表皮松解大疱Acquisita: 2019年更新
Hiroshi四郎
凯瑟琳Prost-Squarcioni
岩田聪总裁中西宏明3
马塞尔·f·Jonkman
拉尔夫·j·路德维希
是比伯- 1皮肤病学系久留米大学医学院和久留米大学皮肤细胞生物学研究所、日本福冈
- 2皮肤病学系APHP、阿维森纳医院转诊中心自身免疫性大疱病、博比尼,法国
- 3皮肤病,北海道大学医学院毕业,日本札幌
- 4中心皮肤病学系猛烈的疾病,格罗宁根大学医学中心,格罗宁根,荷兰格罗宁根大学
- 5吕贝克实验皮肤病学研究所吕贝克,德国吕贝克大学
表皮松解大疱acquisita (EBA)是一个孤儿自身免疫性疾病。EBA患者遭受慢性炎症以及水泡和疤痕的皮肤和粘膜。目前的治疗方法依赖非特异性免疫抑制,这在许多情况下,不会导致治疗的缓解。因此,迫切需要新颖的治疗方案的EBA病人。在过去的十年中,决定性的临床观察,频繁使用的临床前模型系统极大地提高了我们对EBA发病机制的理解。在此,我们回顾EBA的所有方面,从详细描述流行病学,临床表现,诊断和治疗方案。值得注意的是,通过直接免疫荧光显微镜模式分析perilesional皮肤病变和小说血清学测试系统大大促进了疾病的诊断。下一步,国家艺术审查当前的EBA发病机制的理解,新兴的治疗方法和未来的角度。基于临床前模型系统,细胞因子和激酶是最有前途的治疗目标之一,而高剂量的免疫球蛋白(丙种球蛋白)和anti-CD20抗体美罗华是最有前途的“建立”EBA疗法。我们也旨在提高对EBA的认识,以及在这个领域开展基础和临床研究,进一步改善已经有所改善,但仍不能令人满意的条件对于那些患有这种情况。
流行病学
大多数自身免疫性的疾病的发病率正在增加。尽管发病率的表皮松解大疱acquisita详细(EBA)是未知的,这估计是罕见的。皮下层起泡疾病,最常见的自身免疫性大疱的类天疱疮(BP),据报道,每年每百万(发病率估计在2.4和21.7之间1,2)。相比之下,据报道EBA的发病率估计是每百万(< 0.53- - - - - -7)。在韩国,EBA估计的发病率和患病率高于先前的报告(8),但准确的流行病学数据没有被调查。在德国,EBA流行最近被确定为2.8情况下每百万(9)。这个人种的差异可能是由于报道EBA协会与人类白细胞抗原(HLA)二级(10- - - - - -12)。EBA发生在任何年龄;发病年龄在以前的案例报告表现出大范围从1到94岁(13- - - - - -15)。两个报告发病年龄高峰;第二个和第七年(9)。
临床表现
描述了几种临床EBA表现:(i)古典/ mechano-bullous形式和(2)非经典的/ non-mechano-bullous形式(16)。后者包括BP-like EBA满足的临床标准EBA和BP,粘膜(MM) EBA由占主导地位的粘膜病变,临床上定义IgA-EBA IgA类定义的免疫的存款,和Brunsting-Perry-like EBA(图1)。少数患者可能有MM-IgA-EBA。这些不同临床类型的相对频率EBA报道一些文学系列(17- - - - - -21)依赖于形态和/或血清学诊断方法用于作者(表1)。EBA的两种最常见的演讲是古典/ mechano-bullous和BP-like形式。
图1。图不同临床类型的EBA。小伙子,线性IgA的疾病。MMP的粘膜类天疱疮;EBA,表皮松解大疱acquisita;MM-EBA,粘膜EBA。
表1。临床变异EBA系列的文学。
应该认识到,在一个EBA病人,临床表现可能随时间改变。值得注意的是,患者可能从BP-like形式转向古典/ mechanobullous形式或粘膜病变时出现其次从BP-like形式MM-EBA (22)。
无论临床形式,患者目前cutaneous-mucous脆弱,很容易怀疑当病变trauma-prone地区。大疱的病变或侵蚀线性或角轮廓脆弱(图还可以提供这方面的证据2)。询问病人可以证实,立即出现大疱的病变或创伤后几个小时可以很小。这种脆弱性可以量化,运用类比的视觉范围。因为在EBA皮下乳沟深皮肤的基底膜带(BMZ),皮肤水泡可以持续很长时间,之前崩溃,成为弛缓性破裂;他们也会出血。
图2。不同临床类型的EBA。所有患者在第一次访问记录中心的自身免疫性大疱的疾病。(左)EBA的古典/ mechanobullous形式:患者病变最好是伸肌的皮肤表面和trauma-prone网站本地化,即。,背手膝盖手肘和脚踝。紧张或弛缓性大疱的病变周围non-inflamed皮肤;侵蚀是或不是由外壳;角的一个侵蚀轮廓被橡皮膏诱导;旧病变愈合与美丽姆形成和/或萎缩性薄的疤痕。(中间)患者一种BP-like EBA,小水泡:荨麻疹的斑块与小型或大型大疱的病变如英国石油公司,但病变的位置伸四肢、手和头皮,脸上的伤痕和伸肌区域(图中未显示)和四肢(非典型BP)。(右)EBA的病人BP-like形式,广泛引起水泡:大疱的病变和侵蚀皮肤红斑的四肢弯曲地区(紧,手臂),英国石油公司还大疱的病变和正常皮肤上侵蚀和参与的伸肌的四肢和头皮,典型的英国石油公司参与头皮(图中未显示)弯曲和伸肌的四肢四肢大疱的病变和侵蚀的红斑也正常皮肤。舌头和嘴唇是最常见的网站的粘膜病变EBA变体。其他粘膜病变(图中未显示)的变体可能不管EBA鼻的参与和颊粘膜可见EBA变体。
