量为0.7µM铜足以减少50%的大鼠MSC可行性3天后文化(李et al ., 2019)。这个结果与另一个工作处理在溶液中铜的影响在大鼠MSC铜的毒性阈值被发现10µM而无毒剂量抑制成骨分化(以上李et al ., 2014)。铜的毒性检测解决方案从一个剂量的铜111µM解决鼠MC3T3-E1 pre-osteoblasts。人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)更耐毒性开始从双浓度(222µM) (李et al ., 2019)。铜毒性阈值被发现在10µM外周血单核的在监测分化培养基培养细胞(PBMC)及以上20µM分化破骨细胞。此外抑制破骨细胞的吸收活动被发现为无毒剂量铜铜时添加过程中监测细胞的分化;成熟的破骨细胞在这些剂量(不敏感伯恩哈特et al ., 2021)。
一些担心结果的再现性也提出了关于磷酸钙生物陶瓷解散在生物体液不仅取决于化学变化,而且表面上看地形。哈,碳酸化的增加材料的溶解度,因此其生物降解性,试图增加的生物学性能和osteointegration碳酸HA骨替代品相比,纯HA。在这种背景下,成功后产生4.4 wt % A / B carbonated-HA陶瓷的化学公式9.5(PO4)5.5(有限公司3)0.5(哦)(有限公司3)0.25从作品Lafon et al .,我们研究的目的旨在有关其chemical-physical属性使用化学计量其生物特性(纯)HA陶瓷作为参考材料(Lafon et al ., 2008;Germaini et al ., 2017)。被了解的重要性平衡活动的骨形成细胞(成骨细胞)和bone-degrading细胞(破骨细胞)骨内稳态,细胞系的代表这两个细胞类型被使用在这项研究中,分别MC3T3-E1小鼠pre-osteoblasts和RAW264.7单核细胞的细胞株培养在osteoclastogenic蛋白质(csf和RANKL)的存在。它也知道,对于一个给定的化学或物理参数,例如,表面形貌,不同类型的细胞没有必要以同样的方式作出反应。例如,在连接非常接近微环境,不刺激成骨细胞和破骨细胞相同的粗糙度水平(科斯塔et al ., 2013)。因此,本研究中使用的生物陶瓷制造尽可能相似的物理特性。微孔,有同样的开放总额微孔率(约25%),这是通过优化烧结参数(温度、时间、气氛)(Lafon et al ., 2008;冠军,2013年)。结果chemical-physical两公顷的性格特征和碳酸HA材料了表2。
表2。烧结球团矿的化学和物理性质(n:数量的独立测量)。
小鼠pre-osteoblast细胞遵循类似的两个表面上(纯HA陶瓷和碳酸)。碳酸HA刺激pre-osteoblast增殖但没有有利于成骨的分化与HA(相比图3模拟)。小鼠的单核的单核细胞系生264.7监测分化培养基里培养两个陶瓷的表面。这里这两种材料生物相容性,让生264.7单核细胞的分化成osteoclast-like细胞没有毒性(使用WST-8和LDH化验)或损伤扩散(评估通过ELISA剂量的BrdU并入细胞分裂)。碳酸HA显示osteoclast-like刺激细胞新陈代谢的能力没有明显刺激分化。有趣的是,吸收腔隙SEM观察到细胞裂解后非常不同于其他材料(图3 e, F)。围绕生物陶瓷的钙量的液体培养基中,在细胞或细胞的存在,给。这允许显示公顷有效地增加了bioresorbability碳酸化的两种机制:1)增加HA溶解度所描述的设置dissolution-precipitation平衡(有或没有没有osteoclast-like成骨细胞和细胞);2)通过osteoclast-like细胞刺激材料吸收。在本研究的结论,4.4 wt %的碳酸盐导致了适应周围的流体中的钙浓度陶瓷刺激成骨细胞和破骨细胞的细胞活动,诱导一个特别有趣的生物降解和骨之间的平衡有利于骨骼再生。值得注意,细胞密度、扩散和代谢活动分别进行了测试。这可以揭示更多的细胞(在osteoclast-like细胞)的情况下是不相关的代谢活动通常为了测试可行性分析或扩散。这证明,在任何情况下代谢活性试验结果应该讨论关于实验设置和其他生物数据确凿。
