最新进展和方法论考虑人类血吸虫病疫苗候选
乌苏拉Panzner
jean - louis Excler
杰罗姆·h·金
Florian标志1、4、5,
德里克·卡特
阿夫扎尔·a·西迪基- 1国际疫苗研究所、韩国首尔
- 2瑞士热带和公共卫生学院、瑞士巴塞尔
- 3巴塞尔大学,瑞士巴塞尔
- 4剑桥研究所免疫学和治疗传染病,剑桥大学医学院临床剑桥,英国
- 5塔那那利佛,马达加斯加塔那那利佛大学
- 6PAI生命科学公司,西雅图,佤邦,美国
- 7热带医学中心和传染病,德州理工大学健康科学中心,卢博克市,美国TX
- 8医学院的内科,德州理工大学健康科学中心,卢博克市,美国TX
血吸虫病仍然是一个被忽视的热带疾病引起重大公共卫生关注水平较高的发病率在世界的各个部分。尽管相当大的努力在实施大规模药物治疗项目使用吡喹酮部署,血吸虫病仍未包含。因此疫苗可能多方面的预防控制工作的重要组成部分。在1990年代,联合联合国委员会促进寄生虫疫苗入围有前途的候选人包括血吸虫病下面讨论。检查后免疫反应的复杂性在人类宿主感染血吸虫病,我们审查和讨论抗原设计和临床前和临床发展的四个主要的候选疫苗:Sm-TSP-2在阶段1 b / 2 b, Sm14在阶段2 a / b, Sm-p80第一阶段准备,Sh28GST阶段3。我们的评估目前领先的候选疫苗透露了一些方法论的问题,排除一个公平的比较候选人和推进的基本原理在临床的发展。其中包括(1)可变性在动物模型——特别是非人灵长类动物的研究和预测的值中的每个保护人类;(2)缺乏共识寄生虫学的和免疫参数的评估;(3)缺乏可靠的替代标记的保护;(4)缺乏精心设计的寄生虫学的自然历史和免疫学研究的背景下,大规模药物治疗与吡喹酮。 The controlled human infection model - while promising and unique - requires validation against efficacy outcomes in endemic settings. Further research is also needed on the impact of advanced adjuvants targeting specific parts of the innate immune system that may induce potent, protective and durable immune responses with the ultimate goal of achieving meaningful worm reduction.
介绍
疾病负担
血吸虫病是复殖类吸虫在platyhelminths的进化枝。人类病原种类包括埃及血吸虫(Sh)和美国曼(Sm)发生在非洲和中东地区。前者是还发现,在欧洲地中海,后者也在南美洲。美国日本血吸虫(Sj)和美国湄公发生在中部、东部和东南亚(1- - - - - -3)。血吸虫病是一种被忽视的热带疾病(4),估计影响超过2.4亿人(5,6)。2016年的全球疾病负担研究表明所有疾病评估血吸虫病了减少最为明显的年龄标准化丧失寿命年(收获率)在2006年和2016年之间。低感染强度以最小的临床症状可能低估了感染者的真正负担导致一个假设的修正egg-negative每个egg-positive案件和调整400年和6亿年全球感染人(7,8)。最初的感染发生在流行与典型的传播模式设置在孩子两岁增加感染强度在接下来的10年的生活中,青少年和年轻人减少成年期间达到顶峰。估计有60 - 80%的学龄儿童和成年人有持续性感染(20 - 40%9,10)。Sh-HIV交叉感染,尤其是女性患有生殖器粘膜炎症和溃疡,和Sm -疟原虫种虫害病毒被认为是重要的贡献者非洲艾滋病和疟疾流行的(11- - - - - -14)。生殖器血吸虫病引起的Sh是一种常见的妇科疾病影响估计有4000万非洲妇女(15)。
寄生虫病原性
明确的哺乳动物宿主获得感染通过皮肤渗透在接触淡水上爬满了感染性幼虫cercariae释放中间种特异的蜗牛主机。Cercariae变换少年血吸虫病或schistosomula之前进入血管系统,在那里他们迁移到静脉目的地成熟和自己的性伴侣(16)。成虫花费了大量的生命在连系动词免疫活性的主机存在的,可以几十年了。成虫迁移到小肠肠系膜小静脉,例如Sm和Sj,或膀胱静脉丛,例如上海,女性居住在gynaecophoric运河的男性产生数以百计的随后受精的鸡蛋每日男性。卵子释放通过粪便Sm和Sj或尿液Sh继续他们的生命周期在孵化在淡水miracidia无性复制和乘法的蜗牛主机之前传输的主机。
人类临床疾病可分为急性和慢性症状。急性血吸虫病个体没有先前的寄生暴露和礼物视为衰弱在六到八周后感染发热性疾病。慢性血吸虫病是由于炎症、免疫病理反应和器官损伤出血,形成疤痕,granulomata和纤维化鸡蛋保留在组织。血吸虫病的临床特征与肠道寄生生物,肝和尿病理学包括恶性肿瘤,例如,在膀胱鳞状细胞癌或桑迪补丁在女性生殖器区域。可能会影响其他器官,如中枢神经系统通过异位卵子沉积,并导致认知和物理障碍,特别是儿童(7,17,18)。
血吸虫病共存宿主免疫活性的几十年,因为他们适应,调节,逃避细胞和体液免疫防御机制虽然寄生虫种专一性差异(9,19)。的关键组件从一个年轻immune-sensitive成年immune-refractory状态是皮。的合胞体矩阵融合细胞由lipoidal覆盖膜双层寄生虫外表面,和基本代谢过程,运动,和外部交换(16,20.- - - - - -22)。Tegumental机制逃避宿主防御组件包括生物物理膜适应快速周转,和改变或掩蔽的表面抗原和免疫调节分子(21)。
宿主免疫
在感染人类免疫系统面临多个根暴露在不同的生命周期阶段。完整的成虫不受免疫攻击,而迁移的皮肤,特别是lung-stage schistosomula是细胞和体液宿主防御的目标(9,10,23)。一般来说,主机反应在以下一般方式对schistosomal感染:(i)年龄相关性部分保护性免疫的发展从重复成人再感染虫死亡释放诱导适应性免疫和免疫活性分子(ii)起始immunopathogenic和/或免疫调节机制对寄生虫抗原释放tissue-trapped卵子(7,17,24,25)。在流行的设置,免疫反应和疾病严重程度受到多个主机的影响因素,如感染强度,累计治疗历史,合并感染状态,遗传学/遗传预期,在子宫内经胎盘的和产后口服抗原致敏导致表型相似的孕产妇和胎儿的反应(18,26)。有趣的是,新生儿的母亲与血吸虫病有一个预先存在的抗炎辅助2 (Th2)响应,IgM抗体和/或IgE anti-schistosome,脐带血单核细胞增殖与anti-egg抗体诱导改变监管应对这些孩子感染(10,18,26)。
