的功效PBTZ169和pretomanid鸟结核分枝杆菌,脓肿分枝杆菌,分枝杆菌chelonae,分枝杆菌fortuitum在BALB / c小鼠模型
Luyao郑
Xueting气
取得张1,
于陆- 1药理学系,北京耐药性结核病研究的重点实验室,北京结核病和胸肿瘤研究所、北京胸部医院,首都医科大学,北京,中国
- 2结核病部门,北京结核病和胸肿瘤研究所、北京胸部医院,首都医科大学,北京,中国
- 3传染病部门,北京地坛医院,首都医科大学,北京,中国
目的:我们的目的是评估的活动PBTZ169和pretomanid non-tuberculous mycobacteriosis(特种加工)在体外和在活的有机体内。
方法:11的最小抑制浓度(麦克风)抗生素,对增长缓慢的分枝杆菌(sgm)和商务分枝杆菌(rgm)测试使用微型板块alamarBlue化验。的在活的有机体内活动bedaquiline、氯法齐明、莫西沙星、利福PBTZ169和pretomanid四种常见特种加工在小鼠模型中进行评估。
结果:PBTZ169和pretomanid麦克风对大多数特种加工> 32μg /毫升参考和临床菌株。然而,PBTZ169杀菌脓肿分枝杆菌(3.33和1.49 log10 CFU减少肺和脾,分别)分枝杆菌chelonae(2.29和2.24 CFU减少肺和脾,分别)在老鼠,和抑菌与鸟结核分枝杆菌分枝杆菌fortuitum。Pretomanid的CFU计数显著下降m .脓肿(3.12和2.30 log10 CFU减少肺和脾,分别),而它表现出温和的抑制m . chelonae和m . fortuitum。Bedaquiline、氯法齐明,莫西沙星显示良好的活动对四种特种加工在体外和在活的有机体内。利福没有抑制m . avium和m .脓肿在老鼠身上。
结论:PBTZ169似乎是一个候选人对四种常见特种加工的感染。Pretomanid是更积极的反对m .脓肿,m . chelonae和m . fortuitum比反对m . avium。
1介绍
多个世界各地的研究表明non-tuberculous分枝杆菌(特种加工)疾病的患病率一直在增加在过去二十年中(Ratnatunga et al ., 2020)。这些疾病的临床治疗方案通常是三个或三个以上的组合药物包括大环内酯类18 - 24个月(戴利et al ., 2020治疗成功率仅为50%),但平均-66% (Raju et al ., 2016;一昼夜的et al ., 2018),有一个耐药复发或转换的概率(格里菲斯et al ., 2007)。此外,全因死亡率高,可怜的坚持与代理注射疗法中意味着新的安全有效的口服制剂和更有效的治疗需要特种加工感染(Fleshner et al ., 2016;Novosad et al ., 2017;Mourad et al ., 2021)。
一个简单的策略是寻找候选人对特种加工在抗菌或抗结核(TB)的药物目前正在开发,这是最常见的方法在当前anti-NTM药物筛选研究。PBTZ169 (图1)是一种benzothiazinone化合物,是更少的细胞毒性和显示显著功效较低浓度比铅化合物BTZ043在慢性结核病小鼠模型(马卡罗夫et al ., 2014)。Pretomanid (图1)是一个nitroimidazooxazine抗菌药物批准肺treatment-intolerant没有响应耐多药,或在2019年广泛耐药结核病(Keam 2019)。针对这两种抗结核药物有很好的活动分枝杆菌marinum(m . marinum在斑马鱼)(马卡罗夫et al ., 2014;道尔顿et al ., 2017);然而,他们对其他物种的抗菌活性,导致特种加工,特别是在动物模型中,还没有被报道。
图1PBTZ169结构和pretomanid (pa - 824)。
