原始研究的文章

前面。Saf药物。Regul。,09 January 2023
秒。风湿药品安全
卷2 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fdsfr.2022.1044696

不良事件在风湿性关节炎患者抗疟治疗心血管妥协吗?

佩德罗Santos-Moreno ¹*, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

琳达Ibata²,

苏珊·马丁内斯²,

Gabriel-Santiago Rodriguez-Vargas ¹, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

劳拉·比利亚雷亚尔¹, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

佩德罗·罗德里格斯¹, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

Wilberto Rivero¹,

费尔南多Rodriguez-Florido ¹和

阿德里亚娜Rojas-Villarraga ³

¹Biomab IPS,波哥大,哥伦比亚
²流行病学Biomab IPS,波哥大,哥伦比亚
³研究所Fundacion大学联盟de Ciencias de la Salud-FUCS波哥大,哥伦比亚

作品简介:抗疟药氯喹和羟氯喹治疗疟疾已经使用了几十年,一些自身免疫性diseases-mainly类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)——优秀的疗效和安全性。由于全球抗疟药物的大规模使用管理SARS-CoV-2 / COVID-19感染在过去2年,随之而来的增加心律失常,恐惧已对使用抗疟药物的安全性,尤其是对患者心血管风险增加。

摘要目的:描述一个真实的体验的抗疟药的安全设置一个风湿病的中心在哥伦比亚。

方法:这是一个横断面研究,包括病人诊断为RA和抗疟药物治疗在2020和2021之间。临床随访信息收集的医疗记录,和所有报告不良事件。

结果:总共包括957名患者,主要是女性(79.2%)。最常见的并发症是高血压和骨质疏松症。氯喹的使用频率比羟氯喹(86.4%比13.6%)。在观察期间,243名(25.4%)患者提出至少一个不良事件,72年(29.6%)视网膜毒性,85(35%)皮肤事件,81(33.3%)胃肠道不耐受。其他不良事件报道较少(15.2%)包括头痛、头晕、晕厥、转氨酶升高。没有报告的心血管事件的抗疟使用数据收集的日期之前尽管高频代谢或心血管疾病在这个队列。

结论:本研究重申的证据抗疟药安全性风湿性关节炎等风湿病患者的条件。RA患者服用抗疟药指南推荐的剂量没有心血管事件。

1介绍

最初用于管理的抗疟药疟原虫spp感染近几十年来一直用于治疗风湿性疾病,如类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)因为它们有助于控制关节和皮肤症状(Plantone Koudriavtseva, 2018)。这些药物行动的机制还没有完全理解。然而,他们的影响被修改toll样受体的功能,减少分泌白细胞介素(Rosenbaum et al ., 2016)。然而,他们是常用的,关键在RA患者或系统性红斑狼疮控制炎性疾病活动(Schrezenmeier和杜诺2020)。

在1990年代,这个药物的安全小组开始讨论由于一些副作用的报道,主要是眼科。然而,多年来,几项研究表明氯喹(CQ)和羟氯喹(HCQ)风湿性疾病患者是安全的。因此,考虑到风险/效益平衡,患有这些疾病目前治疗抗疟药按照国际指南(麦肯齐,1983;Felson et al ., 1990;薯条et al ., 1993)。

类风湿性关节炎是一种慢性、自身免疫和系统性疾病,特点是滑膜炎症导致肿胀、疼痛和关节僵硬。疾病可以生成其他extraarticular表现(Smolen et al ., 2016)。治疗疾病取决于疾病活动和extraarticular妥协。许多研究证明有用的抗疟药物在控制疾病和解释后的重要性,主要是眼部,不良事件(麦肯齐,1983)。

2020年,冠状病毒病(COVID-19)大流行造成的SARS-COV2导致医生使用多个实验药理治疗,包括HCQ和CQ结合抗生素代理(黄et al ., 2021)。不幸的是,临床试验的结果并不鼓励和显示高毒性,与频率的增加主要是心血管,QT间隔延长和心律失常(邦萨尔et al ., 2021)。再一次,这一发现使用抗疟药物的安全性提出质疑,特别是在患者心血管疾病的风险增加。同样,这种担心导致抗疟治疗自身免疫性疾病患者暂停,这产生一个更高频率的疾病复发Saldarriaga里维拉et al ., 2020;Egeli et al ., 2021)。

