评论文章

前面。太。说,2021年9月14日
秒。疫苗的热带疾病
卷2 - 2021 | https://doi.org/10.3389/fitd.2021.709907

产肠毒素的面对挑战大肠杆菌疫苗开发

¹医学系,传染病,圣路易斯华盛顿大学医学院的圣路易斯,密苏里州,美国
²医药服务、传染病、约翰·科克伦圣路易斯退伍军人卫生保健系统,圣路易斯,密苏里州,美国

的产肠毒素的大肠杆菌(ETEC)是一个多样化的和塑料病理基因变体(pathovar)大肠杆菌由他们生产heat-labile (LT)和热稳定肠毒素(ST)。这些病原体,来识别超过四十年前患者呈现严重cholera-like腹泻,目前已知造成每年数亿的有症状的感染病例。世界儿童low-middle收入地区缺乏获得干净的水和基本卫生设施被ETEC不成比例的影响。除了急性腹泻发病率,这些病原体的仍然是一个重要的原因在5岁以下儿童死亡率,也与反复后遗症儿童营养不良和生长发育迟缓。疫苗可以预防ETEC因此感染仍然是一个优先任务。尽管几十年的努力,一个有执照的疫苗,防止这些病原体的广度仍是一个有抱负的目标,和底层的遗传可塑性大肠杆菌提出了一个基本的挑战开发一种疫苗,可以包含完整的抗原ETEC的频谱。不过,新策略,包括类毒素,更加全面地了解每一位ETEC分子发病机理、结构目标免疫原的细节,和更多的高度保守的抗原的发现对于毒性应该加速进步,做一个广泛的保护性疫苗的可行性。

1 ETEC疾病负担和疫苗的必要性

产肠毒素的大肠杆菌(ETEC)无处不在的病原体在地区的世界,洁净水和卫生设施仍然有限。在世界范围内,ETEC负责数亿例腹泻疾病(1),不成比例地影响年轻五岁以下儿童尚未成为免疫通过之前接触(2)。ETEC仍是死亡的主要原因之一,由于腹泻疾病在儿童low-middle收入国家(3)。虽然死于感染性腹泻下降在过去的几十年里由于口服补液和其他措施,ETEC继续在急性发病的确切损失惨重以及相关的后遗症,包括营养不良和生长发育迟缓(4)。此外,营养不良与ETEC也与超额死亡率超出直接死于急性腹泻疾病(5,6)。理想情况下,一个ETEC疫苗可以防止急性疾病以及随之而来的后遗症。

值得注意的是,虽然ETEC是儿童中低收入国家建设中更普遍,他们并不局限于任何特定的年龄段,可以在全球范围内找到。这些病原体也腹泻发病率的主要原因在年龄较大的儿童和成年人中低收入国家的要求(7),长期腹泻最常见病因的旅行者中低收入国家的要求。此外,散在病例(8)以及多个大规模暴发(9- - - - - -16)已经在美国和其他工业化地区证明即使在洁净水和卫生设施随处可见这些生物可能会有问题。

准确估计ETEC的疾病负担未来发展至关重要的疫苗,这些估计主导价值的计算评估的疫苗在优先级和其他机构最有可能产生持续影响公共卫生。尽管如此,异质性的疾病负担估计(1,4,17- - - - - -19),可以显著使成本效益估算基础设置疫苗研发重点,ETEC疫苗仍优先目标的咨询小组,包括世界卫生组织(世卫组织)产品开发疫苗咨询委员会(PDVAC) (20.)。

2 ETEC分子发病机制

2.1古典范式ETEC发病机理

产毒的发现大肠杆菌在患者提供临床cholera-like腹泻疾病(21- - - - - -23)很快发现霍乱负责toxin-like heat-labile毒素(LT)和热稳定(ST)肠毒素以及第一plasmid-encoded fimbrial抗原,称为殖民因素(CFs) (24)。早期的人类感染控制的研究表明,ETEC的plasmid-cured版本(H10407-P)无毒相比母公司(H10407)提供额外的验证CFs的重要性(25)。从这些早期发现的模型ETEC的病机演变ETEC殖民小肠使用CFs支持交付的肠毒素导致液体出口,和腹泻。虽然到目前为止,各种质粒编码的慢性疲劳综合症(CS)和殖民表面抗原(迄今超过25)发现,ETEC的基本模型典型的分子发病机制。

