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前面。Immunol。,16May 2023
秒。细胞因子和免疫的介质
卷14 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1166536

间充质干细胞的作用外来体在炎性疾病的表观遗传修饰

Zihan赵 ^{1 __},

李张^{2 __},

迪克森科菲Wiredu Ocansey ^1、3,

薄王¹和

范毛 ^{1 *}

¹医学科学重点实验室和实验室江苏省医学,医学院的江苏大学、中国镇江
²南京丽水人民医院、中大医院丽水分支,东南大学,南京,中国
³大学健康服务部门,海岸角大学海岸角,加纳

表观遗传修饰是一个复杂的过程可逆的、可遗传的基因功能的改变和表观遗传和代谢改变被认为是一个重要的诱发因素疾病,如炎症性肠病(IBD)、骨关节炎(OA)、系统性红斑狼疮(SLE),甚至肿瘤。间充质干细胞(MSC)和MSC-derived外来体(MSC-EXO)被广泛研究治疗炎性疾病,他们似乎有前途的治疗药物,部分是通过表观遗传修饰的强有力的监管如DNA甲基化、乙酰化、磷酸化、和监管非编码rna的表达,从而影响炎性疾病的发生和发展。在这篇综述中,我们总结当前研究MSC-EXO在炎症性疾病中的作用通过表观遗传修饰的调制和讨论其潜在应用治疗炎性疾病。

1介绍

msc被广泛使用在再生医学领域,有可能分化成脂肪,骨骼,软骨和其他组织在特定的在体外条件。古典msc表达CD105, CD73 CD90, CD34, CD44和常用这些表面标记流式细胞术确定msc的纯度的研究(1)。msc的来源有很多,主要是骨髓、脂肪、脐血(2)。目前,msc广泛探索治疗自身免疫性疾病,炎症性疾病,和许多其他疾病(3)。msc分泌液,一种细胞外囊泡(EV)直径40 - 200海里,因此,所有电动汽车的分泌小泡。液膜时产生入鞘的形成multi-vesicular身体(多功能车辆总线)和多频振荡器保险丝时被释放。外来体膜在结构上类似于细胞膜,丰富的信号分子和表面抗原,它还包含一个典型的脂质筏结构。液绑定到目标细胞的主要机制包括中的绑定,内吞作用,直接绑定(4)。MSC-EXO有类似功能msc,最近的证据表明,msc的主要通过旁分泌作用效果和使用MSC-EXO作为治疗游离的车辆减少注射活细胞(的关注5,6)。因此,有人建议MSC-EXO优于msc在临床治疗,和如何应用MSC-EXO临床研究是一个热门的话题今天(7)。

表观遗传学是一个标题各领域的研究在世界范围内,和表观遗传修饰的研究有助于医学的发展,生物,和其他学科。这也导致疾病发病机理的研究,突破诊断和治疗。表观遗传学的研究包括两个主要方面;选择性转录的调控基因表达的转录后调控基因。从更广泛的角度来看,表观遗传学是研究基因表达调控的机制,由基因相互作用的机制。核心的表观遗传研究和需要解决的关键问题是中央监管法律的传播从基因组遗传信息转录组(8)。表观遗传修饰包括histone-related修改如组蛋白甲基化、乙酰化磷酸化,DNA甲基化和管理非编码rna的表达(9,10)。表观遗传修饰是动态的,可以由遗传因素或环境因素引起的。研究表明,表观遗传修饰与发展密切相关,许多疾病的进展。之间的相互作用和互调后生改造和代谢重组被认为是炎症的特点之一,各种代谢和表观遗传变化,在一定程度上,促进炎症的发展,导致慢性炎性疾病的发病11)。例如,纤维化,导致慢性炎症性疾病,是由多种因素,包括后成。的表达DNA甲基转移酶(DNMT)特发性肺纤维化患者(ITP)明显高于正常人,表明DNMT的异常表达的一个重要因素导致ITP的一代(12)。此外,DNA甲基化的程度的过氧物酶体proliferator-activated受体γ在等离子体的一个重要指标用于评估临床肺纤维化的严重程度(13)。大量使用调制的表观遗传修饰的药物来治疗疾病是在开发或已经在临床使用,和药物,调节DNA甲基化和组蛋白修饰已经广泛用于治疗疾病,如癌症表1)。