图3。在体外评价碳酸羟基磷灰石生物陶瓷属性MC3T3-E1鼠pre-osteoblasts和RAW264.7细胞系分化成osteoclast-like细胞。(A, B)MC3T3-E1 pre-osteoblasts增殖。(一)EdU分析显微镜图像(绿色核EdU-positive和代表增殖细胞,细胞核,由赫斯特33342年蓝色染色特性总细胞),酒吧规模:100μm。(B)(增殖/总细胞)增殖率比较。十数据平均值分析区域为每个条件(总在三个独立的小球n= 30)。(C, D)MC3T3-E1 pre-osteoblasts分化(C)。RUNX2的基因表达,经过7天的文化,与内部控制(玻璃盖玻片)身上。积极控制对应于细胞分化诱导培养基中培养。(D)半定量分析RUNX2蛋白表达在免疫印迹分析。肌动蛋白是用作MC3T3-E1加载控制颗粒表面直接播种。n= 3。(E, F)吸收的缺损。(E)在HA和碳酸HA颗粒经过14天的监测区分RAW264.7细胞培养介质。(F)扩大碳酸HA颗粒显示改变粮食表面。结果意味着±SD。数据统计分析使用单向方差分析之后费舍尔因果检验。n。:不重要p< 0.05:*,p≤0.01:* *p≤0.001:* * *。HA:羟磷灰石,CHA:碳酸羟基磷灰石。改编的IOP出版许可,有限公司,成骨细胞和破骨细胞反应A / B型carbonate-substituted羟磷灰石陶瓷骨再生,Marie-Michele Germaini, Rainer Detsch Alina Grunewald,含有杏仁的Magnaudeix, Fabrice Lalloue,奥尔多·R Boccaccini和埃里克冠军,12日,035008年,2017;允许通过版权税计算中心有限公司
HA的碳酸盐替换方法的一个缺点是热不稳定性使其在高温下烧结难以处理而不分解。为了解决这个问题,另一方面生产生物陶瓷与化学接近自然骨矿物质的另一方面,即。,碳酸HA结晶度较低和高活性水化non-apatitic环境(梳子et al ., 2016),替代传统的高温烧结可以使用flash在非常低的温度下烧结的意思。作品从Ortali et al .,成功地通过这种方法生产非晶碳酸磷酸钙粉末沉淀的生理温度37°C。火花等离子烧结在150°C粉导致整合陶瓷制成的calcium-deficient碳酸apatitic谷物和水化non-apatitic晶界。因此,这个新的bioceramic模仿骨化学预计bioreactivity高于结晶碳酸羟基磷灰石陶瓷(Ortali et al ., 2018)。
影响生物陶瓷micro-macroporous殖民的细胞和组织架构
支架结构是非常重要的生物性能的综合分析材料,特别是关于其殖民植入时由宿主机体组织。建筑特色被证明在任何尺度影响细胞和组织的行为,从纳米到宏观(Khang et al ., 2012;斯库格et al ., 2018;Jodati et al ., 2020)。因此,脚手架建筑设计构成相当大的策略来改善生物陶瓷osteoconductivity甚至osteoinductivity交换意见。
Bioceramic支架可能出现的多尺度孔隙度micro-porosity调谐通过烧结参数和宏观孔隙度(孔隙直径> 100µm)躺在塑造。作用,通过不完全烧结,典型的直径差10µm他们被描述为有益的生物属性(表示et al ., 2007;Zhang et al ., 2014;Gariboldi和最佳,2015年)。事实上,通过增加交换表面材料和生物环境之间的界面,微孔率可提高细胞粘合度由于更好的吸附细胞外基质粘附蛋白(Deligianni et al ., 2000)和/或更好的营养传输(表示et al ., 2007)。这些现象进一步积极影响细胞活动,例如成骨分化成骨细胞前体细胞在考虑。Microporosity-related表面积的增加也会导致材料的溶解度的修改,改变背化学元素的释放率磷酸钙陶瓷到周围的液体(盖洛et al ., 2018)。产生的表面形貌微孔隙的存在是另一个因素,影响细胞粘附材料表面(罗莎et al ., 2003;Faia-Torres et al ., 2014;Zhang et al ., 2014)。微孔率也作为储层,感兴趣的生物陶瓷是功能化和作为药物输送系统(Arcos Vallet-Regi, 2013)。
相互关联的大孔隙(> 100µm)旨在支持新骨组织内脚手架殖民化和新血管,当孔隙内部直径大于300µm (Hutmacher et al ., 2007)。大孔隙的几何形状的支架影响质量和动力学的殖民细胞组织(皱褶et al ., 2008;Knychala et al ., 2013)。这是数学建模为curvature-driven增长模型和验证在体外(皱褶et al ., 2008;Bidan et al ., 2012;Bidan et al ., 2013)。