2.2的贡献中的抗原ETEC毒性

这个有限的潜在陷阱的毒性是它可能限制ETEC疫苗学规范的一个子集抗原,CFs和毒素。一些最近的研究表明,这种古典范式ETEC分子发病机制是不完整的,和额外的分子可能有针对性的拓展和补充现有的抗原曲目。

两个plasmid-encoded抗原识别的研究来识别小说分子ETEC surface-expressed或分泌的,现在似乎分子发病机制中扮演很重要的角色。内的分子都是相对保守ETEC pathovar,潜在的疫苗证明他们的生存能力目标和毒力的重要性。值得注意的是,这两种抗原被发现在同一CFA / I-encoding质粒也编码某事的副本(26)这是治愈H10407-P应变,表明多个毒力因素消除CFA /我在准备隔离。

EatA,第一个是丝氨酸蛋白酶autotransporters的一员Enterobacteriaciae(发生)的家庭。EatA (27),国家环保总局的亲密同系物,主要分泌蛋白质中发现弗氏志贺菌(28),似乎功能主要是为了降低MUC2粘蛋白(29日)由杯状细胞分泌肠上皮细胞,有可能克服黏液屏障加速访问上皮表面的细菌,并促进肠毒素的成功交付。

第二个分泌分子似乎是独家ETEC的编码etpBAC轨迹三plasmid-borne基因导致生产的两所合作分泌系统EtpB对应EtpA外膜转运体,一个分泌adhesin糖化的EtpC糖基转移酶(30.)。EtpA似乎行动作为分子细菌表面及其鞭毛附属物(之间的桥梁31日)和宿主细胞GalNAc-containing聚糖包括那些存在于粘蛋白(32)和人类血型(33)。

EtpA和110 kd分泌EatA客运领域公认的自然和实验过程中控制人类感染。蛋白质疫苗免疫原性在临床前动物实验和这些蛋白质抗体影响小鼠的小肠殖民(29日,34- - - - - -37),以及细菌粘附和毒素交付体外。除了LT和圣,这些蛋白质似乎最高度保守的毒性蛋白质特定于ETEC pathovar,并广泛分布在全球收集来自不同地理来源的菌株(38- - - - - -41)。在最近的一次分析孩子的出生队列在孟加拉国之后从出生到24个月的年龄,蛋白质都是高度相关的症状性感染(42)。相反,收购的抗体蛋白质与无症状有关肠道殖民。大量的证据表明,这些最近发现的蛋白质在其中扮演重要角色ETEC的分子发病机制,尽管额外的研究将被要求检查他们的保护性抗原。

第三个抗原,YghJ (SslE),染色体的编码多个ETEC隔离立即上游从II型分泌系统,负责出口的LT和YghJ (43)。YghJ降解肠道黏蛋白促进肠道上皮细胞促进细菌毒素交付的访问(44)。YghJ是高度保守的,不是特定于ETEC pathovar, extraintestinal中发现大肠杆菌(ExPEC)以及一些共生的隔离,包括特征Nissle 1917株。它似乎扮演了一个重要的角色在生物膜形成和肠道殖民感染的小鼠模型中,它也被证明是有效的保护性抗原(45,46)。

3影响基因组学和Immunoproteomics ETEC疫苗学

大肠杆菌一般表现出显著的“开放”pangenome遗传可塑性,这样每个基因组测序结果在大约300个独特基因的识别(47),可能构成挑战广泛保护性疫苗的发展。ETEC的多样性进一步反映在多个O和H血清型表达一个或两个肠毒素表明质粒编码ETEC毒性因素广泛分布在一个多样化的人口大肠杆菌(48,49)。然而,数百名ETEC基因组最近的可用性允许前所未有的能力评估保护抗原在各种隔离来自不同来源(50)。此外,数据库,将数以百计的基因组现在容易通过在线数据可视化工具来促进细菌基因组的比较和相关的元数据(51)。数据超过1000 ETEC基因组测序和它们的关联元数据显示:https://microreact.org/project/2ZZzaHzeXbMEw9U2MAk7pK?tt=cr。尽管ETEC基因组的非凡的异质性,现在许多最近的研究表明,成功的血统ETEC共同毒力质粒(41,50,52)和一个有限数量的潜在surface-expressed抗原目标仅限于ETEC (53)可能被利用来补充规范的疫苗开发方法(38,40,54)。