急性疾病阶段的特点是炎性CD4 +辅助1 (Th1)或CD4 + Th1 /辅助17 (Th17)反应对迁移schistosomula提升生产的肿瘤坏死因子α(TNF-α)和干扰素γ(IFN-γ)触发先天吞噬抗原递呈和上皮细胞释放杀灭幼虫的分子和其他细胞因子(18,23,27- - - - - -30.)。例如,白介素(IL) 17-activated中性粒细胞释放嗜中性细胞外陷阱(网)隔离schistosomula在血液中;IL-10-regulated白介素Th1-cell分化至关重要(23,31日)。监管CD4 + t细胞(Treg)提供一个基本监管部门稳定免疫反应和限制免疫病理反应。亚群和诱饵受体细胞因子限制的程度在血吸虫病免疫介导的病理(32)。然而,在Sh-infected个人Treg比例大幅上升,增加感染年轻的年龄组。相比之下,Treg在老年群体中感染强度负相关(32,33)。慢性疾病阶段被定义为抗炎CD4 + Th2反应对卵抗原表位抗原递呈细胞,B7家族的成员,表达下调促炎症反应和细胞因子(18)。il - 10,作用与il - 4 t细胞调节,防止损害Th1 / Th2-mediated病态,和极化Th1 / Th2反应增强抵抗病原体,和减轻疾病的严重程度,从而提高主机生存(27,28,34)。
极端的两极分化是有害的;“欢乐谷”假说认为最好的保护动物细菌感染在Th2-pole Th1——或者,至少保护在摊位和Th1 / Th2平衡寄生虫似乎“幸福”(27)。il - 4激活吞噬抗原递呈和cytokine-producing白细胞与其他细胞呈现抗原种群影响疫苗效果和疾病易感性。持久的血吸虫病是否会影响艾滋病易感性或两个代理交互是不确定是病毒复制更高th2细胞存在时(18)。尽管th2细胞刺激自然但只有部分non-sterile抵抗再感染,他们贡献长期慢性疾病与granulomatous-fibrotic形成介导il - 4, IL-5 IL-13和STAT6(信号传感器和转录激活6)通路(32)。
b细胞对寄生虫清除和预防疾病的严重程度还不清楚。IgE抗体和IgA授予保护性免疫抵抗再感染,并通过锁定幼虫死亡细胞介导细胞毒性(ADCC)随着血液效应细胞(27,35- - - - - -37)。然而,IgE抗体发展缓慢,由于长寿血吸虫病,只在寄生antigen-exposure发生死亡。相比之下,IgG4 IgG2和IgM寄生碳水化合物抗原表位与容易再感染和疾病严重程度随着介质,例如,IFN-γ,Treg和il - 10,从而阻止保护性抗体(10,35- - - - - -37)。是否抗血吸虫病是由于平衡的混合抗体或特定抗体的存在与否尚不清楚(35,36)。从过去的感染是诱发过敏由于预先存在的IgE看到在其他蠕虫,例如,巴西APS-based钩虫疫苗的第一阶段试验(38,39)。
预防和治疗
预防措施是多方面的,包括避免接触传染性水,提高访问未被污染的水,改善卫生和环境卫生,消除中间淡水蜗牛主机,和提供高危人群的健康教育,尤其是在设置与大坝建设、灌溉系统,内部/外部流离失所(难民营)(40,41)。药物的选择仍然是吡喹酮(PZQ) (42)。它是有效的对成虫通过改变不可逆tegumental渗透率和稳定,但工作不佳对血吸虫幼虫(9)。其全部功效被宿主因素的影响,例如,免疫防御,感染强度、接触史、肠道微生物群,和生理性格和生物利用度,和寄生虫的因素,例如,定位在血液中导致损坏或恢复(9,19,20.,24,42- - - - - -45)。据报道,而不是蠕虫anti-egg抗体增加PZQ治疗后。最初,IgG4导致高容易再次感染由于IgE阻止但与定期重复治疗敏感性下降是由于减少IgG4水平(46,47)。PZQ的免疫调节作用是由促进1型监管的CD4 + t细胞和分化细胞维持免疫止血和效应器细胞因子分泌,尤其是il - 4, IL-5和il - 10 (10,45)。然而,由于PZQ不能防止再感染,一般需要多次大规模药物管理局(MDA)在流行的设置,需要大型基础设施和金融投资。在2019年大约有1.05亿人接受了预防性治疗,尽管需要至少2.37亿人(1,44)。PZQ治疗成人蠕虫感染的能力,减少蛋排泄是很重要的,但因为担心潜在的新兴的阻力也出现了排斥和几十年来广泛使用(7- - - - - -9,39,42,48,49)。
先进的候选疫苗
MDA的局限性,一个假设是,补充一个全面的方法安全有效的疫苗更可能成功在显著降低血吸虫病的发病率(7)。目前的研究主要建立在radiation-attenuated尾蚴的疫苗被认为是黄金标准的免疫反应实验模型,但很难被翻译为人类使用。单一经皮管理收益率60 - 70%防止后续挑战感染开始大约两个星期post-immunization和持续大约15周各种动物物种和几个裂体吸虫属物种(31日,50)。
首选产品特点提出了血吸虫病疫苗(7,8)。由于血吸虫病不复制的终宿主,预防血吸虫病疫苗最终将减少疾病的表现以及阻断传播,从而减少力的传播(7,8)。长期下降的目标是non-sterilizing免疫组织鸡蛋和蛋排泄——最好是通过杀害女性蠕虫——同时保留伴随的天然免疫诱导非致病性的雄性蠕虫(8,51- - - - - -53)。候选疫苗应该与PZQ co-administrable MDA项目和与现有国家疫苗接种计划。在1990年代,联合联合国儿童基金会、联合国开发计划署、世界银行、who - tdr节目推广疫苗寄生虫病入围一些有前途的候选人;只有几个有发展到临床前和临床阶段:Sm-TSP-2在阶段1 b / 2 b, Sm14在阶段2 a / b, Sm-p80被提交给美国食品及药物管理局为1期临床试验批准,和Sh28GST已完成3期试验(51,54,55)。我们现在研究结果从文献和临床试验注册https://clinicaltrials.gov。四种主要的候选疫苗,我们讨论了抗原,以及临床前和临床研究适用。细节抗原,配方,研究设计和结果进行了总结补充表S1- - - - - -S4。
美国曼Tetraspanin: Sm-TSP-2 Sm-TSP-2 /®
tetraspanin的特点(TSP)进行了总结图1(56- - - - - -61年);提出了详细的临床前和临床调查Sm-TSP-2补充表S1。