表1

表1药物在临床实践中用于癌症和炎症性疾病。

炎症是发生在身体的生理反应是由病原体刺激,微生物,破坏细胞,和其他内部和外部环境因素。在正常生理情况下,炎症激活人体的免疫系统,消除相应的刺激,开始愈合过程,减少组织损伤和感染引起的刺激,有助于恢复体内平衡,是一种重要的防御机制在维持宿主的健康。然而,长期炎症未能平息可能导致慢性炎症和组织损伤,导致许多炎性疾病如动脉粥样硬化的发病机制,炎症性肠病和OA (10)。炎性疾病的特点是一个戏剧性的增加促炎细胞因子的表达(20.,21),如白细胞介素- 6 (il - 6)和Interleukin-β(IL-β)和nod样受体的激活热蛋白域相关蛋白3 (NLRP3) inflammasome。炎性疾病往往难以治疗临床,难以治愈,而且易于复发(22)。因此,迫切需要探索新的和炎性疾病的有效治疗方法。本文总结了以往的研究在炎性疾病的表观遗传异常以及MSC-EXO如何影响炎性疾病的发生和发展通过影响表观遗传修饰。

2表观遗传修饰

表观遗传修饰是一个复杂的生理机制,维持体内平衡是很重要的。它调节基因表达而不改变DNA序列。表观遗传变化是动态的,受时代的影响,环境,和许多其他因素(23)。实验胚胎学包括DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA-based机制。DNA甲基化是一个甲基的转移的甲基供体DNA胞嘧啶残基的第五个碳形成特定的甲基化结构(5-MC),主要发生在CPG岛基因启动子区域基因启动子区域的甲基化可能导致转录沉默。这个过程是由DNA甲基转移酶催化的家庭(DNMT)。不同DNMTs DNA甲基化(扮演着不同的角色24)。DNA甲基化异常与多种疾病密切相关。例如,异常甲基化是最重要的表观遗传修饰机制对于动脉粥样硬化(25)。超表达DNMT1和DNMT3A会导致异常的DNA甲基化的肿瘤抑制基因(次数),导致垂体腺瘤入侵。因此,DNA甲基化的发生和发展密切相关,侵袭性垂体腺瘤(26)。DNA methylation-based生物标志物和表观遗传治疗中扮演重要角色的各种疾病的早期诊断和预后。

核小体由DNA和组蛋白八聚物的n端和糖基组蛋白可以被转译后的修改,如修改添加甲基赖氨酸残基的组蛋白H3和H4诱导组蛋白的甲基化和组蛋白的磷酸化丝氨酸、酪氨酸残基。此外,组蛋白的乙酰化和泛素化类型修改(27)。组蛋白修饰是由多种酶催化称为组蛋白乙酰转移酶(帽子)和组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)调节组蛋白乙酰化作用。组蛋白甲基转移酶(HMT)催化组蛋白的甲基化转移从S-adenosyl甲基甲硫氨酸(SAM)组蛋白赖氨酸残基(28)。组蛋白修饰可以扮演一个角色在各种疾病,如肺非小细胞癌(NSCLC),牙周炎和乳腺癌(29日,30.)。Di张等人报道的小说翻译修饰蛋白质组蛋白乳酸修改。他们的研究表明,积累乳酸在体内可以促进组蛋白赖氨酸的哺乳期修改进一步调节基因的表达(31日),发现组蛋白分泌乳汁修改中扮演一个重要的角色在炎症和肿瘤代谢的调节。乳酸组蛋白修饰在肿瘤微环境可以产生免疫抑制,促进肿瘤的免疫逃逸(32)。组蛋白乳酸改性还通过促进修复和改善心肌梗死后心脏功能基因转录调节的双重活动由monocyte-macrophage抗炎和血管生成(33)。

RNA后生改造也是一个重要的部分修改(34)。类似于DNA修饰,细胞RNA也有各种各样的化学修饰,如N6-methylladenosine (m6A)的mRNA。m6A修改是最丰富的RNA和表观遗传修饰主要是甲基转移酶催化的复杂,它是由METTL3、METTL4和其他蛋白质亚基。修改m6A异常导致异常转录,导致异常的翻译项目,促进肿瘤的发生和发展。研究表明,m6A修改也能影响炎症性肠病的发生和发展通过调节免疫细胞和RNA。YTH域家庭2 (YTHDF2)是一种m6A-binding蛋白及其基因敲除增加炎症。的表达YTHDF2 IBD的发展密切相关(35,36)。这些RNA的化学改性在RNA代谢起着非常重要的作用。表观遗传修饰的类型简要所示图1。

图1

图1类型的表观遗传修饰。表观遗传修饰是一个非常复杂的调节基因表达的机制,主要包括DNA修饰组蛋白,和RNA修改,以及染色体的变化。最常见的表观遗传修饰是DNA甲基化(由DNMTs催化),RNA m6A修改和组蛋白乙酰化修饰(催化hdac)。Lactate-induced组蛋白修饰组蛋白的化学修饰是一种新发现的。