访问多个基因组也加速发展ETEC蛋白质微阵列,包括数以百计的抗原,可以筛选后恢复期的血清或免疫接种。开发这些微阵列可以进一步通知疫苗抗原免疫原选择通过强调候选人。数组开发最近使用反向疫苗学管道表面识别候选抗原共同大量ETEC但缺席测序共生体或实验室的隔离大肠杆菌。值得注意的是,即使有一个开口的方法,包含了许多潜在的以及已知的表面蛋白使用这些数组显示ETEC-specific immunoproteome仅限于有限数量的表面抗原与小数量惊人的分子识别过程中感染(42,55,56)。作为前感染ETEC与保护,这些研究可以同样强调潜在的保护性抗原。的确,使用这些平台比较反应与减毒活疫苗接种ETEC ACE527疫苗这些ETEC显示响应独特的感染,感染后缺席后接种疫苗(56)。

ETEC感染和疫苗接种后4相关的保护

4.1免疫后自然和人类感染实验

ETEC腹泻的发病率在儿童中低收入国家建设高峰之前2岁(2)和随后的下跌之后,大部分症状感染发生在5岁以下儿童(57)。目前没有明确的机械相关的保护后ETEC感染(58- - - - - -60),研究不同方面的总体影响之前感染(61年,62年)或感染的特定毒素/ CF概要文件和防止腹泻症状与菌株相同的概要文件(59,63年,64年)。值得注意的是,相同的同源回头挑战应变控制人类感染后通常导致强大的保护,而重新用不同的应变没有(65年),这表明同型的免疫发展初始ETEC感染后,虽然异形的免疫力可能是有限的。

以下4.4.1记忆的重要性

尽管分泌IgA针对ETEC毒性因素被广泛认为是重要的,保护可能需要持续发展的有效记忆B细胞反应(66年,67年)。研究在人类志愿者还进一步表明,CD4细胞的一个子集,α4β7-expressing循环抗原T卵泡辅助细胞家肠道相关淋巴组织与B细胞引起内存反应(68年)。这里,更高水平的α4β7表达增加有关抗原IgA B细胞记忆和较低的凳子卷在志愿者的挑战。

同样,在自然感染孟加拉ETEC的成年人感染与特定记忆B细胞反应有关殖民因素和热不稳定的毒素(69年)。这些反应与开发高活动性有关这些抗原的抗体表明他们可能参与中和记忆的反应。

类似的记忆反应可以通过疫苗接种引起的口腔全细胞死亡ETVAX ETEC疫苗。的研究在人类志愿者证明re-administration ETVAX超过一年后引起大幅增加抗体淋巴细胞上清液(ALS) IgA针对CFs和LT,证据表明疫苗诱导粘膜免疫持续内存(70年)。与野生型ETEC感染,接种ETVAX也导致增加循环激活T卵泡辅助细胞(cTfh)与特定疫苗ALS IgA生产(71年),这表明测量这些细胞可以作为一种有效的标记疫苗”采取“和预测粘膜长期记忆的反应。

4.1.2重复流行地区的自然感染的影响

旅游者相比,中低收入国家建设儿童反复暴露于ETEC,可能提供一个强大的和重复的抗原刺激后首次曝光。在这个人口(重复感染症状2)弄清楚自然感染并不一定引起消毒免疫力,尽管他们再次暴露在高度流行环境在疫苗接种后可能引起记忆的反应,维持保护