图1先进的血吸虫病疫苗候选抗原特征发展到临床前和临床开发(细节补充表S1-S4)。Sm,曼氏裂体吸虫;Sh,埃及血吸虫;TSP, tetraspanin;谷胱甘肽S-transferase销售税;cGMP,现行良好生产规范;ap10 - 701, glucopyranosyl脂质(水配方);GLA-SE, glucopyranosyl脂质乳剂稳定(TLR4受体激动剂);CpG-ODN, oligodeoxynucleotides unmethylated CpG二核苷酸(TLR9识别受体激动剂)。
茶匙脚手架蛋白调节贩卖,膜蛋白的功能,信息交互,tegumental形成;它们共享一个拓扑的胞内N - c端循环,和细胞外循环EC1和EC2特有的系统发育差异刺激差动保护(56- - - - - -60)。TSP的种特异的遗传多态性——尤其是在EC2外部循环——和子类多样性影响其宿主范围和适用性作为保护性免疫的目标除了跨物种保护(62年)。基因序列的EC2-domain肯尼亚Sm雄性蠕虫显示多态性中发现的最大程度裂体吸虫属spp (58)。的sub-tegumental Sm-TSP-2新转换schistosomula保护性免疫的目标很简单,唯一被IgG1 IgG3抗体从个人获得抗血吸虫病相比,慢性感染。Krautz-Peterson等人表明,有限数量的优势构象五大tegumental表面膜蛋白抗原表位,即。,Sm23 Sm-TSP-2 Sm29, SmLy6B SmLy6F,血清抗体的主要目标是从小鼠,大鼠和人类感染了Sm。然而,无论是感染schistosomula还是成熟成虫实质性的影响是健壮的循环抗体特定于这些抗原(62年)。相比之下,Th1反应这些抗原可以减少有害的血吸虫病和负责寄生虫加载后接种疫苗(63年,64年)。
筛选血清流行地区的个人状态的米纳斯吉拉斯,巴西显示更高anti-TSP-2 IgG1和IgG3抗体抗推定地人,尽管没有anti-TSP-1抗体被发现。然而,在慢性感染个体中,所有的免疫球蛋白g子类和IgE检测可溶性鸡蛋和虫抗原(65年)。后注入小鼠schistosomula电穿孔Sm- - - - - -TSP-1和Sm- - - - - -TSP-2dsrna导致减少61%和83%的寄生虫数量从肠系膜静脉4周后相比dsRNA-treated控制。这些结果暗示茶匙发挥重要的结构性作用影响外被开发,成熟、稳定(61年)。
TSP在Sh和Sj > 90%直接同源序列同源性表明潜在的跨物种保护(66年,67年)。基于子类多样性保护与微分表达式的成绩单寄生生命周期阶段和高表达在雌性比雄性蠕虫在Sj-TSP-2调查。免疫小鼠Sj-TSP-2子类C或重组Sj-TSP-2子类g导致没有保护(56,66年);然而,管理Sj-TSP-2子类E或D佐剂有或没有完全弗氏佐剂(CFA)或不完全弗氏佐剂(IFA)导致削减54%的肝和69%的粪蛋,粪蛋,分别和53%肝和52% (56,66年,68年)。强总免疫球蛋白(IgG1和IgG2a)抗体反应与弱IgA, IgE IgM水平检测,表明整体标志Th1 / Th2反应(65年)。
Sj-TSP-2 EC2序列的变化可能会改变亲和力或活动性宿主的免疫反应和刺激不同级别的保护效果。实验小鼠Sm-TSP-2编码EC2或Sm-TSP-2/5B嵌合体(钩虫候选疫苗)流行性流感减毒活疫苗CpG /明矾蠕虫的负担减少了25 - 27%,54 - 58%,和肝脏鸡蛋20 - 27%,48 - 56%,分别诱导更高浓度的总免疫球蛋白、IgG1 IgG2 Sm-TSP-2/5B组的抗体(65年,69年)。分析慢性感染的血清个人从Sm和钩虫特有的米纳斯吉拉斯,巴西,没有透露Sm-TSP-2-specific IgE抗体(Na-APR-1/5B)尽管IgE浓度高原油血吸虫抗原可溶性鸡蛋。
额外的临床前实验结合Sm-TSP-2添加佐剂Sm29 CFA / ICA授予保护效力增加(63年)。类似于前面提到的研究,在巴西流行地区的个体显示更高的免疫球蛋白对Sm-TSP-2 / Sm29 naturally-resistant个人,建议多价疫苗可能会更好的认识到患者耐药表型(63年)。小鼠实验Sm-TSP-2 / Sm29接种导致更高的蠕虫和granulomata负担,减少总免疫球蛋白的启发,IgG1和IFN-γIgG2a抗体TNFα跨组织,细胞因子的生产和Th1反应增加额外的加强免疫后抗体滴度(63年)。小鼠免疫与dna Sm29、Sm-TSP-2 Sm29 N /糖/ Sm-TSP-2妄想或Sm29 + Sm-TSP-2蠕虫减少17 - 22%,22%,31 - 32%或24 - 32%,减少28%的肝肉芽肿,分别为30%、37%和26% (70年)。高总免疫球蛋白g N /糖/ SmTSP-2嵌合体和Sm29 + rSm-TSP-2 IFN-γ生产高和TNF-αTh1-biased概要的象征——被发现后尾蚴的挑战。dna免疫保护导致了较低的利率相比,重组蛋白配方。嵌合Sm主要(Sm14 Sm21.7, Sm23, Sm29, Smp80, Smcb,和Sm-tsp-2)、亚单位疫苗的配方小说TLR4受体激动剂诱导体液和细胞免疫反应暗示其潜力作为预防性或治疗性疫苗(71年)。综上所述,这些研究结果证明Sm-TSP-2(制造毕赤酵母属pastoris)在临床试验中。
Sm-TSP-2 / Alhydrogel (Sm-TSP-2 /®)有或没有Glucopyranosyl脂质辅助的水配方(“GLA-AF”)是第一个健康成年人进行剂量递增试验的第一阶段从Sm非流行区(NCT02337855) (49,72年)。该疫苗耐受性良好,只有轻微的局部和全身不良反应,没有与疫苗相关的严重不良事件报告。疫苗接种者的比例反应14天邮报疫苗接种是30%,50%,89%,10µg 30µg和100µg抗原剂量,分别显示响应存在剂量依赖的相关性。免疫球蛋白抗体在一天127年达到顶峰后接种100年30μgμg军团,但没有检测到10μg队列,并在组减少了293天。级和长寿的反应Sm-TSP-2 /®杯子/ AF (ap10 - 701)评估了在随后的剂量递增阶段Ib试验在健康成年人从Sm流行巴西设置(NCT03110757),但结果尚未发表(73年)。安全、免疫原性、有效性和跨物种保护Sh Sm-TSP-2 /®ap10 - 701正在调查期和IIb阶段试验在健康成年人从Sm特有的设置在乌干达(NCT03910972) (74年)。
美国曼脂肪酸结合蛋白:Sm14
提供了FABP的特点图1(75年- - - - - -79年);Sm14在临床前和临床调查补充表S2。
