挑战candidemia由于耐多药的诊断和治疗假丝酵母耳
丹尼尔·罗伯托Giacobbe
1、2 *,
马格达雷娜Mikulska1、2,
安东尼奥腔
1、2,
Vincenzo Di Pilato
3,劳拉·马尼亚斯科领导2,安娜Marchese3、4和
马特奥Bassetti
1、2
- 1健康科学部门(DISSAL),热那亚大学意大利热那亚
- 2我们共同Malattie Infettive, IRCCS Ospedale亲自到圣马蒂诺,意大利热那亚
- 3外科学系和综合诊断(盘),热那亚大学意大利热那亚
- 4Unita di Microbiologia IRCCS Ospedale亲自到圣马蒂诺,意大利热那亚
介绍
假丝酵母感染越来越被认为是一个严重的问题对于危重患者和/或免疫力低下的个人有严重基础疾病(帕帕斯et al ., 2018)。虽然白念珠菌侵入性感染的占大多数,non-albicans物种变得越来越频繁Giacobbe et al ., 2020)。在这其中,c .奥瑞丝获得主要关注由于其抗真菌抗性特征变量和传播的能力在医疗设置(Jeffery-Smith et al ., 2018;Giacobbe et al ., 2021)。
虽然很多网站已报告的感染(崔et al ., 2017;希思et al ., 2019;Khatamzas et al ., 2019;罗伯茨et al ., 2019;谢诺et al ., 2019;Supreeth et al ., 2020;Shaukat et al ., 2021;Mirhendi et al ., 2022),candidemia仍是最常见的入侵感染所致c .奥瑞丝。现有证据的支持下,在本文中,我们分享我们的观点对当前挑战candidemia的诊断和治疗c .奥瑞丝引起的,特别是当耐多药(MDR)隔离。
的识别c .奥瑞丝和评估的模式
的出现c .奥瑞丝关于实验室检测和感染控制措施提出了重要的挑战(ECDC 2018;基思利et al ., 2021)。事实上,常见的错误识别诊断在临床微生物学和公共卫生实验室平台可用,一个贫穷的理解和消毒剂,抗真菌药物的耐药性与持续在非生物和生物表面的能力,被认为的迅速蔓延的主要因素之一c .奥瑞丝在医疗保健系统(Desoubeaux et al ., 2022)。
标准不允许分化培养的方法c .奥瑞丝从其他常见假丝酵母种虫害,因为它缺乏一个独特的特征,尽管新制定的显色媒体给了有前景的结果基于殖民地的快速自动识别颜色和外观(博尔曼et al ., 2021)。此外,宽容生长温度42°C(与其他假丝酵母物种),以及无法使菌丝或假菌丝玉米粉琼脂板(如一般观察c . guilliermondii lusitaniae,c . parapsilosis),可以区分的一些帮助c .奥瑞丝和相关的物种,虽然没有确认前一个精确的方法是理想的物种。另一方面,使用盐/半乳糖醇选择性的媒体(即。,characterized by a high salinity - 10% NaCl - and by a carbon source based on dulcitol rather than glucose) could represent a useful strategy to selectively screen forc .奥瑞丝体内non-sterile网站(疾病预防控制中心,2022)。
biochemistry-based方法的使用同样存在主要问题的准确识别c .奥瑞丝,因为其生化同化形象非常类似于其他密切相关的物种,通常属于c . haemulonii复杂的(但也c . famata,c的缘故,红酵母glutinis,r . mucilaginosa,酿酒spp),导致大量的误认(Jeffery-Smith et al ., 2018;洛克哈特et al ., 2022)。一些改进已经通过更新的数据库(即最常见的生化平台。Vitek - 2,微扫描出走者,BD凤凰),而是一种次优的假丝酵母种虫害识别已经报道,可能会出现差异。为了克服这些问题,算法提出了确定多指导c .奥瑞丝基于表型的实验方法和初始物种识别(疾病预防控制中心,2019)。