在这个工作中,初步测试毒品活动,最低抑制浓度(麦克风)测定11药物(或化合物)包括PBTZ169和pretomanid特种加工参考菌株。接下来,在体外四种药物的抗菌活性更好的活动和PBTZ169和pretomanid针对特种加工的初步评估临床菌株(m . avium,m .脓肿和m . fortuitum)进一步进行调查。因为药效观察在体外为特种加工通常不会转化为一个等价对肺部感染临床疗效,本研究评估在活的有机体内抗菌活性代理的小鼠模型。我们探索了一些新的积极代理,可以用来治疗四种常见形式的特种加工,提供一个理论依据临床治疗方案的选择。
2材料和方法
2.1药物和化合物
异烟肼和利福平从Sigma-Aldrich购买。地塞米松,CLR, BDQ CFZ MOFX,氧氟沙星,RFB, PBTZ169和pretomanid从Biochempartner有限公司购买有限公司LZD购买从方舟制药公司。
2.2菌株
结核分枝杆菌(H37Rv),m . kansasii(写明ATCC 12478),m . marinum(写明ATCC 927),m . gordonae(写明ATCC 14470),m . scrofulaceum(写明ATCC 19981),m . avium(写明ATCC 25291),m . intracellulare(写明ATCC 13950),m . xenopi(写明ATCC 19250),m .脓肿(写明ATCC 19977),m . chelonae(写明ATCC 14472),m . fortuitum(写明ATCC 6841)m . gilvum(写明ATCC 43909)获得国家结核病临床实验室,北京医院胸部。的结核分枝杆菌和non-tuberculous分枝杆菌菌株生长在麦德布鲁克7 h9肉汤(Difco)补充(卷/期)甘油0.2%,0.05%补间80,10%油酸(卷/期)acid-albumin-dextrose-catalase(正)。
2.3测量麦克风
麦克风是由microplate-based alamarBlue试验(徐et al ., 2019)。简单地说,细菌(2×105CFU /毫升)被添加到井,200μL收益率最终测试卷。板块在孵化37°C。3 (rgm)或7天(sgm)孵化,二层80(12.5μL)和alamarBlue 20%(20μL)被添加到所有井。在37°C孵化后24小时,荧光测定的激发波长530 nm和发射波长590 nm)。麦克风被定义为最低浓度诱发荧光≥90%的减少相对于复制的平均荧光无毒控制。结核分枝杆菌H37Rv被用作药物敏感控制。
2.4开发的小鼠模型
七十名女性BALB / c小鼠(18 - 20 g)在尾静脉接种静脉注射。地塞米松(5毫克/公斤)是刚做好的羧甲基纤维素(CMC)和治疗开始前1周感染,感染了6天后,日常管理,不是当天的感染。达到4.0 - -5.0日志的植入10CFU一只老鼠的肺,初选m .脓肿文化在指数期,600海里1.00 - -1.20,被用来准备一个悬架通过稀释来计算600海里0.1在正常生理盐水。CLR是管理每周5天3周后停止地塞米松。牺牲进行感染后的1天(d - 6),当天CLR政府(D0),然后在D7, D14, D21, D28后感染。
m .脓肿,m . chelonae,m . fortuitum小鼠模型建立了如上所述。一百八十只老鼠被随机分为四组,四种分枝杆菌感染。五个不同的细菌感染的老鼠人道在感染后1天死亡,在治疗开始。细菌植入肺和脾的数量(或肾脏)测定电镀系列7 h10营养琼脂稀释组织匀浆。剩下的每组35只老鼠被随机分配在七组,其中包括未经处理的对照组,和六组处理BDQ, CFZ, RFB, MOFX, pretomanid或PBTZ169单药治疗。
2.5实验化学试验
在感染后7天开始治疗。治疗的小鼠,BDQ、CFZ RFB, MOFX, PBTZ169和pretomanid悬浮在0.5% CMC (wt /卷),而MOFX与生理盐水稀释。所有抗菌药物有28天(每周7倍)填喂法,对照组是管理CMC和老鼠。每个治疗的剂量,每公斤体重,20毫克/公斤RFB (辛格et al ., 2021),25毫克/公斤BDQ (Zhang et al ., 2019),25毫克/公斤CFZ (Baijnath et al ., 2015),25毫克/公斤PBTZ169 (马卡罗夫et al ., 2014),100毫克/公斤MOFX (Andrejak et al ., 2015)和200毫克/公斤pretomanid,相同的有效剂量的抗菌药物结核分枝杆菌感染的老鼠。的剂量选择pretomanid是基于我们之前的实验(数据未显示),100毫克/公斤pretomanid (徐et al ., 2019在小鼠对特种加工)是无效的,所以这个实验200毫克/公斤。