FABPs表示在所有寄生生命周期阶段。细胞质FABPs允许血吸虫收购脂肪酸和胆固醇从主机由于缺乏血吸虫氧依赖性的合成途径必不可少的膜形成、蛋白质锚定,成熟,和鸡蛋生产(75年- - - - - -79年)。Sm FABP股票91%、45%、39%和49%的序列同源性FABPs Sj,棘球绦虫granulosus,肝片吸虫,Clonorchis sinensis分别;系统发育接近可能会建议潜在的跨物种保护(80年- - - - - -83年)。
Sm14-vaccinated老鼠表现出未接种疫苗控制蠕虫相比减少了41%;免疫远啮齿动物与Sm14制定有或没有CFA Sm蠕虫减少了66%和-89%肝片吸虫后期囊幼虫100% (84年- - - - - -87年)。管理佐剂Sm14有蹄类动物导致高跨物种保护肝片吸虫寄生虫和肝损伤由于t淋巴球浸润,IgM和免疫球蛋白的响应(88年- - - - - -90年)建议Sm14与跨物种潜在候选疫苗(91年,92年)。山羊免疫佐剂与合成Sm14 RIBI / Al (OH)3开发跨物种保护细胞反应和强大的体液也反对肝片吸虫肝脏和胆囊蠕虫下降为46%,并减少生产总值(gdp)的55%的肝损伤由于低渗透的CD2 +, CD4 +和CD8 + T淋巴细胞(87年- - - - - -90年)。早期的小鼠实验显示虫从20 - 67%,减少和强大Th1-predominant反应而不影响granulomatous-fibrotic反应(92年- - - - - -One hundred.)。进一步啮齿动物免疫Sm14 CFA或pRSET-His-rSm14,保护率为72%和预防寄生虫成熟和肝组织损伤100% (79年,84年- - - - - -87年,101年)。
自然抗性个体在流行地区展示Sm14 Th1免疫反应。评估来自巴西流行地区的细胞反应的受试者使用合成主要肽的Sm14(队、32-48和53 - 69)表明,Sm14抗原表位32-48和53 - 69是被大多数的个人测试和优先的耐药患者与健康人相比,感染和敏感的科目。明显Th1免疫反应概要文件与降低肉芽肿性纤维化病理(99年,102年- - - - - -105年)。合成肽的混合物Sm14和paramyosin CFA / IFA诱导Th1 / Th2免疫反应明显减少的蠕虫,肠道鸡蛋和肝肉芽肿表明multi-epitope-based疫苗在遗传学上截然不同的人口增加的频率反应者。主要和多才多艺的佐剂(Sm14和Sm29)候选疫苗引起Th2-dominant保护和减少在不同的动物模型(granulomatous-fibrotic病态102年- - - - - -105年)。Sm14抗原不同表达系统,例如,分枝杆菌spp。梭状芽胞杆菌spp。,沙门氏菌spp,温和的功效(101年,106年- - - - - -110年)。后续优化的表达和融合系统和辅助配方引发了强烈的免疫球蛋白g和免疫球蛋白子类与诱导细胞反应阳性IFN-γ,TNF-α和其他细胞因子与减少蠕虫、肝肉芽肿,和鸡蛋数量(92年- - - - - -101年,106年- - - - - -110年)。同样,二价结构(Sm14 / Sm28销售税中表达大肠杆菌Sm14 / Sm29 FSm14/29佐剂和保利(我:C)在小鼠模型中管理导致成虫下降,肝脏和肠道鸡蛋,和肝肉芽肿的大小和频率,引出Th1免疫反应(87年,103年- - - - - -106年,110年)。
Sm14表达毕赤酵母属pastoris和佐剂的杯子在一个稳定的乳液(GLA-SE)先进到安全性和免疫原性1期临床试验在健康成年人从非巴西面积(NCT01154049) (111年- - - - - -113年)。疫苗在周肌内0,4和8是安全,耐受性良好,没有与疫苗相关的严重不良事件报告。Sm14-specific总免疫球蛋白和IgG1-4诱导从30天直到90年天一起th1、th2细胞因子;未发现IgE暗示降低诱发的过敏的风险。的安全性和免疫原性Sm14 / GLA-SE评估成年人在第二阶段试验与Sm的历史和/或Sh塞内加尔的感染的省级行政区呈高度流行)流域,塞内加尔(114年)。成年人收到一剂PZQ疫苗接种(NCT03041766)(前三个星期113年,114年)。初步结果表明,Sm14 / GLA-SE安全和耐受性良好,导致二次升压剂92%血清转化。Sm14-specific抗体滴度检测初始免疫接种后12个月(113年)。阶段2 b 3-arm独立的非盲随机试验正在进行控制在健康和Sm -和/或Sh-infected小学生从塞内加尔流域收到之前PZQ疫苗接种一剂进一步评估的安全性和免疫原性Sm14 / GLA-SE (NCT03799510) (113年,115年)。
美国曼Large-Subunit Calpain: Sm-p80 / SchistoShield®
calpain的特点进行了总结图1(116年- - - - - -125年);详细使用Sm-p80在临床前研究结果补充表S3。
Calpain是膜蛋白水解蛋白质生物合成催化和调节亚基组成。大亚基,Sm-p80,改变膜结合状态通过calcium-activated auto-proteolysis小亚基(124年,125年)。它显示没有免疫大钙蛋白酶在脊椎动物;Sm-p80表示在所有血吸虫生命周期阶段虽然表达女性高2.5倍相比,雄性成虫,在膜生物合成中起着关键作用和营业额(116年- - - - - -123年)。Sm-p80诱导跨物种保护Sh蠕虫,减少48%和66%和63%在叙利亚仓鼠肝和肠鸡蛋,分别和蠕虫减少25%,40%和64%的膀胱,粪便和尿蛋53%Papio导引亡灵之神狒狒与强大的免疫反应表明平衡Th1 / Th17免疫力虽然略偏向Th2反应(125年,126年)。跨物种保护也显示对Sj使用GLA-SE-adjuvanted Sm-p80,和Sh使用Sm-p80-VR1020 DNA '和CpG-ODN-adjuvanted蛋白质提高方法减少47%的蠕虫和5%的肝卵在老鼠中,蠕虫和削减27%,但没有对肝脏的影响,肠道和泌尿鸡蛋仓鼠,分别和平衡Th1 / Th2免疫反应(122年,126年)。