3 msc的影响和MSC-EXO炎性疾病的表观遗传修饰

表观遗传修饰和msc之间的关系是相互影响和监管。表观遗传修饰中扮演重要角色的分化MSC DNA甲基化、组蛋白修饰、和microrna是所有重要的机制,调控MSC分化(37)。MSC-EXO也可以减轻炎性疾病的发病和进展通过调节相关的表观遗传修饰分子。表观遗传修饰的改变是常见的炎症性疾病(表2)。MSC-EXO可以影响表观遗传修饰相关分子的表达通过调节DNA甲基化水平抑制炎症在活的有机体内,导致炎症的改善(55)。它也可以用来激活相关信号通路通过RNA修改如mRNA m6A修改抑制炎症,恢复体内平衡身体的内部环境(56)。此外,msc在炎症发挥免疫调节和自我平衡的作用,和MSCs-EXO会引起炎性疾病的决议通过调节巨噬细胞的极化炎性M1消炎平方米(57)和诱导细胞因子分泌参与免疫调节T细胞(58)(图2)。

表2

表2异常的表观遗传修饰常见的炎症性疾病。

图2

图2MSC-EXO对表观遗传学的影响。MSC-EXO可以影响mRNA表达通过抑制启动子甲基化和规范相关分子的表达影响疾病的发生和发展。它还可以直接调节mRNA的表达和其他RNA。MSC-EXO能改善炎症性疾病的发生和发展通过影响酶活性调控的抑制ERK磷酸化和促进N2中性粒细胞极化。

3.1炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)是一种慢性特发性,胃肠道的非特异性炎性疾病,主要分为两类:加州大学和CD。IBD的具体发病机制尚不清楚,但基因的组合,免疫学,微生物因素当然有助于它的发病和进展(59,60)。炎症性肠病的主要临床表现是胃肠道症状,如腹痛、腹泻、血便,有些病人出现消化系统症状(EIM)。EIM最常影响关节、皮肤或眼睛,导致外周关节炎和结节性红斑,但还可以影响到其他器官,如肝脏和胰腺(61年)。有各种各样的临床策略等炎症性肠病的治疗使用传统方法如免疫调制剂和不断探索的粪便微生物群移植15)。IBD的发病率在西方国家进入复合流行阶段,走向最终的患病率平衡阶段,然而,在一些亚洲国家,发病率不断增加随着科技和生活水平的提高。因此,迫切需要探索IBD的发病机理和新的有效的治疗方法(62年,63年)。

表观遗传变化密切相关的开发和进展IBD。格洛里亚等人发现3 h-methyl组掺合料的速度在UC患者的DNA是比正常值高出10倍,组织学上活跃的疾病患者也明显较高,表明DNA甲基化与UC的发病机制有关。组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂可促进肠道上皮细胞乙酰化和HDAC1不足加剧DSS-induced结肠炎小鼠模型的炎症性肠病(64年,65年)。因此,修复异常的表观遗传表达IBD患者也可能是其中的一个可能的治疗炎症性肠病,和控制或逆转异常的表观遗传修饰可能会提供一些缓解炎症性肠病的症状。

研究表明,msc可以通过调节缓解IBD相关分子的表观遗传修饰,Yi-Jun等人发现,肠上皮细胞被Methyltransferase-like培养3 (METTL3)和胰岛素样生长因子2信使rna结合蛋白3 (IGF2BP3)过表达或MSC-EXO下降。甲基化immunoprecipitation-quantitative RNA聚合酶连锁反应(MeRIP-qPCR)表明,pre-miR-34A m6A修改水平显著增加在METTL3超表达组和提升miR-34a-5p的表达明显增加,而调节紧密连接蛋白ZO-1, Occludin Zonulin, Claudin。紧密连接蛋白发挥重要作用在维护肠道功能和肠道屏障的完整性(66年,67年),miR-34a-5p与抗凋亡密切相关(68年)。TUNEL和后结果表明,肠道上皮细胞的凋亡在IBD的老鼠被降低了。相比之下,删除METTL3和IGF2BP3导致明显降低pre-miR-34A m6A修改水平,进而导致miR-34a-5p水平和增加细胞凋亡减少。相同的结果显示在动物实验中,小鼠尾静脉注射msc,过表达METTL3 IGF2BP3显示,减少结直肠粘膜损伤和增加miR-34a-5p的水平。相比之下,老鼠收到尾静脉注入METTL3或IGF2BP3淘汰赛msc没有减轻,甚至结直肠损伤,增加和miR-34a-5p水平降低。这表明,msc可以调节水平pre-miR-34a m6A修改通过METTL3 / IGF2BP3改善pre-miR-34a的稳定性,促进miR-34a-5p分泌,维持肠道功能,和保护肠道屏障的完整性维护肠道屏障的完整性和肠道功能也是非常重要的治疗炎症性肠病,和msc在IBD通过调节发挥治疗作用的表观遗传修饰pre-miR-34a通过METTL3和IGF2BP3 (69年)。