考虑频率和风险与使用抗疟药物,研究的目的是描述这些药物的安全性,评价RA患者的毒性和其他不良事件,承认一个专门的风湿病学中心在实际经验。

2材料和方法

2.1研究设计

这是一个横断面研究,包括患者诊断为RA和接受抗疟药物,无论治疗开始日期或时间。所有病人的临床记录被认为在风湿病的中心从2020年1月至2021年12月被包括在内。

2.2人口

以下被认为是入选标准:1)18岁或以上2)证实诊断RA(国际疾病分类(ICD): M069, M059, M060]美国大学分类标准的基础上对风湿病风湿病学/欧洲联赛(Aletaha et al ., 2010)和3)使用抗疟药物在随访期间,无论类型(CQ每天3.5 - 4毫克/公斤/ HCQ每天6 - 6.5毫克/公斤,根据机构协议和国际准则)(麦肯齐,1983;Felson et al ., 1990)。相反,以下是排除标准:1)确认诊断青少年关节炎患者基于国际标准和2)患者没有三个或更多的访问在随访期间(例如,任何理由行政原因,改变保险,改变城市,等等)。

2.3病人评估

所有病人都在专门的多学科治疗计划,包括经验丰富的专家确定适当的剂量的药物。此外,“治疗目标,T2T”管理策略是用于跟踪和结果(Smolen 2016)。病人monthly-bimonthly基础上,由一个多学科小组评估,包括营养、医药化学家和一位心理学家。

所有患者在药物组成的专业多学科项目收到了药学服务审查后续基于爸爸的方法(DMet) (萨瓦特Hernadez et al ., 2007),(医药保健研究机构,2006年)。这是一个系统性的过程开发的研究小组的药学服务大学的格拉纳达,西班牙,包括健康教育、帮助坚持治疗,注册药品不良反应,治疗药物监测疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)。

2.4数据收集

数据收集的医疗记录在严格保密和匿名信息管理标准。基线临床数据,包括评估RA活动通过测量使用疾病活动得分28关节疾病活动(DAS28) (Prevoo et al ., 1995)和健康评估问卷(HAQ) (布鲁斯和炸薯条,2005),后续数据聚集分析血液、肝脏和肾脏功能和炎症活动。此外,数据对于药物用于潜在的疾病和其他实验室测试结果收集感兴趣的。主要结果是抗疟不良事件的存在。报道这些事件被定义,所描述的治疗医生和医药化学家(根据DMet计划)。

第三格拉纳达的共识(TCG)被用来分类与毒品有关的问题(拉西德Consenso, 2007年)。这种分类包括三个类别。第一类需要相关,第二个是与疗效有关,最后一个是药物相关的不良反应,这是一个我们用来分类抗疟药物相关的不良事件。每个病人登记和所有不良事件,他们已经提出了直到数据收集包括日期。此外,药物不良反应概率评估根据Naranjo概率量表(Naranjo et al ., 1981)。因此,这个概率是分类以总和的10个问题,分组为定,可能,可能,或怀疑如果总分≥9日分别为5 - 8、1 - 4和0。

是在R统计软件进行分析。提出了定性变量通过频率和百分比。定量变量的均值和标准差,或中位数和四分位范围,根据其分布基于Kolmogorov-Smirnov测试。

2.5道德声明

这项研究是人类研究伦理委员会批准——医院de San Jose,波哥大,哥伦比亚(文件0317 - 2021年,2021年6月1日),遵循赫尔辛基宣言的指导方针和人类研究的伦理原则。