在两个互补的作品中,我们研究了大孔隙几何的角色在细胞和组织使用殖民在体外(Rudrich et al ., 2019),前女友蛋生物模型(Magnaudeix et al ., 2016)。的在体外研究的方法作了一个概述细胞大孔隙殖民发生(Rudrich et al ., 2019)。的前女友蛋小鸡绒毛膜尿囊的膜模型(CAM)是指评价生物材料形成血管(Magnaudeix et al ., 2016)。凸轮模型通常被用于研究化合物的(反)angiogenicity或致瘤性和肿瘤血管生成(Ribatti et al ., 2000;Ribatti 2022)。
在这两种情况下,我们更特别关注的影响1)和2)存在的价值在大孔隙几何角度大孔隙内的细胞殖民行为。微孔隙的co-influence大孔隙壁也评估(Rudrich et al ., 2019)。材料组成是silicon-substituted羟磷灰石(SiHA) (Palard et al ., 2008)。SiHA粉合成后,感光浆准备形状的支架由添加剂制造技术,即microstereolithography,有足够的精度,允许一个良好定义的大孔隙截面孔隙尺度(查特et al ., 2014;Lasgorceix et al ., 2016)。SiHA支架设计陶瓷磁盘包含横向大孔隙大小不同,与等效圆直径由300年至600年间μm和截面几何形状:圆形、菱形、三角形,明星,和广场(图4一)。调查更多微孔率的影响大孔隙殖民,调整烧结参数允许生产支架在三个不同的微观结构致密(没有打开微孔率),与媒介开放显微疏松或高度微孔(开孔率数量是0,5卷%,23卷% 27卷%)。表面积的增加和减少的晶粒尺寸得到相应的(Rudrich et al ., 2019)。
图4。在体外和前女友蛋研究几何的影响大孔隙的细胞和组织殖民。(一)绿色样品的微孔silicon-substituted microstereolithography羟磷灰石型。(B)与multi-shape SiHA bioceramic毛孔从小鸡移植后绒毛膜尿囊的膜(凸轮)。(C)故事的大孔隙殖民MC3T3-E1 pre-osteoblasts后7天的细胞培养。肌动蛋白是沾phalloidin共轭AlexaFluor488(绿色),和核沾染了赫斯特33342年(蓝色)。酒吧规模:250μm(D)。细胞殖民率(Tcs)和密集的大孔隙截面形状silicon-substituted HA支架。统计:双向方差分析之后,图基的多重比较检验。p< 0.05被认为是显著的。*p≤0.05,* *:p≤0.01;* * *:p≤0.001。(E)硅susbstituted HA支架孔隙或有独特的孔隙形状从凸轮移出后。用解剖显微镜拍摄相关照片相机(放大:×16)。(F, G)分析血管silicon-substituted HA支架有毛孔的独特的几何。(F)平均血管汇聚成一个孔隙几何定义的硅取代HA支架。(G)血管直径汇聚成一个孔孔隙形状的函数。单向方差分析后跟一个图基的多重比较检验使用。p< 0.05被认为是重要的(*p< 0.05;* *p≤0.01;* * *p≤0.001)。改编自《Biomaterialia, 38岁,含有杏仁的Magnaudeix,朱莉Usseglio,玛丽•Lasgorceix法布里斯Lalloue,尚塔尔Damia,乔尔布里干酪,帕特丽夏Pascaud-Mathieu和埃里克冠军,定量分析血管殖民化和angio-conduction多孔silicon-substituted羟磷灰石与各种孔隙形状小鸡绒毛膜尿囊的膜模型(CAM),页179 - 189号,从材料科学与工程:C, Urda Rudrich,玛丽Lasgorceix, Eric冠军,帕特里夏·Pascaud-Mathieu尚塔尔Damia,乔尔布里干酪和含有杏仁的Magnaudeix, Pre-osteoblast细胞殖民的多孔硅取代羟基磷灰石生物陶瓷:显微疏松和大孔隙的影响设计,no.510 - 528页。版权(2022),爱思唯尔的许可。
支架被播种的小鼠MC3T3-E1 pre-osteoblasts和培养7 - 14天(图6)(Rudrich et al ., 2019)或植入到小鸡绒毛膜尿囊的4天8.5天胚胎膜(图4 b, E)(Magnaudeix et al ., 2016)。检查后的生物相容性SiHA生物陶瓷为模型,定量大孔隙殖民是首先定性评估,然后为了排除潜在机制。因此,我们开发了适应计算机辅助图像分析方法基于NIH ImageJ软件的使用。1在细胞殖民的情况下,使用多元统计分析方法(主成分分析PCA)帮助阐明精确的几何参数可以参与细胞的殖民行为。
大孔隙填充通过pre-osteoblasts或脉管系统发展