疗效评估基于肺、脾、或肾脏(老鼠感染m . fortuitum)CFU计数。比较确定的重大影响抗生素化合物是指D28未经处理的控制。老鼠牺牲的最后一天,治疗后3天减少延滞效应。器官无菌被移除和均质。悬浮液为每个器官都是由1毫升。至少有四个系列10倍稀释的悬架进行0.5% charcoal-containing选择性7 h10盘子。盘子被孵化长达1 (rgm)或4 (sgm)周37°C CFU计数结果之前确定。
2.6统计分析
器官CFU计数之前对数转换分析,意味着CFU计数比较与Dunnett单向方差分析事后测试控制多重比较。意义的Mann-Whitney测试用来测试非正态的分布CFU数据。所有分析GraphPad棱镜版本5 (GraphPad,圣地亚哥,CA)。一个P价值0.05被认为是显著的。
3的结果
3.1在体外抗细菌的活动
所示表1一线抗结核药物异烟肼和利福平,对特种加工活动有限在体外,特别是对m . avium,m .脓肿,m . chelonae,m . fortuitum,他们部分用作控制。克拉霉素(CLR)是特种加工的基本药物治疗肺部疾病,我们的研究表明,CLR对所有特种加工,除了有很好的活动m . chelonae(24.922μg /毫升)。
表1中等收入国家的11个药物(或复合)对不同分枝杆菌的物种。
剩下的九个药物(或化合物),PBTZ169显示良好的活动m . kansasii,m . marinum,m . gordonae,m . xenopi,m . fortuitum和m . gilvum(中等收入国家的< 0.016μg /毫升),但没有活动对其他5特种加工(麦克风> 32μg /毫升)对11特种加工。Pretomanid展出差在体外对大多数特种加工活动我们只测试,m . kansasii和m . xenopipretomanid敏感。Bedaquiline (BDQ)和利福(RFB)最低的MIC值范围我们测试的抗生素。中等收入国家对11 BDQ参考菌株范围从0.01到1.96μg /毫升,这是高于RFB(< 0.001到5.86的麦克风μg /毫升)。氟喹诺酮类原料药,莫西沙星的活动(MOFX)对特种加工是优于氧氟沙星。此外,氯法齐明(CFZ)和linezolid (LZD)有不同的活动与特种加工rgm sgm,中等收入国家的0.12到4.51μg /毫升rgm和0.39到5.81μg sgm /毫升,分别。CFZ适度活跃在所有四个rgm(1.92到12.64的麦克风μg /毫升),而对所有三个rgm LZD是无效的,除了m . gilvum0.52μg /毫升(MIC)。
CFZ BDQ, RFB, MOFX的四个最活跃的11个抗生素,所以他们在体外活动对三种常见特种加工临床菌株,m . avium,m .脓肿,m . fortuitum测试。因为我们没有收集临床菌株m . chelonae,不需要进行评估。尽管特种加工是对PBTZ169和pretomanid无动于衷在体外在后续研究中,这些化合物也被包括。结果表明,BDQ CFZ, RFB, MOFX也不错在体外活动对m . avium,m .脓肿,m . fortuitum临床菌株(表2和补充表1)。
表2麦克风临床菌株的范围m . avium,m .脓肿和m . fortuitum为CFZ BDQ, RFB、MOFX PBTZ169 Pretomanid。
3.2在活的有机体内小鼠的疗效
评估抗生素的有效性,我们建立的小鼠模型m . avium,m .脓肿,m . chelonae,m . fortuitum疾病。虽然anti-NTM PBTZ169活动和pretomanid贫穷在体外,他们明显减少了m . marinum在斑马鱼负载(马卡罗夫et al ., 2014;道尔顿et al ., 2017);因此,我们评估了anti-NTM BDQ活动,CFZ, RFB, MOFX, PBTZ169, pretomanid老鼠。