3的结果

3.1人口特征

957名患者的记录从2020年1月1日,2021年12月31日被纳入研究。这些患者的特征描述表1。代谢和心血管病变是主要的并发症中发现队列;动脉高血压(30.3%)是最普遍的,其次是骨质疏松症(27%)、糖尿病(9.5%)。大多数患者评估在缓解期(539年,这意味着59.4%)或疾病活动较低(141年,意思是15.5%)。此外,哈克显示病人的功能,一般来说,不破坏(见表1)。

表1

表1。研究对象的特征。

3.2药物治疗和不良事件

关于风湿性关节炎的药物治疗,89.3%的患者接受了传统合成DMARDs (csDMARDs),而10.7%与生物DMARDs接受治疗。两种类型的让病人服用抗疟药:CQ剂量为250毫克/天在86.4%的情况下,HCQ剂量为200毫克/天在13.6%的情况下。在随访期间,67名(7%)患者治疗失败。

根据TCG分类标准的药物相关问题暴露,我们确定了275年药物不良反应(TCG)的第三类归因于抗疟药,243年(25.4%)病人中被发现。最常见的事件是85名(35%)患者皮肤事件,其次是胃肠道不耐受81年(33.3%),在72年(29.6%)和视网膜毒性。患者可能存在多个pharmacological-related副反应。不良事件的描述所示表2。没有心血管事件的报道,当时数据收集完成。基于Naranjo概率比例,100%的皮肤、胃肠道不耐受,视网膜毒性和海拔的血清转氨酶不良事件归类为可能,其余不良事件分类(表2)。

表2

表2。由于抗疟药典型化的不良事件。

4讨论

抗疟药毒性的担忧风湿病专家之间寻找一个平衡治疗效果和较低的毒性。趋势的随访中,这项研究显示低流行率在RA患者的心脏中毒等重大事件。这些药物已广泛应用多年来对抗疟疾治疗风湿性疾病,最近基于其免疫调节治疗COVID-19,直接抗炎,和间接抗病毒属性(Vitte et al ., 2020);然而,他们不再被使用(Paliani,卡多纳·2020)。

COVID-19大流行期间,发表科学论文增加了即时信息,由于需要将允许医务工作者决定护理重症监护病房的病人。这迫切需要削弱科学准确性,在某些情况下,这些信息来自不清楚来源和收缩了几篇文章(用et al ., 2020;李et al ., 2021)。这些COVID-19研究得出的结论是,使用抗疟药物增加心律失常的病人承认重症监护病房。这个前提是危险的因为风湿性疾病患者使用抗疟药物的主要受到质疑这些药物的安全性。值得注意的是在大多数COVID-19研究中,抗疟药剂量分别为1.5的两倍剂量用于风湿病设置(美国国家医学图书馆,2022年)。此外,尽管政府在这些研究短段抗疟药比用于类风湿性关节炎的治疗,在大多数,他们一直与其他药物一起使用,如不常用抗生素在风湿病领域。

这个现实世界研究的证据,其中包括957名患者发现风湿性疾病的人口是众所周知的:女性的优势(法瓦利et al ., 2019)。同样,风湿性关节炎的发病率已观察到在50岁后看到在这项研究中,75.4%的患者是40岁以上(van der Woude van der Helm-van Mil, 2018)。在这组患者最常见的并发症相关动脉高血压和糖尿病等代谢综合征。之间的融合并存病和RA一直得到广泛的研究,结论是,这些两个实体的共同病理生理途径与促炎症状态有关。在这些州,细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素- 6 (il - 6),发挥着至关重要的作用(克雷克斯et al ., 2014)。群动脉高血压是主要的疾病,患病率为30%,类似于在其他研究发现(Romano et al ., 2018)。骨质疏松症是第二个疾病在我们的研究中发现的。一些调查发现骨质疏松症病理生理之间的关系和自身免疫性疾病。这种关系可以解释为促炎症状态,il - 6和TNF增加破骨细胞活动和骨组织损伤(阿达米和菠菜,2019)。糖尿病是另一个普遍的疾病在这个小组,还提出了促炎症条件和生成胰岛素抵抗时同时使用糖皮质激素(Romano et al ., 2018)。因此,我们人口特征的典型现实群体风湿性参与接受治疗。值得注意的是,没有心血管不良事件,尽管患者的代谢疾病上下文。