主要的宏观研究的结果发表在图4,6。在在体外模型,如预期的填充率相关大孔隙的大小。在没有微孔率的情况下,我们确认之前的其他作品的结果表明,大孔隙殖民发生在两个步骤(皱褶et al ., 2008;Kommareddy et al ., 2010;Bidan et al ., 2012)。在第一阶段,细胞移植孔隙壁,结一个细胞组织。在此步骤的影响大孔隙几何是最大的。细胞集落形成细胞组织后,发展同中心地,向心的方式来填补这个大孔隙,形成一个圆形中断,直到关闭完成对应的孔隙填充(图5)。殖民率检查时根据大孔隙截面几何,它有可能建立显著差异和大孔隙形状函数的一个分类的效率被殖民的三角形,最殖民大孔隙,最小的正方形、菱形、明星和圈子,分别在减少时间间隔(图6 c, D)。帮助确定PCA分析和相关矩阵行列式的因素,首先,锐角的存在促进几何形状的特点,而凹角的角度是有害的。表面凸(凹角角度),长平面方钢也卑微的殖民地。整个组织如行为是按照尼尔森等人的作品,在细胞生长散装组织(纳尔逊et al ., 2005)。急性/钝角比率出现那么一个相关参数优化平面长度和凹陷之间的平衡,并解释了相当不错的殖民在菱形大孔隙率获得。这是符合curvature-driven增长模式描述凹陷了大孔隙的细胞进程的重要性(皱褶et al ., 2008;Bidan et al ., 2012;Bidan et al ., 2013)。
图5。两步过程的示意图表示细胞组织的大孔隙殖民。(两者)第一步:沿孔壁细胞进展直到提高连续性。(D, E)第二步:细胞孔中心的进程。这里的孔隙几何形状没有了影响力。(A, E)故事的菱形大孔隙后7和14天的文化与MC3T3-E1 pre-osteoblasts。肌动蛋白是沾phalloidin共轭AlexaFluor488(绿色),和核沾染了赫斯特33342年(蓝色)。(C)根据文献curvature-driven模型的表示皱褶et al ., 2008;Bidan et al ., 2012,2013年)。(C, D)在大孔隙的示意图表示细胞发展。
也观察到类似的结果组织规模使用凸轮模型(Magnaudeix et al ., 2016)。血管重新分配的宏观检验显示优惠存在血管锐角的大孔隙含有这些几何特性。更进一步,SiHA支架的独特几何大孔隙大小相同的生产(图4 e)。血管生成,对应于新血管的形成从一个已存在的,不会受到大孔隙的存在无论是几何。但是,在整个SiHA陶瓷植入规模、血管直径的分析函数的层次结构,即。,if it is the parent vessel or a second or third order one, demonstrated that the presence of macropore by itself affected vascular guidance onto the surface of SiHA scaffolds. When the focus was straightened to the number and diameter of blood vessels converging toward macropores, two significant results were found. First, the number of converging blood vessels was greater when the macropores contained acute angles (i.e., triangle and rhombus vs. circle). Second, the average diameter of converging blood vessel was higher in triangular pores than rhomboid or circular ones. In other words, pores of cross-section geometry with acute angles (i.e., concavities at the microscopic level) were more attractive to guide the developing blood vessels than pores without angles (e.g., with a circular geometry) (图4 f, G)。
总之,不同的和互补的生物模型以类似的方式回应类似的线索。第一个模型(在体外文化pre-osteoblastic细胞)与单个细胞与组织等组织和另一个组织良好的组织由不同的细胞类型和它们相关的细胞外基质(前女友蛋凸轮模型)。有趣的是,大孔隙的几何图形的影响出现的程度更高的组织模型相比,细胞模型:血管主要是位于棱角和很少或没有被发现在凹角角度。因此,一个能发出的假设,强大的信息交互涉及到细胞骨架,在更高的级别上细胞通讯通过当地释放生长因子(如VEGF作为驱动力在血管生成的背景下)可能会创建一个协同影响脚手架积极线索细胞指导。