4.1.3保护后接种疫苗

作为数据的队列研究中,孩子们跟着从出生到24个月的年龄证明再次感染症状与ETEC菌株表达相同的殖民因素(CF)是不常见的(2),大多数疫苗都试图引起疫苗对CFs的反应(72年- - - - - -74年)和相关保护粘膜对目标抗原的反应。而精确的机械相关的保护从研究到目前为止,没有明显的比较免疫概要文件生成在控制人类感染模型(詹)研究(55接种疫苗可以指导。蛋白质微阵列分析免疫反应的病毒减毒活疫苗ETEC ACE527有或没有的粘膜佐剂dmLT (LT R192G / L211A)透露,两个ACE527(防护功效,PE ~ 27%) (75年)和ACE527 + dmLT (PE ~ 66%) (76年)引发了类似的反应规范化目标抗原的疫苗(CS3 CS1, CS2, CS5密室,CFA /我,LT-B),但未能引起其他抗原反应,包括EtpA和鞭毛蛋白,与野生型ETEC公认的挑战后,提供完全保护在同源回头挑战(55,56)。尽管ETEC疫苗的临床试验试图关联响应与保护殖民因素和LT,固有的ACE527强调困难的研究试图模仿复杂和多方面的感染,最终导致保护的反应。

4.1.4 ETEC感染的细胞因子的反应

人类感染控制模型(詹)的研究提供了一些洞察细胞因子反应的本质与急性ETEC感染有关。在志愿者的研究中,血清IL-17和干扰素γ显著增加的科目与moderate-severe腹泻疾病(77年)。在肠道IL-17是由多种细胞类型,包括Paneth细胞驻留在小肠隐窝的底部。这里,IL-17维持粘膜完整性中起着至关重要的作用,在促进包括defensins释放抗菌化合物,和在刺激促炎细胞因子(78年)。重要的是,LT已被证明诱导生产IL-1ß和IL-23树突状细胞分泌,然后促进抗原IL-17 interferon-γ生产CD4 + T细胞。混合Th1 / Th2反应伴随着强劲Th17感应和迁移的肠道归航α4ß7-expressing淋巴细胞占LT的强有力的辅助活动(79年)。提供的b细胞帮助IL-17促进生发中心形成(80年)和抒发的生产在粘膜表面分泌IgA中和病原体和/或其毒素。整合dmLT或其他佐剂可以概括应对本机毒素可能是重要的在实现强劲、持续的粘膜保护ETEC (81年)。

5疫苗管道

大量的候选疫苗ETEC基于规范化毒性范式有临床研究进展。这些设计目标多个CF / CS抗原±LT (表1)。

表1

表1目前ETEC疫苗开发的景观。

5.1细胞疫苗基于古典ETEC发病机制模式

ETEC疫苗进入临床试验到目前为止都是集中在ETEC的经典范例毒性和试图打断肠道殖民产生反应选择殖民因素(CF或CS)抗原和中尉这些混合物的形式完整的细胞死亡(91年,92年)或减毒活疫苗(75年,76年,93年)ETEC菌株改造来表达一个或多个CF / CS抗原。大多数研究表明,多个CF / CS抗原需要承担广泛的覆盖率ETEC疫苗虽然结合时他们可以覆盖~ 3/4的隔离表达最常见的殖民因素(94年),1/4的菌株缺乏建立之一,以前描述的CF / CS抗原(54,95年- - - - - -98年)。

ETVAX是ETEC的全细胞灭活的混合菌株发达哥德堡大学的目标主要CFs / CS抗原(CFA /我,CS3、CS5 CS6),包括小说LT类毒素LCTBA除了双突变LT佐剂,dmLT。在一项随机安慰剂对照双盲阶段1 /二剂量升级研究在孟加拉6-59月龄儿童,疫苗通常是安全的,大多数疫苗接受者展开重大粘膜IgA反应对这些抗原(73年),这表明它能有效地防止感染的一个主要目标人群。

ETVAX也一直在研究(2 b阶段)在芬兰的旅行者贝宁、西非,那里是一个明显的攻击ETEC腹泻率,和ETEC显著的特色(~ 75%)例严重腹泻(> 16拉肚子/ 24小时)。raybet雷竞技下载地址疫苗反应者的保护效果~ 52%,和更少的疫苗接受者需要抗菌素治疗减轻严重疾病疫苗通常是有效的(这表明20.,99年)。