MSC-EXO也被广泛用于炎症性肠病的研究,因为它调节免疫反应的诱导Treg细胞和肿瘤坏死factor-α刺激基因6 (TSG-6)修复肠道屏障,减轻炎症性肠病的发生和进展(70年,71年)。除了上述机制,MSC-EXO, MSC,也可以减轻炎症性肠病通过调节表观遗传修饰。华山刘等人发现MSCs-EXO可能减少磷酸化IκBα在巨噬细胞,减少核易位NF-κB p65亚基,增加总IκBα蛋白质和mRNA水平,从而抑制炎症和缓解炎症性肠病。通过促进IκBαMSC-EXO-transmitted metallothionein-2抑制NF-κB激活转录抑制IκBα磷酸化,从而进一步废除炎症(70年)。Gaoying小王和他的同事的研究表明,人类脐带MSC-EXO (hUCMSC-EXO)有效地减轻炎症性肠病的症状DSS诱导的小鼠,中性粒细胞的数量在hUCMSC-EXO治疗小鼠的肠道是减少抑制ERK磷酸化和N2-phenotype增加。临床研究表明,炎症性肠病的患者有更中性标记的N1和N2标记比健康的人更少。因此,MSC-EXO阻碍ERK信号传输能力和ERK的磷酸化中性粒细胞和促进中性粒细胞极化对N2表型大大有助于减轻炎症性肠病(72年)。的高表达mir - 378 - 5 - p在HucMSC-EXO导致减少的表达NLRP3炎症身体,提高细胞存活率,减轻DSS-induced IBD和废除细胞pyroptosis (73年)。一项研究发现,牙周炎和炎症性肠病,两种类型的炎症、相互作用。牙周炎加剧炎症性肠病和MSC-EXO由3 d文化促进mir - 1246的表达,抑制Nfat5,恢复Th17细胞/ Treg平衡,缓解牙周炎的炎症性肠病病人(1)。此外,Ting张等人的研究发现,M6A mRNA修改可以通过NF-β-mediated抗凋亡途径维护结肠上皮细胞内稳态,破坏肠道内稳态是炎症性肠病的可能诱因之一。因此,m6A修改信使rna可以减轻炎症性肠病通过维持肠道内稳态和减少细胞凋亡在肠道上皮细胞(74年)。尽管这项研究没有讨论是否msc和MSC-EXO有助于m6A修改mRNA的规定,它已经表明,msc, MSC-EXO促进m6A mRNA修改(56,75年)。无论如何,需要更多的研究来进一步探讨msc和MSC-EXO是否可以减轻炎症性肠病通过调节m6A mRNA的修改。总之,尽管有证据表明,msc和MSC-EXO可以影响炎症性肠病的发展通过调节表观遗传修饰,他们之间的关系,具体机制的行动,和通路仍需要进一步探索。调节免疫细胞的MSC肠道发炎了图3。

图3

图3MSC在IBD免疫调节作用。通过调节细胞因子的表达,msc可以抑制CD4的表达和Th17cells,促进Treg细胞的分化,M2表型分化的巨噬细胞,抑制中性粒细胞凋亡和促炎细胞因子的表达,从而减轻炎症,促进粘膜愈合,功能恢复障碍。

3.2骨关节炎

骨关节炎(OA)是一种慢性炎症性疾病,其特征是关节变形和进步之间的不平衡所引起的软骨变性骨生成和骨吸收活动,影响到大约15%的世界人口,占大约10%的男性和18%的女性60岁以上的老人。OA的发病率将进一步增加因素,如人口老龄化和肥胖率,给社会和人们(巨大的经济压力76年)。膝关节OA不仅损害而且脊柱,一方面,和下巴关节,老年人和残疾的主要原因在今天(77年)。办公自动化的发展是环境因素的组合的结果,遗传因素和非遗传因素,如超重。治疗OA的主要目的是减少疼痛和改善运动。有多种治疗OA的策略,其中包括选项,例如运动,控制体重,和其他生活方式治疗,以及度洛西汀等药物的使用,软骨素或氨基葡萄糖。然而,这些治疗都有他们的缺点,当个体间应用的临床结果相差很大,不治疗OA,容易复发(78年,79年)。因此,有必要探索新的治疗方案。

msc是近年来用于治疗OA的因为他们的潜在的分化成软骨细胞和产生细胞外基质的能力。Tofino-Vian M等人发现,脂肪MSC-EXOreduces炎症介质的表达,尤其是il - 6和前列腺素E2,发挥抗炎和保护作用在OA软骨细胞和抑制炎症。有人建议,软骨细胞破坏和丧失再生能力在OA的重要因素,因此促进软骨细胞再生中起着非常重要的作用在治疗OA (80年)。玉宝刘等人发现,MSC exosomal lncRNA KLF3-AS1 G-protein-coupled受体激酶的表达增加了相互作用的蛋白1 (GIT1)骗取mir - 206,促进软骨细胞的再生在OA lncRNA-KLF3-AS1 mir - 206 / GIT1轴和抑制细胞凋亡来预防和治疗OA (81年,82年)。MSC-EXO因此被认为是一个潜在的新的治疗方法治疗OA的游离。