微孔率除了阻碍细胞殖民大孔隙几何形状的影响
结果在体外大孔隙殖民化验使用微孔SiHA支架证明开放显微疏松的附加存在消极阻碍了大孔隙几何对细胞生长的影响(图6)(Rudrich et al ., 2019)。后一种情况下,无论大孔隙几何图形,反向殖民率直接相关的开孔率的支架,细胞生长在平原表面没有影响(图6 b)。此外,截面几何形状的影响在大孔隙填充细胞失去了(图6 c)。甚至直接相关关系孔隙大小和殖民消失了。有趣的是,在视觉上,细胞形成的空隙填充的圆同中心地大孔隙是改变的微孔性开放。因为没有修改细胞生长证明在飞机表面,我们假设微孔性的负面影响可能是因为生物陶瓷的改性表面形貌和孔隙殖民过程中发生早期在细胞的粘附一步大孔隙表面的墙壁。如前所述,一个分层组织的细胞被发现在密集的墙壁,而不容易察觉的存在和增加开放显微疏松数量(图6 d)。在一个先进的模型curvature-driven增长称为“和弦模式”(图6 e),包括细胞规模水平,Bidan et al .,提出了表面形貌之间的粘附的细胞影响其凹表面扩散。因此,细胞适应表面拉伸膜,保持弯曲,施加压力时凸表面的衬底(Bidan et al ., 2012)。换句话说,在坚持一个表面,细胞收缩细胞骨架获得一个稳定的紧张状态,消耗更少的能量。因此,锐角的存在吸收表面凹陷/曲率促进了细胞组织发展通过mechano-biological过程基于肌动蛋白细胞骨架的修改。但是,表面属性的修改(地形、粗糙度)由于材料微观结构改变可能改变细胞的方式坚持和相互影响细胞细胞骨架组织。这个结构是非常重要的建立和信息联系,连接和其他交互。因此,我们可以假设,通过改变组织如组织细胞的显微疏松孔隙殖民期间可以减缓他们的发展。
图6。微孔率的影响在大孔隙壁细胞殖民。(一)故事的大孔隙殖民MC3T3-E1 pre-osteoblasts后7天的细胞培养。肌动蛋白是沾phalloidin共轭AlexaFluor488(绿色),和核沾染了赫斯特33342年(蓝色)。酒吧规模:250μm。(B)开放的影响微孔率平均殖民大孔隙率(Tc)±s.d统计:Kruskall-Wallis测试后跟邓恩的多重比较检验。p< 0.05被认为是显著的。* *:p≤0.01;* * *:p≤0.001。(C)细胞殖民率(Tcs)和大孔隙的截面形状silicon-substituted HA支架以开放的显微疏松37卷%。统计:双向方差分析之后,图基的多重比较检验。p< 0.05被认为是显著的。*p≤0.05,* *:p≤0.01;* * *:p≤0.001。(D)。肌动蛋白细胞骨架的故事MC3T3-E1 pre-osteoblasts在殖民锐角三角形的大孔隙密度(开放微孔率率:0.5卷%)或微孔(开放微孔率率:37卷%)silicon-substituted支架。(E)根据文献curvature-driven模型的表示皱褶et al ., 2008;Bidan et al ., 2012;Bidan et al ., 2013)。图的某些部分是改编自材料科学与工程:C, Urda Rudrich,玛丽Lasgorceix, Eric冠军,帕特里夏·Pascaud-Mathieu尚塔尔Damia,乔尔布里干酪和含有杏仁的Magnaudeix, Pre-osteoblast细胞殖民的多孔硅取代羟基磷灰石生物陶瓷:显微疏松和大孔隙的影响设计,页510 - 528。版权(2022),爱思唯尔的许可。
收集的信息可以帮助理解和开发优化微孔支架即使3 d动态条件补充物理信号可以调节在二维静态条件下观察到的现象。另一个有趣的一点是,生物模型在两个不同尺度的反应同样证明,不同的细胞时不以同样的方式反应chemical-physical属性的微环境。考虑信息交流的重要性和组织规模在评估生物陶瓷材料是现在公认的属性。这也引发了更精确的需要在体外模型评估骨替代物的生物性能考虑生活的三度空间(讨论(冠军et al ., 2017))。最后,可以采用多元统计方法更全面的生物评价生物陶瓷,每个改变了在精化过程诱发多种化学物理级别的修改和扩展变化的生物反应。这种方法也有助于显示出一个更好的再现性和可用的大量研究结果之间的可比性骨组织工程陶瓷和其他材料。
功能化