ACE527是一个口头三减毒活疫苗接种疫苗混合菌株表达CFA设计/我和CS1-CS3 CS5,密室除了heat-labile毒素B亚基的(LT-B) (93年,One hundred.)。控制人类感染模型研究ACE527证明时,未能显著防止更严重形式的腹泻在挑战ETEC H10407,尽管它的确能减少殖民(75年)。相比之下,增加dmLT ACE527导致显著减少脱落的H10407挑战相称的应变与保护效果显著增加(66%)对H10407挑战(76年)。后续蛋白质微阵列研究进行检查不同的免疫反应,野生型H10407相对于ACE527 ACE527佐剂和dmLT显示,疫苗有或没有dmLT产生类似的规范目标抗原的免疫反应,但这可能小说保护性抗原免疫反应包括EtpA adhesin,的YghJ metalloprotease,和鞭毛蛋白明显减少或消失(相对于野生型H10407挑战56)。虽然ACE527不是目前正在进一步发展,这些研究重要的是强调ETEC感染后的反应不同于疫苗接种,这可能是有效保护的关键。

第二个减毒活疫苗平台在开发疫苗研发中心(CVD)马里兰大学依靠不同的演讲ETEC的抗原志贺氏杆菌。原型志贺氏杆菌1208年代应变CVD,来自弗氏志贺菌2,包含衰减的突变guaBA,两个肠毒素基因森和集,被发现是安全的和可致免疫在第一阶段临床研究(NCT01531530) (101年)。这种应变工程表达CFA /我和A2和B亚基的LT (LThA2B)染色体,在小鼠模型和测试显示它是减轻体重和腹泻后挑战CFA / I-expressing ETEC或弗氏志贺菌2 (102年)。心血管疾病是目前工程多价志贺氏杆菌-ETEC疫苗了ΔguaBAΔsenΔset在最流行血清型的突变弗氏志贺菌(2、3、6、1 b)在全球肠多中心研究中发现(宝石)(3),除了志贺氏杆菌sonnei和痢疾杆菌,每个表达外源抗原CS1-3, CS5,密室,CS14和足协/我LThA2B类毒素(82年)。

5.2非细胞亚基的候选人

5.2.1类毒素的发展

成功交付ETEC ST和LT肠毒素必要条件ETEC的分子发病机制。理论上,中断任何一步旨在缓和毒素结合各自的上皮细胞表面受体,包括类毒素,可以开发一种疫苗的发展。的确,类毒素形式的授权的基础单元童年亚单位疫苗产毒素的细菌病原体包括白喉,百日咳,表明这是一种可行的方法。同样,有足够的理由希望类毒素LT和圣能的基础广泛的保护性疫苗策略。

LT是天生的免疫原性,大多数研究表明,有一个健壮的感染后应对毒素。口服霍乱全细胞疫苗的研究结合霍乱毒素(CT) B亚基(Dukoral)的旅客提供了重要的交叉保护抗原相似CT对LT + ETEC (B亚基103年),提供了对目标的热情中尉LT皮肤交付的后续研究通过补丁证明疗效在减轻腹泻疾病的严重程度和持续时间对照临床挑战应变产生的LT和圣(104年)。同样皮肤的LT演示了一些疗效减少旅行腹泻的严重程度由菌株产生LT,和整体在预防更严重的形式的腹泻疾病的原因(105年)。在一个更大的III期研究旅行者,保护效果(~ 61%)仅限于菌株产生LT (106年)。总之,这些结果表明,直接针对LT使用一些版本的LT类毒素至少会提供了一些保护以防止LT-producing ETEC,虽然其他抗原几乎肯定会需要广泛的保护(107年)。

双突变体LT (R192G / L211A)形式的LT (dmLT) (图1一个)保留ADP-ribosylating活动与父分子和有力的粘膜佐剂的免疫原性活动流行性流感减毒活疫苗抗原,使它理想的组件ETEC疫苗(81年)。dmLT已被证明是安全管理的口头(83年),通过舌下路线(84年)或非肠道。剂量的50 - 100µg口头耐受良好,并引起显著粘膜抗体反应与LT (83年)。鼓励临床前和临床研究数据加速dmLT纳入候选疫苗,和显著提高保护效果观察与减毒活疫苗dmLT管理局ACE527 ETEC凸显其效用作为有效的粘膜佐剂疫苗(76年)。