表观遗传变化与衰老密切相关,是体内疾病如OA的因素。因此,年龄相关性表观遗传调控的基因表达中起着非常重要的作用在办公自动化的开发和发展。生长因子的表观遗传学BPM-7(骨形成蛋白7),这是很重要的对于人工关节软骨细胞活动,发现随着年龄的变化,启动子的甲基化BPM-7随着年龄的增加。启动子的甲基化BPM-7导致异常骨形成和恶化最终导致OA (9,83年)。

发现MSC-EXO可以治疗OA的DNA甲基化调节目标分子。NF-κB的表达水平和相关coiled-coil-containing蛋白激酶(岩石)的直接目标mir - 124和mir - 143 MSC-EXO治疗组的血压减低,与办公相关的临床表现在老鼠缓解。NF-κB和岩石都是与办公自动化的发展,作为岩石的激活导致软骨的退化,降低骨生产,抑制成骨细胞变性(84年),而NF-κB影响某些细胞凋亡的表达C-caspase3等监管机构,Cyto-c,和伯灵顿凋亡和促进生产ADAMTs-5 MMP-13,所有这些都有助于OA的发病机理(85年)。mir - 124的表达显著降低在IL-1β-induced关节炎小鼠,而NF-κB和岩石的表达增加。MSC-EXO影响mir - 124 / NF-kB和mir - 143 / ROCK1 / TLR9识别信号通路调节mir - 124启动子DNA甲基化,抑制NF-kB和ROCK1的表达,从而影响OA的发病和发展(86年)。发现MSC-EXO让表达mir - 92 - a - 3 - p,提高软骨细胞的形成,并通过瞄准WNT5A抑制软骨细胞退化。mir - 92 a - 3 - p中扮演一个重要的角色在软骨形成和退化,和mir - 92 a的表达——3 - p在OA软骨明显低于正常软骨(87年,88年)。此外,mir - 92 - 3 - p是一个重要的监管机构Aggrecanase-1 (ADAMTS-4)和aggrecanase-2 (ADAMTS-5)和ADAMTS-4/5在办公自动化的发展起着非常重要的作用(89年)。MSC-EXO影响办公自动化的发展,调控的表达mir - 92 - a - 3 - p (87年)。此外,在OA软骨circRNA_0001236的表达显著低于正常软骨和与OA的发病率有关。的表达在chondrogenic circRNA_0001236 MSC-EXO显著高于未分化MSC-EXO。MSC-EXO减轻OA的调控circRNA_0001236表达式在软骨细胞(90年)。Infrapatellar脂肪垫(IPFP) MSC-derived液(MSCIPFP-Exos)的表达水平抑制mir - 100 - 5 - p和mTOR的绑定mir - 100 - 5 - p。MSCIPFP-Exos减少软骨细胞的自噬水平,提高办公自动化的严重程度在活的有机体内通过抑制mTOR自噬通路(91年)。这是证明TGF-β1-stimulated BMSC-derived液(BMSCs-ExoTGF-β1)高度表达mir - 135 b,促进M2巨噬细胞的极化,抑制M1-polarization和修复软骨损伤(92年)。上述研究表明,MSC-EXO可以减轻OA通过调节表观遗传修饰的发生和发展

有趣的是,人们已经发现,某些分子可以影响MSC-EXO msc分化和分泌的通过自己的表观遗传修饰影响OA。例如,小分子核糖核酸参与基因表达的微妙控制成骨细胞和软骨细胞,促进msc向骨生成。刘峰等人的研究发现,lncRNA CIR基因的可拆卸的结果明显高于chondrogenic标记的表达SOX9、Aggrecan,和COL2A1比控制,证明lncRNA CIR的存在能够抑制hUC-MSCs成软骨细胞的分化,有lncRNA CIR和办公自动化的发展之间的关系。进一步的研究发现,lncRNA CIR促进EZH2-mediated ATOH8启动子的甲基化,抑制ATOH8的表达,从而抑制hUC-MSCs向软骨细胞的分化93年)。总之,虽然具体机制和分子途径之间的表观遗传修饰和msc仍需要进一步探索和验证,这是不可否认的,它们之间有一个链接,这个链接可能是一个切入点治疗炎症性疾病,如办公自动化。