Sm-p80杆状病毒表达和佐剂的CFA减少67%虫免疫小鼠的挑战与Sm (124年)。皮下或鼻内的重组痘苗病毒virus-expressed蛋白质Sm-p80减少成虫,而DNA免疫通过提供60%保护Th1-based基因枪免疫反应对尾蚴的挑战(127年)。Sm-p80 DNA注射肌内或白介素- 2小鼠在周0,4和8紧随其后尾蚴的挑战导致成虫的减少57%和45%,分别。总免疫球蛋白,IgG2a IgG2b抗体和增强的白介素的Th1反应的说明,但是没有IgA, IgE IgM抗体被发现,这是一个标志Sm-p80 (52)。相同的DNA构建流行性流感减毒活疫苗集落刺激因子(gm - csf)和il - 4授予类似蠕虫或白介素- 2相比减少44%和42%,分别;Sm-p80-DNA鉴于gm - csf和il - 4的增加导致Th1、Th2反应,但是没有IgA, IgE和IgM抗体(116年)。皮下免疫的小鼠Sm-p80 DNA单独或佐剂与gm - csf的il - 4、il - 12,或随后Sm - 2尾蚴的挑战确认保护作用与降低蠕虫负担,在早期的实验。小鼠脾细胞显示高在体外扩散的一种保护性Th1免疫反应(128年)。增加DNA的频率增加导致蠕虫和鸡蛋负担减少59%和84%,分别用不同的免疫球蛋白,IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3浓度由IFN-γ,即使没有添加佐剂(- 2129年)。
接种小鼠在Sm-p80 DNA和蛋白质增加与与Resiquimod Sm-p80独自流行性流感减毒活疫苗(R848 TLR7/8受体激动剂)导致49%和50%虫以及削减30%和16%的鸡蛋,分别。相比之下,同样的启动—提高方案与重组蛋白单独流行性流感减毒活疫苗与CpG-ODN授予减少成虫的57%和70%,和71% (65% anti-fecundity)和75% (77% anti-fecundity)减少蛋计数,分别为(30.)。使用R848导致IgM滴度高,IgA,总免疫球蛋白和IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3一起促炎细胞因子除了IL-15和IL-16表明Th1型免疫反应(130年)——类似于免疫反应的CpG-ODN实验虽然浓度更高Sm-p80孤单。这两种方法引起强烈混合Th1 / Th17和Th2偏见细胞反应(30.)。
Papio导引亡灵之神狒狒,开发一个血吸虫病综合症类似于人类和各种自然宿主裂体吸虫属物种与500年接种肌内μg Sm-p80 DNA单独或IL-2-adjuvanted随后三个提高每隔四周(8,131年)。免疫动物展出Th1反应与补体依赖杀害schistosomula 21 - 34%。在非人灵长类动物的一个概念验证研究评估的安全性和预防潜在anti-fecundity non-adjuvanted DNA免疫皮下挑战1000 Sm cercariae紧随其后。疫苗耐受性良好,显示蠕虫减少38%(30%的男性和14%的女性),减少50%的配对蠕虫、不成熟的蠕虫,减少6%减少32%肝和肠鸡蛋,混合Th1 / Th2反应Th1优势(118年,132年- - - - - -134年)。
Sm-p80 DNA克隆老鼠向量VR1020管理导致减少47%成人蠕虫和高总免疫球蛋白和IgG2b浓度后尾蚴的挑战表明Th1 / Th17免疫反应(118年)。狒狒免疫Sm-p80-VR1020显示类似的减少成虫的46%,和28%的肝和肠鸡蛋,混合Th1 / Th2反应(133年)。Sm-p80-VR1020或Sm-p80蛋白质与明矾的合并施打老鼠看见成虫减少61%和55%,23%和21%的鸡蛋,分别加上一个健壮的Th1 / Th2反应IgM强,免疫球蛋白,IgG1, IgG2 IgG3水平,upregulation pro - /抗炎细胞因子影响Th17和Treg函数(134年)。非人类的灵长类动物的免疫Sm-p80-VR1020后跟两个提高4周分开添加佐剂Sm-p80蛋白质CpG-ODN或R848导致成人蠕虫下降47%和38%与分别与蛋白质,58%和52%。总免疫球蛋白、IgG1 IgG2 IgA抗体加上IFN-γ和外周血单核细胞- 2的表达情况,脾细胞和淋巴细胞,但没有IgG3和IgG4引起两组,表明混合/平衡Th1 / Th17和Th2反应(39)。
人类相关研究显示Sm-p80人类血清样本中反应性免疫球蛋白G schistosome-infected个人。此外,完全缺乏主流Sm-p80-specific免疫球蛋白E在高风险或观察感染人群,从而最大限度地减少过敏反应的风险与人类Sm-p80疫苗接种后(39)。这项研究提供了概念推动Sm-p80进一步转化发展导致人体临床试验。
为了解剖在Sm-p80抗体介导的作用(s)保护,汇集从小鼠免疫血清Sm-p80-DNA或从狒狒纯化免疫球蛋白免疫与Sm-p80-DNA被静脉注射到老鼠天真,之前分别与cercariae挑战。被动转移小鼠血清或纯化的抗体免疫球蛋白和狒狒接种Sm-p80 DNA为天真的老鼠随后导致减少成虫尾蚴的挑战,从组织肝鸡蛋和蛋孵化,表明抗体发挥重要作用在Sm-p80-mediated保护(135年)。从免疫血清狒狒能够杀死很大一部分schistosomula补体依赖的方式(135年,136年)。天真的与抗体基因位点基因敲除小鼠免疫与Sm-p80 CpG-ODN成虫显示减少63%和18%,47%和36%,鸡蛋,分别;这表明抗体减少保护除了补充是一个重要的组成部分,但不是唯一的一个——Sm-p80-mediated保护。免疫的野生型和complement-3-deficient老鼠与Sm-p80 CpG-ODN表明补充发挥着最小的保护作用在体外尽管它可能影响egg-induced病理学的发展。蠕虫分别减少了53%和34%,分别在15到25倍低水平的困肝和肠组织在complement-3-deficient鸡蛋被认为比野生型小鼠(119年)。ADCC保护使用肺灌洗和肺细胞在小鼠接种与Sm-p80 CpG-ODN评估(137年)。高水平的杀灭幼虫的死亡和细胞附件的巨噬细胞,淋巴细胞,内皮细胞激活细胞因子被发现表明至少在小鼠肺细胞血吸虫病Sm-p80-mediated免疫中扮演关键的角色。Sm-p80-specific免疫球蛋白抗体被发现在老鼠和60周5 - 8年的狒狒,包括母体通过胎盘转移co-protection、初乳或哺乳后管理Sm-p80 GLA-SE和Sm-p80-DNA - 2,分别为(137年,138年)。
慢性感染的免疫狒狒与Sm-p80佐剂GLA-SE成虫导致下跌36%,54%组织鸡蛋,和33%粪蛋;免疫狒狒Sm-p80-VR1020 DNA '和Sm-p80蛋白质增强佐剂与明矾或CpG-ODN导致削减10%的蠕虫,组织粪蛋鸡蛋和15%,10%和23%的蠕虫,粪蛋,分别组织鸡蛋57%和13% (139年)。总免疫球蛋白和IgM被发现在所有组,但IgA的表达和免疫球蛋白子类,和细胞因子不同;平衡Th1 / Th17和弱Th2概要文件是有效的杀死了蠕虫,并减少蛋保留和驱逐(133年,139年,140年)。免疫荧光研究Sm-p80显示强烈表达了鸡蛋仍在子宫的女性,这可能表明,鸡蛋可能会损坏通过皮渗透Sm-p80-specific抗体。相应地,狒狒感染免疫与Sm-p80 GLA-SE减少68%肝卵孵化率下降86% (141年)。疫苗接种后狒狒Sm-p80 GLA-SE,蛋水平减少肝脏(91%),小肠(87%),大肠(91%)。雌性成虫和蛋孵化成miracidia下降了93%和82%,分别为(123年,126年)。保留非致病性的雄性蠕虫的发育不良和较短的寿命由于缺乏配对没有雌性蠕虫可能复发性提高的好处自然免疫和抗血吸虫病。肝脏有柔软、光滑的纹理较少,小肉芽肿和坏死周围被困的动物相比,鸡蛋(123年)。