目前,一个可靠的识别c .奥瑞丝可以明确通过质谱MALDI-TOF(即。,bioMérieux Vitek MS, Bruker Biotyper 2.0 Microflex LT), provided that an up-to-date spectra database is used (基思利et al ., 2021)。考虑到最近的全球出现的真菌病原体,应该检查诊断微生物实验室有关的制造商c .奥瑞丝在数据库中识别的平台,如果没有,non-albicans转诊假丝酵母种虫害侵袭性隔离到一个参考实验室是可取的(ECDC 2018)。帮助填补这一空缺,分子pcr检测依靠的扩增和测序D1、D2, RPB1 / RPB2及其位点已经越来越多地采用互补识别测试(Jeffery-Smith et al ., 2018),而上级有识别力的WGS证明非常有用的力量解决新引进与本地传输事件爆发设置(洛克哈特et al ., 2017;Di Pilato et al ., 2021;Salah et al ., 2021)。值得注意的,在目前市场综合征测试用于血液感染的快速诊断,这是最有力的分子工具可能帮助及时诊断感染,很少测试(如GenMark ePlex血培养鉴定真菌病原体面板和BioFire FilmArray BCID2面板)包括c .奥瑞丝在目标生物(Dumkow et al ., 2021)。
尽管误认是潜在的问题,一些抗真菌药物的敏感性降低(基思利et al ., 2021),以及MDR隔离(即的快速崛起。,exhibiting resistance to at least two antifungal classes) upon antifungal treatment (雅各布斯et al ., 2022;Rybak et al ., 2022),是问题的主要原因之一c .奥瑞丝感染。
进一步关注有关抗真菌敏感性测试(AFST),这是复杂的缺乏c .奥瑞丝特殊技能解释断点,尚未报道的临床实验室标准协会(CLSI)和欧盟委员会(EUCAST)药敏测试。引人注目的是,没有可能在不久的将来建立断点,因为目前抗真菌药物的临床试验c .奥瑞丝人失踪。然而,可用的药代动力学/药效学数据的基础上,初步提出了解释标准由疾病预防控制中心(即。,使用参考汤采用CLSI法支持)(疾病预防控制中心,2020)。
根据CDC断点,高频率的氟康唑和两性霉素B-resistant隔离观察(分别超过90%和30%),代表一个特定的表型的签名c .奥瑞丝自2009年出现。另一方面,其他(即三唑抗真菌治疗的敏感性降低。,voriconazole, itraconazole, and isavuconazole) and echinocandins was observed less frequently (Garcia-Bustos et al ., 2021;Sanyaolu et al ., 2022)。
诊断实验室应该意识到需要一个额外的挑战的决心echinocandins中等收入国家,主要是caspofungin, AFST可能影响(即矛盾的增长效果。,也称为鹰效应),这一现象可能导致重大错误预测echinocandin敏感隔离电阻(Briano et al ., 2022;Kordalewska和柏林,2022年)。因此,AFST结果的参考实验室确认为宜。
处理现实生活中的经验
以前的研究报告一个殖民患者candidemia患病率约为17% (Schelenz et al ., 2016;Garcia-Bustos et al ., 2020),估计累积发病率高达25%以上,增加长度在病危的主题(Briano et al ., 2022)。尽管有很多的报道c .奥瑞丝candidemia相干数据积极的抗真菌治疗的疗效,以及受到小样本大小、非均质性的治疗,以及缺乏调整混杂因素(见表1)。例如,许多研究报告没有使用抗真菌治疗在体外活动。在两个大西班牙语的研究中,所有菌株都容易echinocandins和echinocandins包含在所有41和47名患者的治疗方案,30天死亡率分别为41%和23% (Ruiz-Gaitan et al ., 2018;Mulet Bayona et al ., 2020)。
表1总结当前可用的治疗证据c .奥瑞丝candidemia。
一个必要的前提是,提示标识c .奥瑞丝殖民与筛查在高危地区协议的实现,以及随后实施足够的感染控制措施,防止cross-transmission的病原体在医疗保健设施(如接触预防措施、群组或隔离的殖民患者)仍然是关键的预防入侵c .奥瑞丝感染,因此所造成的影响c .奥瑞丝在病人的结果。然而,当c .奥瑞丝应立即启动candidemia发展,抗真菌治疗。到目前为止,echinocandins的支柱c .奥瑞丝candidemia治疗。事实上,虽然耐氟康唑和多基因可能达到90%和30%,分别echinocandins阻力约为5 - 7%,尽管在研究(见重要的差异存在表1)(Garcia-Bustos et al ., 2021;Sanyaolu et al ., 2022)。高耐多药(至少是阻力两类抗真菌和达到25 - 50%)做危害的可能性在患者的二线治疗失败或并发症与echinocandins(一线治疗Garcia-Bustos et al ., 2021;Sanyaolu et al ., 2022;Vinayagamoorthy et al ., 2022)。此外,生物膜生产很大程度上有助于阻碍治疗c .奥瑞丝感染,通过射流泵或导致耐抗真菌药物扩散,抑制和持续感染的概率增加的源代码控制(不足Sanyaolu et al ., 2022)。