3.3系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性炎性疾病涉及多个系统和器官,由自身免疫系统,不同程度的表现,当然,和预后,从轻微的皮肤和粘膜组织损伤严重损害多个器官和中枢神经系统。环境因素在SLE的发病机制中发挥作用(94年)。缺陷早期补充组件C1q C1r, c1, C4, C2, TREX1高危因素与系统性红斑狼疮的开发和发展。虽然确切的基因没有被确认,系统性红斑狼疮的风险在女性比男性高出10倍,和女性Klinefelter综合症的风险(47岁,XXY)是14倍高于男性,这是足够的证据联系发展的系统性红斑狼疮基因位于X染色体上(95年)。系统性红斑狼疮严重和持续的炎症导致损害多种器官,这是系统性红斑狼疮并发症的原因之一。与系统性红斑狼疮相关并发症包括动脉粥样硬化、神经缺陷,和肾脏疾病。大约一半的系统性红斑狼疮患者肾炎发展,这是一个系统性红斑狼疮患者死亡的主要原因(96年)。研究发现,自身抗体时经常出现系统性红斑狼疮临床表现之前,对免疫系统造成破坏,正常的生理功能,所以早期诊断和治疗可以帮助改善系统性红斑狼疮患者的缓解率和预后。免疫调制剂和免疫抑制剂用于改善免疫系统和治疗系统性红斑狼疮维持最低活动(97年)。自类固醇可以将身体上一个很大的负担,导致事件的后遗症如心血管疾病、b细胞耗竭(BCD)没有或很少使用类固醇也是一个可能的治疗系统性红斑狼疮治疗(98年,99年)。

MSC-EXO也被用于研究的系统性红斑狼疮治疗由于其多向分化和免疫原性属性,MSC-EXO能保持体内平衡促进巨噬细胞的极化M2-type巨噬细胞的抗炎Treg细胞的表型和激活。抑制效应细胞的激活参与先天和适应性免疫反应抑制免疫反应和缓解自身免疫反应引起的自身抗体在系统性红斑狼疮(One hundred.)。减少CD4的表达、CD25和FOXP3是一个主要的遗传缺陷在系统性红斑狼疮和msc能促进CD4 +、CD25 +和FOXP3 +诱导Treg细胞在SLE外周血单核细胞(PBMCs)通过释放转化生长因子β1 (TGFβ1)(101年)。张成泽E等人表明,人类骨髓msc (hBM)政府狼疮肾炎的小鼠模型中解除条件通过抑制T卵泡辅助发展的细胞(Tfh)以及随后激活体液免疫组件,减少自身抗体水平和蛋白尿的发生率在老鼠,和改善生存(102年)。临床试验也表明msc治疗系统性红斑狼疮的作用,随机对照试验的结果显示一些缓解症状MSCs-treated组显著减少疾病活动指数和24小时蛋白尿和补体C3的增加(103年)。尽管这项研究的结果表明,msc是有效治疗系统性红斑狼疮,其功效是其他疾病相比仍然较低,因此仍需要进一步的研究来验证msc和MSC-EXO是否可用于系统性红斑狼疮患者的临床治疗。

表观遗传修饰,如异常的DNA甲基化和组蛋白修饰在SLE的发病机制,发挥了关键作用的主要表观遗传改变在系统性红斑狼疮患者的整体hypomethylation CD4 + T细胞。活跃的系统性红斑狼疮患者表现出整体下调表达水平H3和H4乙酰化作用的CD4 + T细胞在活的有机体内,从而导致增加autoimmune-related基因的表达和发展中自身免疫性疾病的风险升高。在microrna的层面,upregulation mir - 148 a和miR-21推广/ LPR小鼠模型结果在减少DNA甲基转移酶1 (DNMT1)表达和DNA甲基化水平降低,加剧了红斑狼疮(104年)。在系统性红斑狼疮患者,信使rna表达水平的甲基转移酶NSUN2 CD4 + T细胞的减少,和mRNA m5的甲基化水平C在CD4 + T细胞甲基化异常增加。表观遗传缺陷,特别是引起细胞因子和共受体的异常表达异常DNA甲基化和组蛋白修饰,也被认为是重要的原因之一non-SLE免疫激活和组织损伤(105年,106年)。因此,纠正异常的表观遗传修饰在系统性红斑狼疮患者是一个潜在的系统性红斑狼疮的治疗方法。