Sm-p80-based疫苗效力评价在狒狒的感染和疾病模式。功效的研究旨在复制实现Sm-p80在流行的场景设置后续药物治疗的感染者。Sm-p80-based疫苗减少肝-(38%),小肠——(72.2%)和大intestine-egg负担(49.4%)。Sm-p80也孵化率降低了60.4%,48.6%和82.3%,分别为(142年)。观察到卵子成熟和孵化率下降是由免疫荧光和共焦显微镜揭示独特的两性Sm-p80差异表达蠕虫和成熟的鸡蛋。减少免疫狒狒导致64.5%的尿血吸虫循环阳极抗原,参数反映蠕虫数量和健康状况受感染的主机。总免疫球蛋白浓度保持不变在细流PZQ治疗和疫苗接种后感染,但增加。外周血单核细胞的转录组,次级淋巴组织中接种狒狒展出感应,激活和增生的先天和适应性体液和细胞元素,包括内存免疫反应(142年)。1期临床试验进展现在在美国成年人(first-in-human)其次是剂量递增非洲成年人与儿童未来age-de-escalation SchistoShield®(Sm-p80表达大肠杆菌和佐剂的使用GLA-SE)。
埃及血吸虫谷胱甘肽S-Transferase: Sh28GST (Bilharvax®)
销售税的特点进行了总结图1(143年- - - - - -151年);详细的临床前和临床研究提供的候选人补充表S4。
比较分析从暴露个人PZQ治疗前后血清以改变schistosome-specific免疫反应进行了定性、定量识别和描述免疫原性Sh蛋白(152年)。这些研究表明,销售税参与解毒和抗氧化途径(144年,151年)。蛋白质表达的外皮和sub-tegument成虫的许多物种,在调节中起着关键作用在感染宿主的免疫反应。抑制其酶活动通过中和抗体免疫接种后可能损害的寄生虫。的关键球员开始交互28销售税是一个有吸引力的候选疫苗(143年- - - - - -151年)。这是两个非常相似的单体的二聚体,各有N和c端域(144年)。比较Sh28GST和Sb28GST表明,75%的残留在Sm完全守恒,Sj, Sh,美国宝(某人),建议密切的进化关系(145年,151年)。
初步研究表明,被动转移28 gst-specific IgM抗体与酶活性的阻塞效应Sm28GST在啮齿动物中导致蠕虫下降,女性生育能力的缺陷,并降低蛋可行性与铺设,策划和组织沉积,表明阻断酶活性的影响不利于寄生虫(153年)。有趣的是,尽管PZQ没有药理效应Sh28GST功能酶的活动,其绑定Sj26GST结果在空间的改变和抑制免疫反应和运输大型配体。upregulation或诱变寄生销售税是否能带来阻力PZQ值得商榷,但可能表明需要额外anti-schistosomal药物(144年,151年,152年,154年,155年)。
Sh-infected的早期临床前实验Papio导引亡灵之神狒狒和Erythrocebus pata猴免疫与Sm28GST其次是同源Sm或异种的Sh挑战,和牛接种Sm28GST有或没有muramyl-di-peptide (MDP)或Sb28GST有或没有MDP Sh和紧随其后美国mattheei挑战,显示不同的免疫和保护后挑战anti-fecundity和改善器官病理学。这表明Sm28GST可能有潜在的多价cross-protective候选疫苗(145年- - - - - -148年,156年,157年)。在老鼠身上,Sh28GST引起更强的IgA、免疫球蛋白和IgE抗体滴度相比Sh-infected老鼠(158年- - - - - -160年)。类似与主导IgA免疫反应,免疫球蛋白和IgE抗体被发现感染了人类从高度流行塞内加尔和肯尼亚设置。IgE呈正相关,老,年轻的高度感染的津巴布韦人lightly-infected主题和负相关(158年- - - - - -164年)。自然Sh-exposed津巴布韦孩子从一个地方性区域展示了最高和最低Th2-cytokines第4 - 9岁和10 - 12岁的孩子中,分别PZQ治疗之前,和最高的Th1 / Th2第4 - 9岁儿童——/ Th17-cytokine水平六周后PZQ治疗(146年)。
实验使用不同的表达向量,例如,百日咳博德特氏菌,牛结核分枝杆菌,酿酒酵母,鼠伤寒沙门氏菌和管理路线(鼻内、腹腔和口服),在啮齿动物和猴子模型诱导混合Th1 / Th2反应IgG1存在剂量依赖的相关性,IgG2a IgG2b IgA抗体,ADCC (148年,149年,164年- - - - - -167年)。野生Erythrocebus pata猴免疫与Sh28GST CFA / IFA但不是Sh28GST用卡介苗佐剂免疫球蛋白和IgA滴度与均匀anti-pathology流程,如僵化eosinic急性和慢性炎症,而异构过程替代组(148年)。剂量递增的毒理学评估与明矾Sh28GST佐剂诱导瞬态局部炎症反应和没有临床解剖或生理的修改在啮齿动物(168年)。
最初1期临床试验评估了安全性、耐受性和免疫原性100μg Sh28GST表示酿酒酵母和佐剂的明矾在28天后跟两个升压剂和150年健康的成年白人18 - 30岁(NCT01512277)。剂量递增开放性试验300μg Sh28GST明矾与一个升压剂4周后进行(168年,169年)。疫苗是安全,耐受性良好,只有轻微的与疫苗相关的不良事件。th2型Sh28GST抗体诱导的额外dose-independent方式助推剂。IgG1, IgG2 IgG3子类抗体,IgA疲软和IgG4滴度,也没有IgE抗体,以及th1 / th2细胞因子的表达反应,被检测到。GST酶活性被抑制在所有疫苗接受者与附加剂和增强加上生产IgG1和IgG3子类抗体(143年,146年,168年,170年)。随后的1 b阶段试验在未受感染的6 - 10岁的儿童(115年)血吸虫病流行塞内加尔圣路易,证实了疫苗的安全性和耐受性和感应高抗体滴度(115年,143年,170年)。Bilharvax®结合PZQ治疗也在被感染的成人和儿童安全(171年)。这些初步临床结果导致药效试验的实现。