细菌负荷的m . avium在小鼠器官继续上涨整个实验周期(图2,表3)。在感染后的1天,所有老鼠植入5 - 6日志10CFU的m . avium在肺和脾。在治疗结束时,肺内的细菌负荷是~ 7日志10CFU和脾脏的细菌负荷~ 8日志10CFU。PBTZ169 MOFX显示弱抑菌活动m . avium由< 1,减少了细菌负荷日志10CFU。此外,pretomanid和RFB并未有抑制作用m . avium。BDQ CFZ显示优良的抗菌活动m . avium在肺和脾,肺的细菌负荷减少了4.76和3.53日志10CFU和脾脏的3.40和4.42日志10分别CFU。
图2平均数(日志10)的CFU /肺(一)和脾脏(B)在不同组小鼠感染m . avium。两只老鼠感染由于操作原因失败,细菌没有进入尾静脉,显示增厚尾红肿,小鼠体重明显高于这一组的其他成员(CMC和CFZ组各一)。一个老鼠从CMC组在治疗期间死亡。公司的代表在感染后的第二天,D0代表开始药物治疗的老鼠,老鼠和D28代表药物治疗后28天。* P < 0.05;* * P < 0.01;* * * P < 0.001;“ns”表示两组之间没有统计上的显著差异。
表3M.avium小鼠肺脏和脾脏的负担。
在小鼠感染m .脓肿和以前的结果一样,高细菌负荷保持在肺部感染和治疗时间。然而,脾脏显示连续的细菌负荷减少;因此,药物的抗菌效应存在于脾部分由于间隙分枝杆菌的老鼠的免疫系统(图3;表4)。在整个实验过程中,三个老鼠旋转疾病(5.5%)开发的特点,在老鼠举行他们的头向一边,经常摇晃扭动,被他们的尾巴,就大力旋转。形成鲜明对比在体外敏化的结果,PBTZ169和pretomanid肺部有很强的抗菌活动日志(3.33和3.1210分别降低CFU)和pretomanid有很强的抗菌活性(2.30日志10降低CFU)在脾,而PBTZ169细菌负荷减少了只有1.49日志10CFU。BDQ显示良好的活动m .脓肿体外和在活的有机体内在肺部(3.09日志10降低CFU)和脾(2.56日志10降低CFU)。CFZ的抗菌活性和肺部MOFX(2.30和2.25的日志10降低CFU)比在脾脏(1.37和1.20日志10降低CFU)。虽然m .脓肿RFB敏感吗在体外RFB没有抗菌活性在小鼠肺或脾。
图3平均数(日志10)的CFU /肺(一)和脾脏(B)在不同组小鼠感染m .脓肿。四只老鼠没有感染由于操作原因(1各RFB MOFX pretomanid和PBTZ169集团)。三个老鼠死在治疗期间(1每个CMC、RFB MOFX集团)。* P < 0.05;* * P < 0.01;* * * P < 0.001;“ns”表示两组之间没有统计上的显著差异。
表4M.abscessus小鼠肺脏和脾脏的负担。
不像m .脓肿,m . chelonae保持在高水平的肺和脾在感染和治疗时间(图4;表5)。在整个实验过程中,PBTZ169和pretomanid同样无效m . chelonae体外,但与m .脓肿感染组,pretomanid几乎没有在活的有机体内抗菌活性,而PBTZ169显示良好的抗菌活动在两肺和脾(2.29和2.24日志10降低CFU)。BDQ和CFZ的活动m . chelonae在小鼠肺(3.40和3.68日志10降低CFU)和脾(2.07和2.56日志10降低CFU)类似m .脓肿。然而,不像m .脓肿集团RFB最好的活动m . chelonae(3.43的日志10CFU减少肺部和1.25日志10降低CFU脾脏)。MOFX活动只有在肺部(1.41日志10降低CFU),脾弱活动。
图4平均数(日志10)的CFU /肺(一)和脾脏(B)在不同组小鼠感染m . chelonae。6小鼠感染由于操作原因失败(CFZ各1项、RFB MOFX和PBTZ169集团和两个从CMC)。两只老鼠死在治疗期间(CFZ和pretomanid组各一)。* P < 0.05;* * P < 0.01;* * * P < 0.001。