通过调节表观遗传修饰MSC-EXO可以减轻系统性红斑狼疮。例如,MSC-EXO发现提高骨量的减少在红斑狼疮,系统性红斑狼疮的症状缓解。Fas-deficient-MRL / LPR小鼠缺乏FAS,导致的失败miR-29b释放,导致高水平的细胞中的miR-29b。此外,FAS的缺乏导致的减少表现DNMT1 BM-MSCs推广/ LPR老鼠,导致hypomethylation notch1启动子和激活的信号,进而损害成骨分化。然而,MSC-EXO减少miR-29b的水平和移植DNMT1在受体小鼠细胞,从而恢复DNMT1-mediated NOTCH1启动子甲基化和表达下调的表达NOTCH1和镍镉,拯救的功能BM-MSCs推广/ LPR老鼠在某种程度上。这意味着MSC-EXO可以挽救BM-MSC推广/ LPR老鼠通过促进miR-29b的释放,从而调节miR-29b / DNMT1切口后生级联治疗系统性红斑狼疮在一定程度上(107年)。此外,msc的老化与系统性红斑狼疮的发病率密切相关。mir - 146 a可以有针对性的TRAF6 / NF-KB信号通路参与msc的老化,作为一个研究发现,液源自系统性红斑狼疮血清明显减少mir - 146 a的表达,以及增加SA - KB-gal阳性细胞。这可能与msc衰老机制系统性红斑狼疮患者,在表观遗传修饰影响疾病的发生和进展影响msc (108年)。然而,研究治疗系统性红斑狼疮的msc和MSC-EXO通过表观遗传修饰的调控主要是缺乏。仍需要更多的研究来验证msc可以通过表观遗传修饰在系统性红斑狼疮中发挥治疗作用。

3.4其他疾病

除了上述炎性疾病,msc, MSC-EXO也可以作用于其他炎症性和非炎症疾病通过表观遗传修饰的规定。例如,在急性肝损伤,MSC-EXO SLC7A11蛋白的诱导表达CD44和OTUB1增加介导deubiquitination SLC7A11删除异常的泛素化,从而增加SLC7A11的稳定性,XC -激活系统,防止CCL4-induced肝cytophosis。这提供了一个新的想法引起的急性肝损伤的预防和治疗由cytophosis (109年)。另一项研究发现,hUC-MSC-EXO促进mir - 4553 - p时受到il - 6表达的刺激。免疫印迹和存在分析表明PIK3r1表达显著降低的mir - 4553 - p在巨噬细胞信使rna和蛋白质的水平。抑制PI3K是一个关键因素IL-6-related信号通路的激活,这表明mir - 4553 - p抑制巨噬细胞活化的抑制PIK3r1目标基因的表达。实际上,hUC-MSC-EXO抑制白细胞介素6的释放,以及其他从巨噬细胞炎症因子通过促进mir - 4553 - p的表达。针对PIK3r1。的over-activation抑制单核细胞/巨噬细胞等免疫细胞,减少炎症,改善肝损伤和维护系统内稳态(110年)。

研究发现,lncGm36569增加在子囊MSC-EXO处理小鼠模型和缺氧细胞模型。生物信息学分析和荧光素酶分析表明,lncGm36569作为竞争的RNA mir - 5627 - 5 - p,诱导upregulation FSP1。mir - 5627 - 5 - p的过度抑制lncGm36569治疗的疗效神经元铁骨质疏松症。因此,MSC-EXO可以抑制铁尘肺在神经元通过调节lncGm36569的表达和作用于mir - 5627 - 5 - p / FSP1轴(111年)。南张等人发现MSC-EXO可以提供非编码发展监管RNA (FENDRR)组织和细胞,FENDRR还可以调节茶域转录因子的表达与miR-28 1 (TEAD1)绑定。此外,发现miR-28抑制时,减少动脉粥样硬化斑块。的删除TEAD1减少miR-28的抑制和加剧。因此,它表明MSC-EXO竞争性结合miR-28与TEAD1分泌FENDRR,和减轻的发生和发展(112年)。余莉张等人发现,咪喹莫特(IMQ)诱发小鼠表皮增殖。hucMSC-EXO抑制IMQ-induced磷酸化信号传感器和转录3 (STAT3)催化剂在老鼠和人类皮肤角化细胞(HaCaT)细胞除了减少IL-17的表达。从而减轻psoriasis-like小鼠皮肤炎症。因此hucMSC-EXO可能是一种有效的治疗牛皮癣(113年)。通用电气高等人发现exosomal环状RNA (circ_0006790),由MSC-EXO,监管S100A11 DNA甲基化和抑制转录的S100A11绑定CBX7和招募甲基转移酶启动子区域。阻断细胞腺癌的免疫逃逸是一种新的前景胰腺导管腺癌(PDAC)治疗(114年)。MSC-EXO在表观遗传学是总结的作用表3。