有令人不安的报道新兴echinocandins阻力与这些抗真菌第一疗程后,特别是在案件的导管相关感染(比亚吉et al ., 2019;Al-Obaid et al ., 2022;Briano et al ., 2022;Mulet-Bayona et al ., 2022)。这些报告突显出足够的源码控制是一个重要的干预来提高治疗成功率,并可能防止感应或选择电阻(比亚吉et al ., 2019;Mulet-Bayona et al ., 2022)。然而,再次明确报告的数量需要切换到二线治疗的患者缺失,虽然需要更好地理解在临床实践中抗真菌耐药性的影响。例如,抗真菌的检测主要是在组合在体外。合作以echinocandins著称,唑类组合,尤其是anidulafungin或micafungin和isavuconazole (卡巴雷若et al ., 2021),anidulafungin isavuconazole(但不是anidulafungin和伏立康唑)(卡巴雷若et al ., 2021),micafungin和伏立康唑,没有观察到协同伏立康唑和caspofungin (Fakhim et al ., 2017)。在体外non-fungicidal活动的证据echinocandins单一疗法也报道,支持药物组合的兴趣(卡巴雷若et al ., 2021)。没有对立,但也没有协同作用(除了一个应变),报道了flucytosine-based组合,包括两性霉素B、micafungin和伏立康唑(Bidaud et al ., 2019;O ' brien et al ., 2020)。两性霉素B之间的协同和micafungin证明在8 10测试菌株(Jaggavarapu et al ., 2020)。值得注意的是,除了已知的限制在体外协同模型,药物组合的活动可能不仅种专一性,而且毒株特异性(卡巴雷若et al ., 2021)。
新型药物在临床的发展
一些新的抗真菌制剂在临床发展的高级阶段,多年来第一次,可以改善/扩大范围的活动,给药途径、药物之间的相互作用,(目前抗真菌治疗的耐受性Rauseo et al ., 2020;Hoenigl et al ., 2021;雅各布斯et al ., 2021)。
Rezafungin是第二代echinocandin,静脉注射一次每周管理由于其半衰期延长(Sandison et al ., 2017)。其活动对c .奥瑞丝调查在两个侵袭性念珠菌病的免疫力低下小鼠模型,展现rezafungin有力在活的有机体内活动(Lepak et al ., 2018)和执行比两性霉素B或micafungin肾脏组织的渗透(海格et al ., 2018 b)。二期随机双盲研究(努力),包括207个病人(没有c .奥瑞丝感染),安全性和有效性rezafungin类似于caspofungin治疗candidemia和/或侵袭性念珠菌病(汤普森et al ., 2021)。最近,结果,非双盲研究(恢复),比较rezafungin与caspofungin治疗侵袭性念珠菌病和/或candidemia已经发布了(汤普森et al ., 2022)。14日整体治疗(临床治愈,微生物治疗和放射治疗)的修改ITT人口60.6%(57/94)和59.1%(55/93)在caspofungin-treated和rezafungin-treated患者,分别差-14.9到12.7(95%可信区间)。
Fosmanogepix (APX001)的前体药物manogepix (APX001A E1211),可以抑制肌醇酰基转移酶酶(Gtw1)参与走私和锚定mannoproteins真菌墙上(Shaw和易卜拉欣,2020年)。它显示有效的抑制真菌的活动对大多数致病假丝酵母spp。,包括c .奥瑞丝(麦克风90年≤0.12 mg / ml),虽然不反对c . krusei和c酸乳酒(宫崎骏et al ., 2011)。口服给药和静脉注射的药物可用公式(Shaw和易卜拉欣,2020年),分配好许多难治性身体网站和显示了良好药物之间的相互作用。在小鼠模型中传播c .奥瑞丝感染,生存是80 - 100%和50%,fosmanogepix-treated anidulafungin-treated动物,分别是(海格et al ., 2018 a)。在第二阶段,单臂研究,包括21 non-neutropenic candidemia fosmanogepix对待患者,成功率为80% (16/20)(帕帕斯et al ., 2020)。9个病危科目之一c .奥瑞丝candidemia、治疗成功结束fosmanogepix治疗和30天的生存都是89% (Kullberg et al ., 2021)。