关于治疗,大多数病人仍在药物治疗基础上与csDMARDs治疗指南和疾病活动。CQ之间的选择和HCQ取决于疾病的活动,可用性医学和治疗医生。在我们的研究中,86%的患者接受了CQ,而在卡布拉尔的报告等。55%的患者治疗与CQ HCQ和25% (卡布拉尔et al ., 2019)。

本研究发现,皮肤是最常见的不良事件,其次是胃肠道和眼的。这些发现是类似报道米塔尔et al。(2018)主要的副反应是皮肤,其次是胃肠道不耐受和神经紊乱。视觉障碍是最担心的副作用之一,并已被证明是更大的风险患者用药与CQ (米塔尔et al ., 2018)。这些负面影响被观察到7.5%的患者。有人建议,这些干扰是由于视网膜色素上皮的改变减少了中央和夜视(Rosenbaum et al ., 2016)。因此,抗疟药的人应该接受常规的检查检测视觉障碍,主要视野测试一年一次的第五年治疗后(Peponis et al ., 2010)。

目前研究的结果同意所发现的北京et al .,他们分析了152名风湿性疾病患者与RA(29)与抗疟药物治疗。他们的研究是由于生成的担心这些药物的使用在COVID-19以及他们可能会导致可能的心血管风险。他们发现6.6%的频率的眼科的不良事件和22.4%的其他不良事件,但强调,不良事件之间没有显著相关性,年龄,慢性心脏或肝脏疾病或高血压药物(北京et al ., 2021)。

心血管效应与抗疟药主要是那些妥协心脏传导系统其次是解剖学的改变(Desmarais et al ., 2021;Eveleens Maarse et al ., 2022)。在这方面,没有一个病人提出不良心血管效应在研究期间。这考虑这样一个事实:他们的治疗进行了专门的多学科项目通过专家丰富的经验和管理适当的剂量。此外,患者在制药项目,遵循一个特殊的方法(DMet程序)。Chatre等人的系统回顾显示,罕见但严重的心血管不良事件。此外,她的研究表明,这些不良事件主要是与CQ使用长期(平均7年,最少3天,最大35年)和高累积剂量(认证机构的平均1235克和803克CQ) (Chatre et al ., 2018)。此外,另一个系统回顾评价视网膜病等严重不良事件的频率,并通过随机临床试验的患者心脏并发症疟疾和non-malarial条件。发现CQ和HCQ不太可能增加严重不良事件,这些事件的频率很低在疟疾和non-malarial条件(Souza Botelho et al ., 2021)。

同样,一些研究表明,长QT综合征的发生率低和arrhythmia-related住院RA患者在治疗的第一年使用HCQ或另一个非生物DMARD。此外,没有任何证据表明HCQ疗法之间的联系和不良心血管事件的风险增加或死亡(Faselis et al ., 2021)。事实上,一些研究表明,使用HCQ并不与RA患者(心衰的发展苏鲁尔et al ., 2021)。然而,另一项研究表明,HCQ和甲氨蝶呤有类似的心源性猝死的风险,心室性心律失常或年长的RA患者的主要不良心血管事件。因此,那些与心力衰竭的历史开始HCQ有更高的风险主要不良心血管事件、心血管死亡率,全因死亡率和心肌梗死(D 'Andrea et al ., 2022)。同样,包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者的另一项研究表明,使用HCQ不增加心脏和室性心律失常的风险无论治疗持续时间(Lo et al ., 2021 a)。

在大流行期间,研究显示,arrhythmogenic影响主要是由于药物与其他药物之间的互动,如阿奇霉素和认证机构的使用和CQ危重患者(邦萨尔et al ., 2021;Budhathoki et al ., 2021)。在这方面,由Lozano-Cruz等人的研究表明,不良事件(包括心电图描记的改变,如校正QT间隔的延长,p= 38和室性心律失常,p= .058)COVID-19患者接受抗疟药是类似于那些没有接受抗疟药在医疗中心严格的药物监测。同时,应该注意的是,这些药物不改善患者的生存从COVID-19收到最佳的医疗服务。