一旦生产陶瓷支架,最后主要杠杆,提高其应用性能是使职能化表面与分子能够赋予他们优越的生物属性(Hench波兰人,2002)。新的目标函数可以直接与生物材料,以满足所需的属性或至少接近理想的骨替代品如上定义。新功能也可以互补治疗治疗目标。在这个范围,HA-bioceramics被广泛用于开发药物输送系统为各种医疗应用程序,在磷酸钙生物陶瓷,主要与骨组织(Arcos Vallet-Regi, 2013)。其中:斗争术后感染,构成一个主要公共卫生问题(Simchi et al ., 2011;沃尔特et al ., 2021),anti-tumoral疗法针对骨癌(比绍夫et al ., 2018),限制炎症(Lasgorceix et al ., 2014)等。从逻辑上讲,分子的性质相关的生物陶瓷表面取决于目标应用程序:抗生素、抗炎分子或化疗药物使用(Lasgorceix et al ., 2014;父母et al ., 2016;比绍夫et al ., 2018)。功能化的生物材料作为骨替代抗生素开发应对系统性管理的缺陷高剂量的抗生素来治疗术后骨感染。当地的低剂量的物质比古典口服或注射用料效率高、减少细菌的抗性的发展或其他副作用。这样antibiotic-loaded生物材料的目的是防止感染的预防策略尽管混合结果(Masters et al ., 2022)。另外,生物材料的功能化的策略与噬菌体的病毒与杀菌剂的行动也是发达(罗特曼et al ., 2020)。
感兴趣的分子可以在陶瓷表面固定两种方法:物理或化学吸附或者共价化学键(父母et al ., 2016;Damia et al ., 2021)。哈哈有一个伟大的生物分子吸附在其表面的能力。在这种背景下微孔生物陶瓷材料的选择。通过增加比表面积、微孔率提供了一种药物水库允许更好的装载构建分子(Baradari et al ., 2012)。在这种情况下重要的是要理解bioceramic和分子之间的相互作用来控制和优化,它的装载和释放(父母et al ., 2016)。但也是最重要的评价影响骨愈合。有了这个目标,我们加载微孔HA生物陶瓷与万古霉素(父母et al ., 2016)。万古霉素是一种广谱的抗生素的低频电阻可以用来对付金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌是负责大部分术后骨感染的病原体是什么金黄色葡萄球菌(Wassif et al ., 2021)。这种革兰氏阳性细菌通常对各种天数和万古霉素是一个显而易见的选择在这个上下文(Urish Cassat, 2020)。在第一个实验中,我们已经表明,抗生素非线性加载在材料表面快速吸收15分钟后跟一个减速的吸附动力学。有趣的是,根据万古霉素的浓度的解决方案用于加载公顷,抗生素在生物介质的释放动力学不同。最高的测试浓度,即。,50 mg/ml, a complete release was achieved in 5 days, against 24 h for lower doses. All the vancomycin-loaded materials presented a bacteriostatic and a bactericidal activity. But, the device must not only be efficient in meeting this need, a key point is that its biological properties must remain satisfying. To make sure of it, we have tested the biocompatibility of these materials towards bone cells. An impairment of pre-osteoblast adhesion to the material surface was evidenced in the early steps after seeding. A slowdown of cell migration at the ceramic surface was observed with the highest dose of loaded vancomycin. However, cell proliferation was not affected (父母et al ., 2016)。
