利用mRNA平台技术加快发展疫苗对一些新兴和被忽视的热带病通过当地疫苗生产

免疫议程2030 -研究和创新

2020年,世界卫生大会批准了谁免疫接种2030议程(IA2030):一个全球战略背后没有人离开其中包括一个战略重点在研究和创新1)。总体目标的战略重点是,优先创新,被国家、地区和全球免疫涉众,正迅速向所有国家和社区,提供分散他们的访问和促进国家和地区开发和使用水平。

被忽略的概论和疫苗的发展

被忽视的热带疾病包括20疾病和疾病组与健康、社会和经济负担超过10亿人生活在热带和亚热带地区(主要在资源贫乏的社区2)。全球被忽略的路线图,2021 - 2030年有关根除设定新目标,消除和控制被忽略(2)。对于许多疾病,存在有效的干预措施,如药品以及外科手术、水、环境卫生和个人卫生,和向量和其他环境控制;然而,这些干预并不总是广泛使用或方便。在治疗干预措施的情况下,需要强大的监测和病例检测,这通常是缺乏低收入上下文。

对于一些被忽略,在疫苗使用疫苗或扩张的发展需要满足全球目标。作为这些目标的一部分,发展路线图确定行为或增加使用以下人类疫苗:基孔肯雅热;登革热;皮肤利什曼病;内脏利什曼病;麻风病;狂犬病;和血吸虫病(2)。除了这些疾病,疫苗开发也进行了钩虫病和沙眼(补充表1)。

疫苗的发展被忽略的挑战有几个原因。首先,由于有限的或不确定的市场,主要是在低收入和中等收入国家(LMICs)有有限或没有量化的经济激励开发者投资昂贵而冗长的这些产品的发展。有限的市场也意味着,生产规模小,产品的成本将会很高,当使用传统疫苗生产。第二,生物和科学开发疫苗的可行性可能低,鉴于许多被忽视的热带病病原体细菌、寄生虫和复杂的结构,或生命周期呈现很难确定保护抗原(s)列入疫苗。第三,市场授权监管途径可能是具有挑战性的和/或不确定,临床前动物模型可能缺乏,和演示的能力显著功效通过适当大小的关键的临床试验可能很困难,尤其是当主要临床端点的发生率较低或不可预测的,当相关的保护尚未建立。第四,其他干预措施可以预防或治疗这些疾病可能有更大的影响,如果他们的最佳使用或更广泛和公平实现的。第五,一些被忽略的不全球风土性和疫苗使用的设置是不确定或有限,使用可能在特定的流行病学设置和高危组。这些目标群体和战略提供疫苗应该存在,不好定义,因此政策不确定性的途径。最后,对于许多被忽略的死亡率很低,这意味着国际政策制定者和投资者不能依赖这种传统指标优先疫苗的发展。然而,这些病原体杀死和其他人造成严重的发病率,残疾,精神卫生问题,降低生活质量,减少人口的社会经济地位的影响。 These are critical parameters to quantify in order to articulate the potential public health value that vaccines can offer (3)。

介绍重点开斋节和疫苗的发展

新发传染病(宰牲节)是严重的公共卫生,社会和经济威胁。他们可能是新发现的疾病或先前已知的疾病发病率迅速扩大的或地理范围(4)。开斋节是一个日益增长的威胁由于旅行,增加人口密度增加,森林砍伐,以及气候变化5)。许多开斋节人畜共患,如Zika病毒、禽流感、冠状病毒、埃博拉病毒和马尔堡和一些有可能引起流行病和大流行病。这种潜在的显著增加,当一个新的病原体出现之前,人类没有免疫力,容易发生人传人。药物干预必须发展迅速减轻大流行的传播和影响,努力变得尤其困难当病原体是未知的,也没有先前的研究已经进行了。疫苗是对抗新发传染病的重要工具,但通常需要数年时间来开发(6)。一般来说,直到流行或大流行发生政治压力和动力去开发疫苗是意识到。

COVID-19疫苗的前所未有的速度发展,在某种程度上,从几十年的冠状病毒研究,基因组学、抗原的选择和设计,和疫苗平台技术(7)。全球公共和私营部门之间的协作能力以及开展大型功效试验中广泛流行,发病率高SARS-CoV-2感染也是导致的速度发展8)。