Ibrexafungerp(为了- 078或mk - 3118)是一个1,3-beta-D-glucan合酶抑制剂与真菌的活动假丝酵母spp。,包括c .奥瑞丝(Ghannoum et al ., 2018)。echinocandins相比,ibrexafungerp结合不同站点相同的目标,所以抗力移转是有限的(Jimenez-Ortigosa et al ., 2017)。不同于echinocandins, ibrexafungerp是口服药物。静脉配方也完成了第一阶段的临床开发(SCYNEXIS 2021)。在临床前模型,ibrexafungerp显示提高粒细胞减少性小鼠的生存c .奥瑞丝侵袭性念珠菌病(互联网et al ., 2021)。在最近出版的第二阶段研究中,口服后ibrexafungerp初始echinocandin疗法与标准治疗(降压氟康唑)non-neutropenic患者侵袭性念珠菌病。良好的临床反应为71%,86%,71%的病人接受ibrexafungerp 500毫克,ibrexafungerp 750毫克,氟康唑(规范et al ., 2019)。第三阶段开放研究(关心、NCT03363841)专门评估ibrexafungerp的安全性和有效性c .奥瑞丝感染是目前正在进行的。第十个病人登记,完成反应是80% (Juneja et al ., 2021)。其他研究的安全性和有效性评估口服ibrexafungerp侵袭性念珠菌病是目前正在进行的(复日,NCT03059992和马里奥,NCT 05178862)。
结论
尽管各种因素(例如,传染病和非传染性疾病伴随的)很有可能导致患者的预后c .奥瑞丝candidemia,特别是危重,适当的诊断和抗真菌治疗仍然是关键,提高治愈率。虽然一些改进的诊断至关重要c .奥瑞丝candidemia曾被观察到在过去的十年中,仍有不确定性治疗MDR的最好方法c .奥瑞丝candidemia当echinocandins用时由于电阻或其他原因,导致异质性的方法在研究和可能依赖于当前缺乏高确定性的数据。新型抗真菌药物的可用性可能提供额外的(可能是第一行)选项和额外的临床数据减少异质性和改善治疗耐多药c .奥瑞丝candidemia在日常实践。
作者的贡献
概念化,DG,毫米,我和MB.原创作品草稿准备、DG, LM, VDP,毫米,和AV. writing-review和编辑、DG, LM, VDP,毫米,AV,点,MB.监督、DG,毫米,点,MB。所有作者的文章和批准提交的版本。
的利益冲突
提交的工作外,MB报告研究资助和/或个人费用顾问/顾问和/或扬声器/董事长从BioMerieux Cidara,基列,Menarini,默沙东公司,辉瑞和赢家。提交的工作外,DG报告研究者发起的拨款从辉瑞,赢家,和意大利基议长和/或顾问从辉瑞和Tillotts医药费用。提交的工作外,我报道意大利研究者发起的格兰特在基列山旁。提交的工作外,VDP由Seegene说公司提供的研究报告。
其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系,可以构造成一个潜在的利益冲突。
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关键词:假丝酵母耳、candidemia、诊断、治疗耐多药
引用:Giacobbe博士,Mikulska M,腔,Di Pilato V,马尼亚斯科领导L, Marchese和Bassetti M(2023)挑战candidemia诊断和治疗的耐多药假丝酵母耳。前面。真菌生物。4:1061150。doi: 10.3389 / ffunb.2023.1061150
收到:2022年10月04;接受:2023年1月16日;
发表:2023年2月02。
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*通信:丹尼尔·罗伯托•Giacobbedanieleroberto.giacobbe@unige.it