表3

表3MSC-EXO对表观遗传学的影响。

4结论和前景

表观遗传修饰是一个非常复杂的机制不改变DNA序列,基因表达调控和代谢改变之间的相互关系和表观遗传改造的特点之一是癌症和许多疾病的发病机理(一个因果因素115年)。表观遗传修饰的研究可能为某些难治性疾病的治疗提供新的想法通过DNA甲基化的规定,m6A修改,和其他msc和MSC-EXO表观遗传修饰。它还提供了新的见解的研究msc的机制和MSC-EXO炎症性疾病的治疗。虽然表观遗传修饰包括DNA、非编码RNA和histone-related修改,却很少有研究msc的作用,MSC-EXO通过调制的组蛋白修饰,同时大多数的研究都集中在DNA甲基化修饰和非编码RNA的修改。然而,研究表明,组蛋白修饰也可以通过某些途径影响炎性疾病。例如,TLR信号适配器实行可以调节巨噬细胞炎症修复的转换通过促进组蛋白哺乳的修改。此外,乳酸和组蛋白修饰导致组织修复基因的表达,恢复组织修复性能的巨噬细胞,小鼠恢复DSS-induced肠炎(11)。组蛋白修饰的T细胞和CpG受损DNA甲基化在系统性红斑狼疮IL-17a的表达增加,打破了细胞因子之间的平衡,加剧系统性红斑狼疮的病理损害,加剧了病理损伤在系统性红斑狼疮(116年)。此外,组蛋白乳酸改性对疾病的影响是双向的。研究发现,LPS-induced炎症的情况下,糖酵解活动增强,乳酸产量增加,乳酸组蛋白修饰表达明显上调,促进炎症的发生和发展。然而,M1巨噬细胞极化的后期阶段,增加组蛋白乳酸改性促进体内平衡的表达基因参与损伤修复过程(32)。是否以及如何MSC-EXO促进组蛋白修饰对减轻炎症通过调节组蛋白修饰的双向效应还有待进一步研究。尽管许多研究已经表明,MSC-EXO可以减轻炎性疾病通过调节表观遗传修饰,仍然有更少的论文的特定信号通路MSC-EXO影响表观遗传修饰。发现特定的上游或下游信号通路通过MSC-EXO影响表观遗传修饰来缓解炎症性肠病可能会提供一个更有前途的发展基金会相关治疗炎症性肠病和其他炎症性疾病。进一步的研究探索表观遗传修饰和MSC-EXO之间的关系是必要的,和疾病的发病机理和治疗的研究将带来巨大的进步。

目前,msc和表观遗传学的研究,其中大部分是关于对msc分化的表观遗传修饰的影响,而很少有相关的内容如何msc调节表观遗传修饰。也有研究MSC-EXO减轻炎性疾病通过调节表观遗传修饰,但是大多数的研究集中在MSC-EXO效果通过调节某些分子和mRNA表达和不能直接调节表观遗传修饰。虽然研究表明,MSC-EXO可以影响DNA甲基化的倡导者,需要更多的研究来证明这一结论的可靠性。作为治疗,游离MSC-EXO优于MSC治疗,因为它是更稳定和能减少固有的安全风险管理的细胞疗法,包括微脉管系统阻塞的风险,以及可能的免疫识别的主机系统。此外,MSC-EXO具有增强的外源性生物粒子到目标站点,直接进入细胞溶质,绕过lysosomal-endosomal通路,从而提升转染效率(117年)。由于其小尺寸和其他伪装策略,液能够逃避单核吞噬系统的间隙,导致延长循环时间的被动定位炎症和癌细胞(15)。这些特殊属性等给MSC-EXO巨大潜力在亲代细胞疗法在再生医学和癌症治疗。考虑到关键作用的表观遗传修饰在炎性疾病的发生和发展,有效的抗炎效应MSC-EXO, MSC-EXO调节表观遗传修饰的应用可能是一个潜在的治疗炎性疾病。

作者的贡献

概念化、ZZ LZ, BW;资金收购;项目管理、调频;软件,做;可视化、调频;原创作品,草案ZZ, LZ和BW;writing-review &编辑。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

中国国家自然科学基金(格兰特no.82250410378), 2022年江苏省优秀博士后项目(格兰特no.2022ZB634),临床医学研究中心的开放项目妇科、中医镇江(批准号SS202204-KFC01),镇江关键研究和发展计划(社会发展)(格兰特no.SH2022062;格兰特no.SH2022091)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

1。张Y,陈J,傅H,旷年代,他F,尹浩然,张。液源自3 d-cultured msc改善牙周炎的治疗效果和实验结肠炎和恢复Th17细胞/ Treg平衡在牙周组织发炎。Int J口腔科学(2021)13 (1):43。doi: 10.1038 / s41368 - 021 - 00150 - 4