典型的一个例子开斋节是埃博拉病毒疫苗研发的步伐。尽管它在1976年发现的病毒病原学的,和许多暴发之后(9),有有限的政治压力或金融激励开发埃博拉病毒疫苗迅速暴发可能包含不显著的地理分布。虽然一些先进的埃博拉病毒候选疫苗在临床前研究中,直到2014 - 2016年的西非埃博拉病毒疫情,历史上最糟糕的埃博拉暴发记录(10)、疫苗开发的加速和候选人进行评估在临床试验(11)。国际关注的突发公共卫生事件的声明在2014年8月,和病毒在全球范围内造成的威胁,带来了科学界,政府、监管机构和投资者一起加速疫苗开发(12)。2019年,第一次埃博拉病毒疫苗许可之后,第二次在2020年(13)。接种疫苗已成为一个重要的工具在控制后续埃博拉暴发(14)。2014 - 2016年的埃博拉暴发导致两个关键举措的形成,谁R&D行动,以防止流行病的蓝图和联盟流行病防范创新(CEPI) (15,16)。行动都发表以来病原体列表的干预应优先发展(表1)。而旨在推进这些优先病原体疫苗的发展,世卫组织研发蓝图也旨在推进其他干预措施包括药品和诊断。

类似于被忽略,开斋节是具有挑战性的疫苗开发,因为一个不确定的市场中,缺乏可预测的和持续的财政激励措施,和具有挑战性的监管途径。然而,一个主要的区别是,优先级宰牲节(表1)都是病毒,除了基孔肯雅热,登革热、狂犬病、被忽略的大多是寄生或细菌病原体更复杂的结构和/或生命周期。

信使rna的技术优势和潜在的应用

迅速应对具有大流行可能构成的威胁一个新的开斋节,疫苗的生产不仅要快速,但也可伸缩、快速满足一个地区的需要,或全球人口。mRNA-based疫苗的最新进展,以使用COVID-19,验证他们的生存能力作为一个平台技术快速、大规模生产的相对良好,高度有效的疫苗,在成人和儿童(8)。

因为mRNA疫苗含有遗传密码,或者序列,抗原,他们绕过的制造业生产需求体外表达和多步下游加工,可昂贵和耗时。相反,抗原表达已接种疫苗的人。因此,mRNA-based在传统细胞疫苗生产有几个优点,鸡蛋,或者重组疫苗生产。生产过程更简单和更少的步骤,所以产量不变量,生产要快得多,设备可以更小(30.)。此外,建立一个设施,成本(即资本成本),可能远低于传统的疫苗生产。一个主要优势是,作为一个平台技术,快速转换生产信使rna编码抗原爆发的事件,其他病原体的流行或大流行是可能的。与产品无关的制造业也使得multi-production设施可行的操作,因为一个设备可以利用快速连续的小规模生产的疫苗几个病原体。此外,快速生产的候选疫苗使用信使rna技术可以加速候选识别和优化(特别是临床前模型是可用的)以及早期临床研究阶段的起始。

信使核糖核酸疫苗诱导的细胞和体液免疫反应和有能力,在理论上,编码多种蛋白质,甚至多个蛋白(31日)。此外,不像DNA疫苗,最佳的免疫原性要求交付使用特定的设备(如电穿孔,显微针头或基因枪(32肌内),信使核糖核酸疫苗可以交付,皮下、皮内通过传统的针头和注射器(33)。目前不经鼻或气管内的信使核糖核酸疫苗,在其目前的形式来看,他们是容易粘膜间隙,从而不诱导粘膜免疫(31日)。

快速制造的能力,扩大与信使核糖核酸疫苗和应对疾病暴发流行或大流行的关键反应。然而,商业上可持续,信使核糖核酸疫苗制造商将需要生产疫苗的一个正在进行的基础设施。国家正在考虑应用程序的mRNA的开斋节或被忽视的热带病疫苗平台,扩大为non-pandemic还包括制造疫苗,全球流行疾病可以抵消投资利润较少的疫苗,从国家和/或地区的角度是很重要的。信使核糖核酸疫苗的开发正在推进与候选人mRNA为呼吸道合胞病毒疫苗在临床开发,流感,巨细胞病毒,人类metapneumovirus和副流感病毒,狂犬病,基孔肯亚病和Zika病毒(34)。一个信使rna的平台和设备投资的投资组合疫苗,特别是用于高收入国家,可以抵消和支持开发和生产成本的被忽视的热带病或开斋节疫苗有限的商业动机。