表5m . chelonae小鼠肺脏和脾脏的负担。
几乎一半的老鼠感染m . fortuitum开发旋转疾病(27/55,49.1%),这是最高的四个我们建立动物模型。脾脏的细菌负荷为4.49±0.19日志10CFU /脾1天m . fortuitum感染,而它下降到3.44±0.13日志10当天CFU /脾治疗(数据未显示)。这与先前的报道是相一致的m . fortuitum在小鼠的脾脏会逐渐降低,直到完成清关(理想配偶et al ., 2005)。肺部细菌负荷为4.56±0.06日志10CFU /肺部感染后的第一天,一直稳定在4.51±0.19日志10CFU /肺当天治疗和降低为1.97±0.20日志10CFU /肺经过28天的治疗,也与文献报告的趋势一致,但更大的降低CFU。虽然在肺内的细菌负荷明显降低小鼠具有明显的免疫清除,BDQ和PBTZ169温和的活动m . fortuitum在小鼠肺,而RFB、CFZ MOFX更活跃(图5一个;表6)。接下来,我们分析了抗菌活性的药物在小鼠肾脏(图5 b;表6)。Pretomanid只显示弱活动(0.88日志10适度降低CFU),而PBTZ169表现出强烈的活动(1.62日志10CFU)。MOFX是最活跃的反对m . fortuitum,查询装备完全清除细菌负荷的肾脏。BDQ和RFB显示一致的活动在体外和在活的有机体内在肾脏,他们表现出杀菌活动日志(2.41和3.1510降低CFU)。CFZ清除m . fortuitum从肺部,但只有抑制细菌的肾脏。
图5平均数(日志10)的CFU /肺(一)和肾脏(B)在不同组小鼠感染m . fortuitum。没有老鼠有经验的程序失败或死亡。* P < 0.05;* * P < 0.01;* * * P < 0.001。
表6M。fortuitum小鼠肺脏和脾脏的负担。
4讨论
特种加工肺病的治疗方案往往需要长期治疗多种抗菌药物组合(吉尔et al ., 2021)。即便如此,全球特种加工感染治愈率相当或比耐多药结核病,和复发或再感染是常见的(戴利et al ., 2020;Dartois和迪克,2022年)。迫切需要找到有效的口服制剂治疗特种加工。因此,本研究决定对特种加工一些抗结核药物的活动在体外和体内治疗特种加工提供新的候选人。
在体外活性测定表明,PBTZ169和pretomanid麦克风对大多数特种加工> 32μg /毫升参考和临床菌株,而BDQ CFZ, RFB, MOFX最低的中等收入国家。这六个药物的抑制活性(或复合)对临床分离的三个最常见的物种(m . avium,m .脓肿,m . fortuitum)与参考株的结果一致。据报道,PBTZ169是活跃的反对m . marinum体外的麦克风0.0003μg /毫升,而中等收入国家反对m . avium和m .脓肿> 100μg /毫升(Chauffour et al ., 2020)。同样,对sgm PBTZ169显示良好的活动m . kansasii,分枝杆菌gordonae,m . xenopi,中等收入国家的< 0.016μg /毫升,对rgm活跃m . fortuitum和m . gilvum。根据先前的研究,pretomanid适度活跃在体外对m . kansasii(麦克风90年8 mg / L),对大多数特种加工(麦克风是不活跃的90年> 32毫克/ L) (Zhang et al ., 2020)。类似于这些报告,我们的11个特种加工测试,只有pretomanid活跃在体外对m . kansasii1.708μg /毫升(MIC)m . xenopi3.842μg /毫升(MIC)。
我们之前的研究表明,气溶胶感染BALB / c小鼠m .脓肿和m . avium没有保持肺组织中的某些细菌负荷(数据没有显示)。Andrejak等人报道,抗生素治疗的影响最为明显,在BALB / c小鼠(Andrejak et al ., 2015)。我们选择BALB / c小鼠为动物模型,m .脓肿注射通过小鼠尾静脉,地塞米松抑制免疫前1周,在感染后1周观察模型的稳定性。结果表明,管理地塞米松在药物治疗并不影响体重之前,小鼠的肺指数和脾脏指数在之后药物评价(周1 - 4)。CFU的变化更明显的CLR管理后,和高感染(细菌负荷维持1 - 4周后图6;表7,8),可用于评估在活的有机体内(肺)反m .脓肿药物的效果。