图1

图1ETEC类毒素发展的分子基础。(一)ETEC heat-labile毒素基于蛋白质数据库(PDB)结构1 lts (108年与A1单元),蓝色,黄色,A2和pentameric B亚基在绿色。位置dmLT R192G和L211A突变的箭头所示。(B)序列比对ETEC的热稳定毒素某事和STp, linaclotide,原生肽guanylin uroguanylin。二硫键表示上下对齐。数字指某事的氨基酸序列。(C)表面结构模型的核心圣毒素(氨基酸C6-C18)域基于STp PDB结构1交易所(109年)。蓝色区域描述半胱氨酸的位置。候选人类毒素突变的位置在阿,假定的GC-C受体结合位点的一部分由N12-A14 (110年所示),是黄色的。分子使用ChimeraX v1.1.1显示(显示111年)。

直到最近,不耐热毒素被认为是可行的候选类毒素发展的原因。前两个版本的热稳定毒素菌株中发现感染人类,ST-H ST-P,很小(分别为19岁和18种氨基酸)免疫原性肽(图1 b)。此外,这两个分子结合quanylate环化酶C (GC-C)肠上皮细胞表面,他们作为分子模拟肽guanylin和uroguanylin通常调节流体在人类胃肠道内稳态。事实上,fda批准的药物linaclotide ST-H的近亲,不同于毒素的核心区域只有一个单一的氨基酸(112年),旨在利用这个模仿治疗慢性便秘和肠道易激综合症。因此,有一个合法的担心圣肽会产生抗体交叉反应与内源性肽配体和干扰流体内稳态。这个问题被证实在研究中对某事或抗体STp配合交叉作用与内源性肽(113年,114年)。

详细的筛选图书馆内氨基酸替换已然而划定突变…比如A14T (图1 c)表现出显著降低了毒性和诱导圣中和抗体(113年,115年- - - - - -117年),没有交叉反应明显的内生GC-C激动肽。同样,表示某事(A14T)表面的自组装纳米粒子引起强大的圣中和抗体没有实质性交叉反应与guanylin或uroguanylin (118年)。

类毒素的承诺承担保护进一步凸显了研究突变圣的副本在基因融合LTA (R192G / L211A)和单LTB副本。免疫佐剂的怀孕猪构造与dmLT后产生了实质性的防止腹泻乳猪挑战ST-producing应变(85年)。

总之,目前的证据表明,这两种毒素可以有效地针对产生中和抗体反应,打断ETEC的分子发病机制的关键一步。这些集体的进步发展类毒素ST和LT为追求发展提供强大动力,保护性免疫原。

5.2.2 CF和CS亚单位疫苗的发展

优雅的结构研究CF和CS生源论已经通知保护性抗原子单元的发展(119年)。最先进的,根据捐赠链补充(dsc)提示adhesin CFA /我的结构,dscCfaE,以前用来生成牛免疫colostral免疫球蛋白抗体提供健壮的被动保护后续挑战H10407 (120年)。本技巧adhesin复杂随后检测免疫原性经皮的交付时突变LT (R192G)通过在人类志愿者(87年)。虽然这些研究表明,将需要额外的努力优化交付fimbrial提示adhesin复杂(121年),最近的研究嵌合dscCfaE基因融合的复杂与A2亚基的霍乱毒素B亚基的LT (dscCfaE-sCTA2 / LTB)导致实质性的保护汇合nancymaae感染模型,皮内接种mLT (R192G) (89年)。

类似的临床前研究的密室,抗原存在于~ ETEC株一直持续的1/5。密室是由两个主要的子单元的综援和CssB,和早期结果重组CssBA CssAB形成建议可以产生中和抗体密室(88年)。阶段1的安全性和免疫原性研究CssBA + dmLT管理我已经完成尽管数据保护效果目前悬而未决。然而有趣的是,政府对重组牛免疫球蛋白超免疫CS6并未负担显著预防中度到重度腹泻在挑战与良好CS6-producing应变B7A (122年)。

潜在的陷阱中固有adhesin单元方法超过25个不同的CF / CS抗原已确定到目前为止,复杂的路径大体上防护多价疫苗。虽然还有待在多大程度上可以实现广泛的保护与数量有限的抗原,有显著的交叉免疫反应性类5 fimbrial技巧丰富的(72年,123年,124年)。