另一方面,抗疟药物保护作用的炎性疾病,增加心血管疾病的风险,如风湿性疾病,是众所周知的。因此,类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮患者参与的荟萃分析显示,使用CQ / HCQ减少患心血管疾病的风险在风湿性疾病患者(相对危险度0.72,95%可信区间:0.56 - -0.94,p= 0.013)(刘et al ., 2018)(Souza Botelho et al ., 2021)。此外,研究后这个荟萃分析证实了其结果系统性红斑狼疮患者(Lo et al ., 2021 b;Rua-Figueroa et al ., 2022)。

基于这些研究,抗疟药物的心血管安全性的担忧,和COVID-19研究的发现,美国风湿病学院发表了一份文档给美国风湿病学院白皮书抗疟心脏毒性,突出显示当前数据表明HCQ和CQ宝贵的药物在治疗风湿和皮肤疾病。也指出,心脏毒性相关HCQ / CQ治疗风湿性疾病是罕见的。不过,稍微间隔延长与高职院校学前教育专业,特别是对病人采取延长药物其他高职院校学前教育专业。因此,他们建议评估伴随药物的安全性和病人的心血管风险之前,这些药物处方和做更多的研究在这个问题上(Desmarais et al ., 2021)。

值得注意的是,像其他药物、有毒剂量的抗疟药,在过量的情况下,描述中毒或自杀尝试(Reddy Sinna, 2000;Yanturali et al ., 2004;Gunja et al ., 2009),已与致命的结果(Messant et al ., 2004;白色,2007);主要由hydroelectrolytic不平衡(即。,severe hypokalemia) and cardiovascular effects, mostly life-threatening ventricular arrhythmias. Although cases of cardiomyopathies secondary to its chronic use have been described (Chatre et al ., 2018),罕见的是风湿性疾病患者,药物剂量使用推荐的是临床实践的可能性,因此预计不会呈现这种类型的事件。因此,这些药物应该只基于方针管理,由多学科团队,严格监控和评估其使用的风险。

当前研究的主要局限是事实,只有频率的不良事件,和不分化不良反应系统的子类别。此外,有效性可以质疑固有的局限性研究设计。此外,这些结果不能推广到群体除了那些在专业多学科治疗根据T2T管理策略,因此这种情况下可以被认为是一个额外的限制。

5的结论

自身免疫性疾病患者的抗疟药物的使用,尤其是RA活动性疾病期间是有效的。一段时间,有怀疑他们的安全性和不良反应,而这些COVID-19大流行期间增加。本研究发现,发达的主要变化是皮肤,胃肠道不耐受,视网膜毒性。他们预期基于已知的这些药物安全性,和没有病人发达不良心血管效应。这些发现强化抗疟药物的证据与证明心血管药物风湿患者的安全。是至关重要的继续研究药物警戒,巩固这些药物的安全性被广泛使用和有效治疗风湿性疾病患者。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在本文/辅料,可以针对相应的作者进一步询问。

道德声明

这些研究涉及人类受试者进行审核和批准由人类研究伦理Committee-Hospital de San Jose波哥大,哥伦比亚(文件0317 - 2021,6月1日,2021年)。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

PS-M、LV G-SR-V AR-V, WR,和公关导致的概念和设计研究中,李,SM,和FR-F收集和组织的临床数据库,李,SM做了统计分析,PS-M,李,SM, LV, G-SR-V, FR-F、公关、WR,和AR-V写了初稿。所有作者导致修订手稿、阅读和批准提交的版本。

资金

作者声明,这项研究是在没有任何资金。

确认

所有作者要感谢迈克尔·卡布瑞拉他的参与和帮助本研究的数据收集。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

阿达米G。,和Saag, K. G. (2019). Osteoporosis pathophysiology, epidemiology, and screening in rheumatoid arthritis.咕咕叫。Rheumatol。代表。21 (7),34。doi: 10.1007 / s11926 - 019 - 0836 - 7