一般的信使核糖核酸疫苗平台技术的挑战

尽管引人注目的优势,信使rna平台有一定的局限性。稳定性的一个主要的限制是信使rna,这意味着许可mRNA COVID-19疫苗目前要求长期存储(超冷的温度30.,35,36)。疫苗用于中低收入国家建设广泛使用,信使核糖核酸疫苗需要能够存储很长一段时间内的标准疫苗冷链(2 - 8°C)甚至在冷链几天温度高达40°C。几种有前景的下一代技术可能改善热稳定性目前正在开发和他处(35,37)。

另一个潜在的缺陷是,与一个整体死亡或灭活疫苗的方法,保护目标抗原/ s必须首先确定生产相应的信使rna序列。

此外,重大差距存在,这些疫苗的安全性证据在婴幼儿和持续时间的保护提供mRNA疫苗,可能不同的病原体和配方。目前,数据库安全小(尽管继续积累)mRNA在年幼的孩子,许多流行的优先目标群体,常规使用的疫苗。继续演示安全特别是关于重复相同的剂量抗原或不同的抗原,在非常年轻和婴儿的数量是必要的。

对于mRNA-based COVID-19疫苗,减弱免疫已经观察到这可能是一个问题的免疫反应的蛋白质SARS-CoV-2本身或信使核糖核酸疫苗平台,需要进一步评估,包括替代抗原(38- - - - - -40)。信使rna在不同的'提高策略的有效性还需要进一步调查,特别是当方案需要多个剂量,或助推器。

虽然成本建立设施可能低于传统制造业,一些信使核糖核酸疫苗生产中使用的原料和试剂已报告价格昂贵且供不应求(30.)。此外,下游加工需要改进以提高可伸缩性和生产成本(30.)。改善生产流程,或其他技术,如self-amplifying信使rna,可能降低生产成本(34)。

最后,知识产权和技术目前发展的障碍mRNA新疫苗生产商。

信使核糖核酸疫苗被忽略

mRNA COVID-19疫苗目标单一病毒蛋白质,而对于一些被忽略的,很可能需要不止一个抗原,这可能增加的复杂性发展,制造、稳定性以及生产成本。

目前唯一的被忽视的热带病候选人mRNA在发展是狂犬病疫苗(补充表1)。狂犬病是一种病毒性病原体,第一次疫苗开发一个世纪前(41)。现在有27个狂犬病疫苗在全球市场(16)。狂犬病疫苗的发展途径是定义良好的动物模型建立和保护的关联(42)。疫苗的发展其他被忽略的,尤其是细菌、真菌和寄生虫病原体更不确定的和复杂的,尤其是对于抗原设计。对于那些被忽略或零星的发病率较低,大规模的功效试验可能不是可行的疫苗发展需要通过创新的工具或临床试验设计,当可用时,端点代替全面的临床疗效试验。这些包括使用相关的保护,动物挑战人类疾病研究模型概括,和人类感染控制模型(詹)。替代监管审批途径如美国FDA动物规则,加速批准,或紧急使用清单可以提供机制来加速这些疫苗的可用性。然而,疫苗开发不需要为所有被忽略和如上所述,许多被忽略的其他有效的干预措施,但其使用需要推广以提高公共卫生影响。

信使核糖核酸疫苗优先宰牲节

信使核糖核酸疫苗是最明显的潜在的开斋节,快速反应通常是必需的。然而,许多被忽视的热带病疫苗开发的挑战上面提到的也适用于宰牲节。主要的区别在于,所有优先级开斋节是病毒,用更少的抗原目标,使疫苗设计简单,然而目标能够诱导保护性免疫的抗原首先必须知道为了产生一个信使核糖核酸疫苗。信使核糖核酸疫苗研发正在进行两个优先级开斋节,基孔肯亚病和Zika病毒。