一项随机、安慰剂对照3期试验调查了安全、功效,长期复发的临床寄生虫学的表现,和Bilharvax的免疫原性®Sh-infected学校6 - 9岁的儿童在塞内加尔的圣路易地区流域,风土性高(> 60%)(171年,172年)。后间隙进行血吸虫病感染两剂PZQ之前和免疫接种后在星期44岁的儿童被随机分配接受三个要么Bilharvax皮下注射®或Alhydrogel®单独作为对照组0,在周4和8后跟一个升压剂在52周,一年之后第一次注入(168年,171年,172年)。主要终点是疗效,评价延迟尿路血吸虫病的复发,和由microhematuria定义至少一个生活Sh蛋从基线到152周。Bilharvax®结合PZQ安全和耐受性良好。没有观察到疾病复发在疫苗接种者中位随访期间76年和92年的周和76周疫苗和对照组,分别。然而,周152年,至少有一个递归的尿路血吸虫病发病率和寄生虫学的表现没有差异评估超声是经验丰富的在每组86%和85%的受惠者。Sh28GST-specific总免疫球蛋白,IgG1、IgG2 IgG4和适度的IgE抗体疫苗组升高,不料IgG3和IgA浓度两组中缺席。产生的免疫反应抑制Sh28GST预防血吸虫病病理的酶活性;≥70%的血清疫苗组相比,8%在控制抗体。没有特定IgG3抗体疫苗组和低IgA和IgE水平可能代表一个关键因素参与缺乏功效的疫苗试验。的确,以前的研究已经显示出高Sh28GST IgG3, IgE, IgA抗体相比IgG1与后天免疫对再感染尿路血吸虫病(173年)。Immuno-epidemiological对人类的研究表明,IgG3抗体的存在与自然获得保护性免疫对血吸虫病(174年)。1期临床试验在健康受试者进行(168年)透露,Sh28GST诱导IgG1 IgG3浓度高,影响,此前有关减少鸡蛋生产和减少尿路Sh-infected个体之间的病理。未来的试验应重新评估Bilharvax®在缺乏PZQ,最好是在未受感染的年轻孩子们利用另一个pro-Th1佐剂。
方法论的注意事项
保护人类的动物模型和预测价值
在本文的范围内提供的实验,动物模型有显著差异,寄生虫学的和免疫学评估——特别是用于非人类灵长类动物研究的挑战。这些差异使候选疫苗和实验结果之间的比较困难。例如,Sh28GST候选人未能赋予功效在人类第三阶段试验证明在保护Erythrocebus pata猴子模型,它在本例中没有显示出积极的预测价值。如何Papio导引亡灵之神狒狒模型用于Sm-p80比较挑战Erythrocebus pata猴子模型的物种敏感性,尾蚴的挑战的方法,免疫原性评估?
除了几个抗原,大多数血吸虫候选疫苗的预防功效评估只在小鼠模型,本质上,似乎有一个明显的保护(40 - 50%的上限175年)。因此建议,虽然设计免疫疗法的临床试验,小鼠模型中生成的数据应该小心使用。狒狒可以作为一种有用的老鼠和人类之间的桥梁的研究(8)。
同样值得注意的是:三分之二的候选疫苗,发展到先进的临床开发没有测试在非人灵长类动物模型的挑战。Sm14疫苗进入第二阶段到目前为止尚未在非人灵长类动物的测试。目前尚不清楚Sm14将接受一个挑战模型试验在进入一个功效试验。Sm-TSP-2疫苗也不是在非人灵长类动物的测试也没有出现,这被认为是在准备阶段2 b审判在乌干达。
寄生虫学的评估
在评估不同血吸虫病疫苗,似乎并未有共识关于参数评估和测量的方法对非人类的灵长类动物挑战人类实验和有效性试验。
寄生虫学的post-challenge结果作为主要疗效端点也难以解释。功效试验中,假定鸡蛋产量和孵化将代孕蠕虫负担比例来评估疗效端点。蠕虫负担的决心是门户灌注后只可能在非人类灵长类动物模型。然而,粪蛋产量和/或循环抗原水平替代标记。这些代理人的敏感性,蠕虫负担和鸡蛋的产量之间的相关性,验证这些代理人在人类需要进一步的研究。
此外,保护的持续时间是未知的,因为所有狒狒在试验报告都牺牲了。挑战研究与Sm-p80狒狒接种疫苗,挑战后仍有~ 7%的活跃与致病性(雌虫产卵123年)。目前尚不清楚这将如何改变经过长时间的观察或重复暴露。
免疫反应和PZQ影响评估
在评估不同的候选疫苗,似乎并未达成共识的评估以下参数:免疫反应,包括哪些变量来衡量,和时间点;此外,共识是需要测量方法的非人类的灵长类动物实验和挑战人类功效试验的试验验证、标准化的试剂,存储库。作为Krautz-Peterson突出的研究(62年),使用conformationally-native免疫原可能是重要的,当准备检测血吸虫抗体tegumental抗原在自然条件下,例如原位本地化或活虫染色。
PZQ可能调节瞬变和长期的免疫效果,进而可能会增强或对抗诱发的免疫反应和斜向更多的促炎症反应(47,146年,176年)。在张的挑战研究(123年),Sm-p80疫苗表现出有效的预防功效对Sm的传播感染和与大大减少egg-induced病理学与未接种疫苗控制动物。具体地说,这种疫苗导致雌性蠕虫和影响显著降低93.5%肝和肠血吸虫病的主要临床表现通过减少组织egg-load 90%。35-fold降低粪蛋排泄减少接种动物加上81.5%的蛋孵化成snail-infective阶段(miracidia)演示了这种寄生虫疫苗阻断传播的潜力。高Sm-p80表达女性蠕虫和Sm-p80-specific抗体在接种狒狒似乎vaccine-mediated保护起着重要的作用。免疫相关的保护,然而,不知道(潜在Th1反应与IFN-γIgG1和IgG3) ?。必须指出艾哈迈德在非人灵长类动物的工作描述混合Th1-Th2没有IgG3抗体反应。然而很少有人学会了免疫相关的保护。细胞介导免疫反应没有评估。
疫苗接种PZQ治疗后诱发IgG4和炎性反应和尾蚴的挑战。然而,减少蠕虫和鸡蛋PZQ后挑战不是评估(142年)。这些寄生虫学的和免疫学参数有一个比较清晰的画面可能会产生以下的比较组:第1组慢性感染,组2收到PZQ慢性感染,组3慢性感染与后续接收PZQ尾蚴的挑战,和组4接收PZQ Sm-p80疫苗接种和慢性感染尾蚴的挑战。
更好地了解现场条件和后处理PZQ之前感染血吸虫病,狒狒了Sm cercariae细流在五周感染使慢性疾病的发展和治疗与PZQ随后。在最初感染在慢性疾病,NK和NKT细胞而增加CD4: CD8 t细胞比例倒置1:2.5 2:1。外周血单核细胞的细胞因子表达细流感染极化后向Th2反应逐渐增加的Th1概要文件在慢性疾病阶段。PZQ治疗后,免疫细胞数量又回到天真的预处理水平除了B细胞的增加;然而,表达Th1、Th2和Th17细胞因子显著增加。这些发现的影响疫苗研究狒狒和人类尚不清楚(177年)。