生理上,骨修复意味着顺序和协调参与从免疫细胞演员的时候,血管和骨骼系统的时间。在仿生方法,理想的材料将诱发事件允许这enchainment过程发生(Lopes et al ., 2018)。生物材料功能化可以是一个有用的工具。特定的细胞活动的刺激可以通过蛋白质或衍生肽与胶功能(例如,细胞外基质粘附蛋白或相关氨基酸主题概括其功能)或与刺激/监管活动(如生长因子、ECM小调控蛋白或细胞因子)(Lopes et al ., 2018;Damia et al ., 2021)。在粘合剂的情况下蛋白质或短肽,该战略可以吸附(施耐德et al ., 2007;轩尼诗et al ., 2008)或共价接枝(Durrieu et al ., 2004)在生物材料表面。在这方面,我们成功地功能化silicon-substituted羟磷灰石陶瓷胶肽。这个肽是一个循环五肽,c - (DfKRG)包含最小的氨基酸序列呈现生物活性,即RGD肽、纤连蛋白中标识ECM蛋白(Pierschbacher Ruoslahti, 1984;海因斯,2009)。吸附过程的主要缺点是生物分子的交付(实际上动力学和释放量),通常是控制不佳。我们开发了一个先进的两步协议共价债券感兴趣的分子材料表面。这种方法允许我们控制绑定密度,同时限制污染由于连续吸附的副产品原位步骤用于实现共价结合波里et al ., 2019)。首先,有机硅烷,3-aminopropyltriethoxysilane (apt),是共价界bioceramic的表面上。然后,肽,轴承垫片分子,挂钩6,为了保护其构象和使它容易获得的细胞是由一个反应共价连接到恰当的反应。的特点和评估后c的共价结合的效率(DfKRG),我们其功能特征,即。,we evaluated, at several time-points, if the functionalized bioceramic stimulated adhesion and/or proliferation of bone cells at the surface of the biomaterial in comparison with a non-functionalized one. The robustness of the covalent bond was also evaluated by re-using the functionalized SiHA bioceramics after cleaning-sterilization cycles. At each step, the biocompatibility of the SiHA was not affected by the functionalization. Two successful consecutive reuses proved the preservation of both the structural integrity and the biological activity of the immobilized peptide since cell density adhesion, and cell proliferation were enhanced (波里et al ., 2019)。
吸附和共价结合也是常见的路线用来使职能化生物陶瓷与完整重组生长因子(Hajimiri et al ., 2015;Damia et al ., 2021)。的主要增长因素选择使职能化生物陶瓷应用在骨修复成骨的骨形成protein-2 (BMP-2)和血管内皮生长因子VEGF (Aryal et al ., 2014;Damia et al ., 2021),独自一人(Damia et al ., 2019;Casarrubios et al ., 2020)或组合在一起(Kanczler et al ., 2010;Schorn et al ., 2017)或与其他生长因子(Ratanavaraporn et al ., 2011;沈et al ., 2016;库恩et al ., 2021)。BMP-2和VEGF信号分子,发挥核心作用的分子事件控制骨愈合的时空的成就(Salhotra et al ., 2020)。BMP-2,关键的骨生长因子,是用于临床实践(El面包卷et al ., 2017;罗沃利和罗森,2018)尤其是脊柱融合,因为它强有力的成骨的效果。然而,可能由于管理supraphysiological剂量,严重不良反应报告(詹姆斯et al ., 2016;Kowalczewski扫罗,2018年)。这些问题涉及到一个不受控制的释放,在剂量和动力学方面,目前限制了临床使用重组人类BMP-2 (rhBMP-2) (El面包卷et al ., 2017)。高效力的VEGF及其含义在年龄相关性黄斑变性等几种病理的分子机制在其新生血管性形式(托马斯et al ., 2021)或tumoral血管生成(分子针对VEGF治疗方法)可以提高BMP-2一样的问题,作为一个例子。