图6平均数(日志10CFU)和器官指数在不同组小鼠感染m .脓肿。(A, B)代表m .脓肿在小鼠的肺和脾脏负担,(C, D)代表器官肺脏和脾脏指数的小鼠,分别。器官指数是器官的重量比整个身体的重量。的意思是肺/脾日志10CFU。“DX”表明老鼠用地塞米松治疗前后的感染,“控制”表明老鼠CMC代替地塞米松处理。“DX + CLR或控制+ CLR”显示老鼠地塞米松或CMC CLR治疗感染后7天开始,每周服用5天3周。D7, D14, D21 D28代表7日,14日,21日和28日天治疗后小鼠,分别。“ns”表示两组之间没有统计上的显著差异。* * * P < 0.001。
表7m .脓肿负担在小鼠的肺部接收不同的皮质类固醇治疗。
表8m .脓肿负担在小鼠的脾脏接收不同的皮质类固醇治疗。
结果表明,m . avium,m .脓肿,m . chelonae持续复制BALB / c小鼠,和高细菌负荷保持在肺和脾。m . fortuitum在肾脏保持高细菌负载,尽管细菌从脾几乎完全清除,最终只有一种细菌负荷的1.97日志10CFU /肺仍然在肺部。没有解释的肾取向,但我们建议m . fortuitum从肺部清除,因为它经常引起皮肤和伤口感染,和肺内的感染不太常见。此外,m . fortuitum比其他三个特种加工更少有毒,老鼠免疫系统清除它更容易。
PBTZ169和pretomanid非常贫穷在体外属性。然而,在老鼠,PBTZ169好在活的有机体内抗菌活性对所有四个测试特种加工,特别是三rgm, pretomanid明显减少了m .脓肿负载在所有器官和显示适度的抑制m . chelonae和m . fortuitum在脾。此外,BDQ CFZ, MOFX显示良好的活动对四种特种加工。CFZ和氟喹诺酮类原料药在治疗指南推荐的特种加工(戴利et al ., 2020;吉尔et al ., 2021;兰格et al ., 2022)。在这些实验中,在活的有机体内和在体外anti-NTM活动这两种药物都是优秀的和显示相关。与中等收入国家的结果,RFB抑制m . chelonae和m . fortuitumincidentalis老鼠,是无效的m . avium和m .脓肿。
结果显示pbtz - 169和pretomanid活动在体外和在体外是不一致的,这表明尽管在体外筛查是一个关键的第一步,在活的有机体内特种加工药物的评价似乎是更重要的。对不同的特种加工PBTZ169活动表现出极大的差异在体外据报道,尽管DprE1酶已经高度保守的分枝杆菌(施et al ., 2018),氨基酸类型等关键密码子Cys387仍然影响分枝杆菌敏感性PBTZ169 (棉絮et al ., 2012;施et al ., 2018)。在这个实验中,PBTZ169显示优秀的活动在小鼠对特种加工。马丁内斯等人证明PBTZ69显著降低土壤丝菌属在巨噬细胞取代巴西橡胶树sub-bactericidal浓度(Gonzalez-Martinez et al ., 2015)。所以很可能PBTZ169增加巨噬细胞的杀菌作用,从而表现出良好的抑制小鼠的所有四个特种加工。有两个可能的解释微分在体外pretomanid活动对不同分枝杆菌物种,没有目标或不能被激活。然而,pretomanid明显减少了m .脓肿在老鼠身上的负担。Pretomanid产生积极与分枝杆菌交互时没有,它增加了转换m .脓肿从光滑的形态类型(SM)的形态类型(RM)和产生更多的细胞因子(Nandanwar et al ., 2021)诱导T细胞介导免疫激活(锦et al ., 2022)。这是间接地证明了我们发现大量的殖民地h10 7日组织匀浆的固体培养基培养的小鼠CFU计数进行时pretomanid单独处理。研究表明,RMm . avium没有对抗生素的敏感性增加(斋藤和富冈,1988)和同样pretomanid显示没有额外的活动与死亡m . avium在我们的研究老鼠。