发展multiepitope融合抗原(MEFA)包含来自多个抗原的抗原表位代表试图克服化合价阈值,需要实现广泛的保护。最近MEFA平台的迭代包含ST-LT融合类毒素分子结合anti-adhesin和类毒素方法(125年)。值得注意的是,这一最新的迭代MEFA被保护在一个猪挑战模型表明类毒素诱发有效的中和抗体。

5.2.3非规范抗原子单元

潜在的互补方法实现广泛的覆盖对不同人口ETEC是目标其他surface-expressed“非规范”抗原(即。,除了CF / CS抗原和毒素),可以有效缓解毒素交付的目标。immunoproteomic,扩大基因分子发病机制,以及临床研究努力凸显了几个抗原包括EtpA adhesin, EatA的粘多糖酶,和YghJ (SslE) metalloprotease以前不是ETEC疫苗的目标。

这些抗原的相对保护在ETEC pathovar,在天然免疫原性(42)和实验人类感染(55),分子发病机制的研究都表明,这些抗原,没有目标ETEC疫苗迄今为止,ETEC感染中发挥着重要作用。然而,额外的努力将在以后的迭代中需要加快实施ETEC的疫苗。

有趣的是,尽管这些抗原已经证明了一些感染的功效在动物模型(29日,37),目前还不清楚这些分子(ETEC的分泌)会被保留在ETVAX等全细胞疫苗已达到高级的发展阶段。值得注意的是,基因的分泌EtpA在建设ACE527无意中删除了,可能在工程的父母压力去除毒素基因(93年,One hundred.),每个产生的疫苗株不能移动的潜在影响的效果相对于挑战与野生型细菌(56)。

6发展挑战

世卫组织免疫、疫苗和生物制品司曾发表的“首选产品特征”来指导开发ETEC疫苗用于中低收入国家建设目标人群(126年)。在这种背景下,一个负担得起的疫苗,这大大降低了死亡率和发病率与中度到重度腹泻5岁以下儿童中低收入国家建设是首要的目标。

许多挑战目前的壁垒,实现这一目标。这些包括缺乏普遍适用的测试来评估疾病负担,尤其是在偏远地区发病率可能相当高;缺乏明确的保护相关;以及人类疾病动物模型不能完全概括需要依赖人类感染控制模型(詹)(127年)测试准确的优先级和down-selection候选疫苗。

购买力将毫无疑问发挥重要作用在引导全球疫苗价值评估疫苗优先级。ETEC的复杂的性质和潜在的遗传可塑性大肠杆菌会阻碍进展发展广泛的保护性疫苗适合部署到中低收入国家的要求。

非凡的CF / CS结构和抗原多样性构成了重大挑战专门集中在这些抗原疫苗的方法。抗体识别几个密切相关的CF adhesin分子可能机能活动局限于单个抗原(123年固有困难),突出实际开发的疫苗仅仅基于慢性疲劳综合症。

额外的工作将因此需要定义互补战略。先进发展防止圣和LT的混合类毒素,更加全面地了解每一位ETEC分子发病机制加剧关注更多的高度保守的毒性特性,特别是在发展中发挥作用的更严重形式的疾病(42),说明细胞底层ETECs事件关系的后遗症包括发育不良和营养不良可能需要通知的建设一个真正负担得起的和广泛的保护性疫苗。

作者的贡献

作者证实了这项工作的唯一贡献者和已批准出版。

资金

这部分工作是支持与资助国家过敏症和传染病研究所(NIAID)国立卫生研究院(NIH)的赠款R01AI089894 R01AI126887;退伍军人事务部的统计,I01 BX004825-01。

作者免责声明

表达的观点是那些作者,而不是美国国立卫生研究院或VA。

的利益冲突

作者说,这项研究是在没有进行任何商业或金融关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

1。哈利勒IA, Troeger C,黑的男朋友,饶PC,布朗,皮革、皮革制品,等。由于志贺氏杆菌和产肠毒素的发病率和死亡率大肠杆菌腹泻:全球疾病负担研究1990 - 2016。柳叶刀感染说(2018)18 (11):1229 - 40。doi: 10.1016 / s1473 - 3099 (18) 30475 - 4