在这种背景下生长因子对生物材料表面的共价键是引诱的方法,选择吸收,有关弱键,不允许控制释放的分子(Damia et al ., 2019)。在工作(Damia et al ., 2019),rhBMP-2共价连接到硅酸盐化的羟磷灰石微球与恰当的硅烷化。一个挂钩6垫片连接到硅烷可以保持最小距离为一个适当的附加功能的蛋白质。rhBMP-2是连接到系统由于先前的NHS rhBMP-2组,使用相同的类化合物反应(波里et al ., 2019)。有趣的是,在这个环境中,化学特征表明rhBMP-2嫁接在陶瓷表面的低密度(约4.10−8mol.g−1)。修改C3H10肉瘤细胞系表达萤火虫荧光素酶报告基因的控制下的信徒(骨形成蛋白(BMP)响应元素)被用来评价固定化rhBMP-2的生物活性。荧光素酶的表达就是一个成功的信号转导与绑定的rhBMP-2受体在细胞表面。的一个重要表达荧光素酶检测细胞培养时的存在SiHA微球轴承rhBMP-2证明rhBMP-2保留其活动。荧光素酶的表达是同等强度的细胞刺激与可溶性BMP-2约10 ~ 30 ng / ml。这样一个剂量被证明足以诱导骨修复狗没有不利影响(吉布斯et al ., 2016)。这种方法,还可以显著增加生长因子半衰期(Schickle et al ., 2011;Damia et al ., 2019)应完成通过使用可分裂的间距器以更好地控制释放时间。逆电流器可分裂的以不同的方式应该允许固定不同和补充生长因子顺序和控释时间可能符合生理分子BMP-2的作用机制,这也是需要考虑的一个重点突出(Kowalczewski扫罗,2018年)。
因此,生物相容性和生物活性评估再次重要不仅验证材料的功能,也合理化和优化发展。
在临床实践中应用
磷酸钙陶瓷用于临床应用自1980年。最近,陶瓷支架的个性化的架构由加法制造用于骨修复,如CustomboneTM(麦洛et al ., 2021)。
在不同的策略来提高生物陶瓷生物属性在本文例子,磷酸钙陶瓷的掺杂,而一个广泛的全球研究,还没有真正有效的诊所。这个观察是几年前已经通过审查论文(m .ŠupovaŠupova 2015),它仍然是有价值的。然而,一些micro-macro-porous取代硅磷酸钙支架可用:ActifuseTM(Lerner Liljenqvist, 2013;Szurkowska Kolmas, 2017)和InductigraftTM(博尔格et al ., 2019),不同的孔隙度和在脊柱外科中的应用。
最后,结合积极分子生物材料的上下文中使用感染治疗。例如多孔氧化铝胸骨成功植入含有抗生素用于治疗严重的骨感染(贝尔坦公司et al ., 2018;Tricard et al ., 2020)。正如上面所讨论的rhBMP-2批准医疗应用,但主要限制在脊柱手术在可溶性形式(El面包卷et al ., 2017;Kowalczewski扫罗,2018年)。
结束语
特性的“理想”的材料是一个妥协的积极作用在大多数这些细胞事件相关的骨再生(Lopes et al ., 2018)。它们的复杂性也可能解释了关于给定生物材料的生物属性差异有关的结果。因此,有一个真正的需要一个可靠的生物学特征特性的磷酸钙陶瓷为骨组织工程识别材料化学和物理性质的影响。了解材料的chemical-physical属性如何影响细胞行为根据细胞类型将允许合理化为这一领域的研究。这意味着,这个热情的关于生物材料为骨组织工程的研究必然是多和跨学科的。
作者的贡献
起草,撰写和编辑手稿和设计的原始数据。
资金
这项工作和我们的大多数作品中引用这个手稿是从法国研究机构拨款资助的国家机构(ANR-Agence国家行政de la矫揉造作的):项目CharaBioC (anr - 19 - ce08 - 0003 - 01)和LabEX SigmaLim (anr - 10 - labx - 0074 - 01)。
确认
作者想感谢教授大肠冠军校对的手稿和我们团队的所有人导致我们这里介绍工作。
的利益冲突
作者说,这项研究是在没有进行任何商业或金融关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
脚注
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关键词:磷酸钙生物陶瓷、羟磷灰石chemical-physical属性,骨组织,功能化
引用:Magnaudeix(2022)磷酸钙生物陶瓷:从细胞行为chemical-physical属性。前面。前面。Biomater。科学。1:942104。doi: 10.3389 / fbiom.2022.942104
收到:2022年5月12日;接受:2022年7月21日;
发表:2022年8月30日。
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