当地生产的角色mRNA-Based优先开斋节和被忽略的

若干举措mRNA-based疫苗的生产能力扩大到中低收入国家的要求已经启动,包括世卫组织的倡议,药物专利池(MPP)和COVAX伙伴(43,44)。中低收入国家建设目标是改善长期健康安全生产疫苗通过两个关键目标。第一个目标是扩大现有研究组长的功能制造商和第二个地区建立可持续发展的能力,以前没有显著的能力。作为世卫组织和MPP倡议的一部分,全球中心已被确定在南非和“轮辐”(技术转让收件人制造商)被发现在其他地区通过开放要求的利益表达。授权中心建立信使rna技术和传输技术LMIC制造商。积极杀死包括加强这些地区的研发和管理生态系统。此外,电话也被宣布为学院感兴趣提供医药级试剂,信使核糖核酸疫苗生产原材料和其他投入,对制造商和接收技术转让(感兴趣44,45)。支持这种技术转让以及技术转让其他疫苗和生物制品司,世卫组织还建立一个生物制造劳动力培训中心。

生产国家的监管机构也将得到支持通过这些举措来加强他们的能力。作为的一部分,世卫组织发表监管考虑评价的质量、安全性和有效性的信使核糖核酸疫苗预防传染病(46)。

进一步在生产国家能力建设需要加强临床前和临床发展能力,使早期和晚期研究和试验设计和实现。区域中心还将探索新技术的发展改善信使核糖核酸疫苗的热稳定性,增加单剂管理效果,降低生产成本。COVID-19疫苗之外,其他疫苗需要开发支持当地或区域的长期可持续性信使核糖核酸疫苗的生产能力。这个模型将使国家和地区调整研发重点,并确定哪些疫苗开发/制造这些设备,这可能提供了一个机会,为一些被忽略和开斋节开发疫苗。

结论

信使核糖核酸疫苗可以产生比传统疫苗,提高耐热性和成本和可用性的试剂/原材料需要确保这些疫苗的可访问性和可负担性的中低收入国家的要求。此外,信使核糖核酸疫苗不一定解决问题相关抗原设计和临床前和临床发展挑战。COVID-19之外,还需要进一步的数据来证实免疫信使核糖核酸疫苗的持续时间与其他病原体,并确认在年幼儿童和婴儿的安全性和免疫原性。信使rna平台的一个重要的优势是快速的可行性在小规模生产多种疫苗。然而,尽管mRNA平台提供了一个独特的机会来“跨越式”发展的疫苗被忽略和开斋节,它仍然是清晰完整的公共卫生的关键价值,这些疫苗,如果有利,建立有效的激励机制所需的投资。被忽略的热带疾病的疫苗开发可能需要利用投资其他流行疾病的疫苗生产。

信使核糖核酸疫苗生产的建立被忽略和开斋节发生最频繁的地区可能存在一个加速疫苗开发的机会。因此,对齐的关键利益相关者优先被忽视的热带病和开斋节目标,包括高层区域政治承诺,势在必行。需要进一步的评估潜在的病原体的信使核糖核酸疫苗生产区域中心根据当地流行病学,生物和科学的疫苗开发的可行性,许可监管途径,政策和市场因素。在此基础上评估、区域建立当地mRNA疫苗生产需要为当地的疫苗生产优先病原体。

作者的贡献

所有作者的贡献技术内容和回顾了完整的草案。所有评论合并。ES:第一作者、技术输入。MH-A:临床试验评估,推导的表。DCK:技术输入-平台的价值。KS:技术输入——被忽略。RR:技术输入平台和被忽略的。主持人:技术输入,生产,中低收入国家的要求。登月舱:技术输入,生产,中低收入国家的要求。JCR:技术输入、被忽略的。 GK: technical input, EIDs, policy. RAK: technical input, platform, value. AC: technical input, policy. CFL: technical input, NTDs. MF: technical input, platform and manufacturing. BA-R: technical input, zoonotics, NTDs. AWS: technical input, zoonotics, NTDs. DD: technical input, zoonotics, NTDs. BG: secondary author, technical input all.

作者免责声明

作者独自一人负责在这篇文章中表达的观点和他们不一定代表观点,决策或政策机构的附属。

的利益冲突

门将是CEPI的董事会。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fitd.2022.844039/full补充材料

引用