自然历史研究领域针对功效试验显得至关重要,尤其是PZQ MDA的上下文中。使用的巴西群假定的耐药和慢性感染个体分层的强度Sm感染,免疫球蛋白子类的数组和IgE反应对这些抗原抗体检测签名,是保护的反思vs。保护性的免疫反应。此外,IgE的探测响应允许识别抗原,可能诱发潜在有害的过敏反应,如果作为亚单位疫苗在流行人群。使用多维聚类分析,作者表明,推定地抵抗个人安装一个独特的和健壮的IgG1应对少量的新发现,外皮表面抗原特征相比,慢性感染的人安装强大的IgE和IgG4应对许多抗原(178年)。
在另一组研究中,Sm-infected个人招募从血吸虫病流行区在乌干达,PZQ和随访治疗5周治疗后的一年。预处理和五个星期后处理IgE, IgG1与schistosomula重组抗原SmKK7 IgG4水平,SmLy6A, SmLy6B SmTSP7测量。被男性高与预处理IgG1 SmKK7水平,SmLy6a和Sm成虫。没有一致的关系可检测五个星期后处理对schistosomula抗原抗体反应和再感染强度PZQ治疗后一年。Sm-infected个体表现出可检测schistosomula抗原抗体反应,影响治疗。这些发现表明,schistosomula抗原诱导高度异构抗体反应后治疗除了之前曝光以及poly-parasitism和其他病毒。一些抗原诱导免疫反应和产生抗体增加,而其他抗原不,这可能会对疫苗的开发(47,179年)。更多的需要自然感染的研究来阐明免疫反应前后PZQ政府疫苗效力试验计划的地理区域。最后,尽管最新发表的非人类的灵长类动物的研究(123年,142年)使用复杂的免疫评估,狒狒免疫数据的统计分析可能受益于新工具,如指南针、无偏的计算框架组合的多官能度分析抗原t细胞亚群,用于HIV疫苗试验(180年)。
人类感染控制模型
人类感染控制模型(詹)获得承认作为一个加速疫苗开发的方法,用于非和种群。詹可能指导一个有希望的候选疫苗进行进一步的识别试验,推进保护性免疫的理解。荷兰的Sm詹模型(181年)可能是一个重要的疫苗评估工具不提供指导临床疗效试验的看门人。因为对感染和候选疫苗可能会流行与非之间设置不同,它提出了建立Sm-CHIM还在乌干达Sh流行(182年)。第一次dose-escalating临床安全试验使用男性Sm cercariae 17个志愿者,不产生卵子,因此不会造成持久的病理学,最近在网上开展了一个挑战莱顿,荷兰(NCT02755324)。主要终点是不良事件和传染性。增加剂量相关性不良事件由于急性血吸虫病综合征,发生在九17志愿者。总的来说,五个志愿者报告严重不良事件(节约)。感染20 Sm cercariae导致节约18%的志愿者和高感染率。Worm-derived循环阳极抗原,原发感染的生物标志物端点,峰值在82%的志愿者在3到10周后曝光。所有的志愿者展示了IgM和IgG1血清转化和worm-specific CD4 + T细胞的细胞因子的生产。所有志愿者治愈与PZQ提供12周后接触(183年)。
这个模型并不验证及其阳性和阴性预测值的人类疫苗的疗效结果仍不明朗。同时,它不反映流行地区的情况而言,目标人群的年龄,重复接触自然,PZQ推出。目前尚不清楚寄生虫学的和免疫学参数将会被评估除了血清循环阳极抗原。
结论
血吸虫病仍然是一个被忽视的热带疾病引起重大公共卫生关注与高水平的全球发病率。尽管在MDA项目相当大的努力,血吸虫病仍未包含。血吸虫病疫苗可能是一个多方面的预防控制方法的一个关键组成部分。四个主要的候选疫苗已进入先进的临床前和临床研究,但只有一个在非洲和未能达到第三阶段赋予意义的功效。其他几个有前途的候选人在早期临床前和临床的发展。这个评估当前的候选人透露了一些方法论的问题,抢占一个预测对比线索。特别是包括可变性在动物模型中,非人类的灵长类动物的研究,人类和他们的预测价值的保护,缺乏共识的重要寄生虫学的和免疫学评估参数和可靠的替代标记的保护,设计,需要更好的寄生虫学的自然历史和免疫学研究PZQ的上下文中。虽然詹模型是一个伟大的计划,它需要验证的阳性和阴性预测值疫苗功效在流行设置和不应被视为一个看门人的田间试验。
还需要更多的研究来测试新的潜在疫苗抗原如胆碱酯酶调节神经传递的裂体吸虫属(184年),或者通过微阵列识别的新tegumental蛋白质和其他现代技术(178年,185年- - - - - -189年),更有效的佐剂先天免疫系统针对特定地区的裁缝的保护性免疫反应导致血吸虫候选疫苗的长期目标来实现高水平的蠕虫减少并最终消除这一可怕的疾病。
作者的贡献
起来,J-LE, JK构思、设计和分析提供数据。起来,J-LE, JK最初手稿写道,和调频,直流,回顾它。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
比尔和梅林达•盖茨基金会(格兰特# OPP1097535;发票- 006395;发票- 027122;发票- 004809 ID52625和全球健康疫苗加速器平台(GH-VAP)];NIH / NIAID (2 r44ai103983);欧盟地平线2020项目(批准号dlv - 815643);和威康信托(格兰特# 218454 / Z / 19 / Z)承认对他们的支持Sm-p80-based疫苗开发工作。
作者免责声明
本文的研究结果和结论是作者的,不一定代表官方资助者或机构的位置。
的利益冲突
直流GLA-based佐剂GLA-AF的发明者,GLA-Alum, GLA-SE和PAI生命科学公司的首席执行官SchistoShield许可证®。作为一个发明家的Sm-p80抗原。
其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
确认
作者要感谢霁Yeon公园女士为她宝贵的参考书目援助。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fitd.2021.719369/full补充材料
引用
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关键词:裂体吸虫属吡喹酮、血吸虫病、疫苗保护性免疫,非人灵长类动物模型,控制人类感染模型,疗效端点
引用:Kim JH Panzner U, Excler J-L,标志着F,卡特D和西迪基AA(2021)最新进展和方法论考虑人类血吸虫病疫苗候选。前面。太。说2:719369。doi: 10.3389 / fitd.2021.719369
收到:2021年6月02;接受:2021年8月12日;
发表:2021年8月26日。
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