从力学上看,BDQ可以削弱或废除质子动力(及细菌,使细菌对环境变化更敏感(pH值或其他药物)。此外,BDQ干扰F的函数1F0atp合酶,影响细菌的能源供应身体(Rao et al ., 2001;Rao et al ., 2008;毛屑et al ., 2015)。及对于分枝杆菌的生存是必要的,包括结核分枝杆菌,m . smegmatis,m . marinum(Rao et al ., 2001;刘et al ., 2020),这也符合我们的实验结果,对四种常见特种加工BDQ具有良好的抗菌活性,两者兼而有之在活的有机体内和在体外。重要的是,我们的实验演示BDQ治疗的潜在用途特种加工肺部疾病,我们发现了一个很好的体外和之间的相关性在活的有机体内活动。在我们的实验中,在政府的前2周,BDQ组小鼠体重,皮毛失去了光泽,成了折边,活动减少,与对照组相似。在后者的2周,逐渐BDQ组小鼠体重增加,外套恢复光泽,和他们再次活跃,先前报道(Koul et al ., 2014)。有一种理论认为BDQ影响细菌及,但早期及损耗导致细菌呼吸激活补偿损耗(毛屑et al ., 2015)。另一个理论是,BDQ可能抵制在m .脓肿休眠诱导的监管者和ATP生产途径的激活,从而维持细菌生存在初始药物暴露和意义BDQ显示延迟的杀菌作用(Koul et al ., 2014)。此外,积累的再分配药物可以提供一个额外的杀菌效果。需要更多的实验来验证这一点。
我们的研究也有一些缺点。首先,BALB / c小鼠不产生特定的组织病变,如肉芽肿,因此不能用于评价药物穿透损伤的能力。其次,该模型有一个测试周期短,不评估小鼠模型的长期稳定。本研究的目的是提供一个初步的筛选活性药物与特种加工,以及抗生素治疗的影响最为明显的BALB / c小鼠与其他鼠标菌株相比,所以我们认为它是更适当的使用这个鼠标应变建立模型。急性感染模型被使用,因为这个实验是药物的初步筛选。
总之,我们的实验表明,PBTZ169治疗可能是一个有效的代理m . avium,m .脓肿,m . chelonae,m . fortuitum。此外,pretomanid治疗可能是一个优秀的候选人m .脓肿肺炎和应该进行进一步的临床试验研究。
数据可用性声明
原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。
道德声明
动物研究是通过动物伦理委员会审查和批准的北京胸部Hospital-Affiliate首都医科大学。
作者的贡献
YL、XYC和LZ设计研究。楼主的执行在体外实验。LZ, XQ, WZ、HW低频,BW和XC进行动物实验。LZ执行分析和起草了原稿。所有作者研究进展和我们编辑了手稿。这项研究是由YL和XYC。所有作者阅读手稿,批准其提交出版。
资金
这项工作是支持的北京医院权威临床医学发展的特殊资金支持(ZYLX202123)和北京市医院管理局的提升计划(DFL20221402)。
确认
作者要感谢所有的参与者和网站工作人员在北京结核病和胸肿瘤研究所;北京胸部医院,首都医科大学药理学系的贡献的研究。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2023.1115530/full补充材料
补充表1 |中等收入国家的药物(或化合物)对临床菌株的特种加工。
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关键词:non-tuberculous分枝杆菌、pretomanid PBTZ169、小鼠模型、BALB / c小鼠
引用:郑L,气X,张W,王H,傅L,王B,陈X,陈陆X和Y (2023) PBTZ169的功效和pretomanid鸟结核分枝杆菌,脓肿分枝杆菌,分枝杆菌chelonae,分枝杆菌fortuitum在BALB / c小鼠模型。前面。细胞。感染。Microbiol。13:1115530。doi: 10.3389 / fcimb.2023.1115530
收到:2022年12月04;接受:07年3月2023;
发表:2023年3月22日。
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