古典/ Mechano-Bullous EBA
两种情况下的成人,获得气泡病类似遗传营养不良的患者表皮松解大疱为艾略特(23)。其他类似的病例中描述20世纪的前几十年(24,25)。实际上第一个硬币术语“表皮松解大疱acquisita”可能是Hundley和史密斯(26)。里程碑式的论文暴涨和他的同事们发表在1971年,描述了三个新病例的EBA,回顾了世界文学并提出了古典/ mechano-bullous EBA(首次诊断标准27)。
暴涨的标准修改一次免疫EBA诊断测试已经开发。先进的临床标准的古典/ mechanobullous形式出版于2017年(16)。当前临床诊断标准的古典/ mechanobullous形式皮肤脆弱,水泡,或侵蚀non-inflamed或皮肤疤痕,疤痕和美丽姆形成,最好位于trauma-prone网站和伸肌的皮肤表面(跟腱背手,手肘,膝盖,脚)与可能的指甲营养不良和疤痕脱发(图2)。手和手指的纤维化导致mitten-like畸形患者可能发生严重疾病的遗传瘠薄表皮松解大疱。粘膜的参与也可能发生,但这不是主要的。
BP-like EBA
EBA的BP-like形式被腌et al。(第一次描述了28)。这个演示后不久发生Nieboer et al。(29日)和Yaoita et al。(30.),EBA自身抗体在锚纤维沉积区,允许一个明确的诊断,immunoelectron显微镜(IEM),尽管诊所(基于标准暴涨)非典型。事实上,患者一种BP-like EBA通常丰富的皮肤损伤暗示英国石油公司在一些地区和一个EBA (17,31日,32)。患者瘙痒,紧张的垂饰和侵蚀发炎或荨麻疹的皮肤红斑以及伤害大疱的病变周围正常皮肤(图2)。树干上的病变和折叠,还取决于肢体伸肌区域和远端肢体。面对可以影响。粘膜的参与也是可能的,但它不是主要的。最后,病变愈合通常留下萎缩性疤痕和milia囊肿mechanobullous形式。
MM-EBA
粘膜病变EBA的高频率,尤其是舌头和嘴唇的参与,强调了达尔(33)。目前,MM-EBA情况下被定义为EBA主要影响粘膜鳞状上皮(16,33- - - - - -35),如口腔黏膜、咽、食道、会厌,结膜,生殖器,肛门,在马氏化生和呼吸道,特别是气管和支气管。只有其中一个网站可以参与并保持很长一段时间之前第二个定位出现在无意的情况下中止治疗,减少剂量或没有治疗(36)。这些病例中经常被误诊。
在皮肤上,大疱的病变粘膜破裂MM-EBA年末。因此,完整的水泡经常出现在粘膜相比粘膜类天疱疮(MMP),他们是罕见的(图2)。粘膜上的侵蚀MM-EBA和古典基质金属蛋白酶很相似,除了食道,在那里他们可以是线性的,引起粘膜脆弱和fibroscope的通道(37)。瘢痕的病变(萎缩性疤痕粘连、狭窄)MM-EBA和MMP的是相同的。瘢痕的病变轻微后果在口中,生殖器和肛门,但在食道,引起严重损伤喉、气管、支气管,结膜,决定更积极的治疗和多学科管理。
食管狭窄,通常作为web位于上层食道,导致最严重的损伤食道。食管狭窄引起吞咽困难,减肥,在最坏的情况下,营养不良和/或错误的路线和肺部感染(34,36- - - - - -50)。
严重病变的鼻子和喉咙的鼻中隔穿孔和/或鼻孔狭窄、后鼻孔,咽和喉(39,51- - - - - -53)。气管和支气管的参与也很少发生(51,54)。疤痕喉和气管的潜在威胁生命的,因为这可能导致窒息如果不执行气管造口术。一般来说,在EBA患者粘膜病变,然而,30%的病例无症状(51)。
少数病例报告和小一系列眼部参与EBA已报告(13,33,34,55- - - - - -64年)。病人至少有两个其他网站的参与。有趣的是,在MM-EBA IgA免疫沉积物中一半的情况下,唯一的搞笑类在第三。患者显示fibrosing结膜炎可能恶化,最终导致失明。
食管的频率、鼻腔和喉咙和结膜参与,分别6,11日,和25%的法国系列(39 EBA病例65年)。膀胱的参与也被报道在一个案例中(66年)。
除了MM-EBA,粘膜的参与“skin-predominant”EBA是很常见的(34)。因此,EBA的诊断后,都需要一个跨学科的方法诊断和治疗。
IgA-EBA
目前,IgA-EBA被定义为一个EBA礼物与线性BMZ IgA存款。IgA-EBA可能类似于线性IgA大疱的疾病红斑的皮肤的拱状的病变和一些伤疤和美丽姆囊肿,特别是在儿童。然而,它IgA-EBA也可能发展成更严重的临床表现,尤其是在黏膜瘢痕网站,报道在30%的82例Vodegel文献综述,包括4%有严重眼部受累(16,19,67年,68年)。
EBA Brunsting-Perry类型
Brunsting-Perry类型EBA现在只皮肤病变,患者没有红斑的或荨麻疹的斑块,这主要集中在头部和颈部和离开非常萎缩性疤痕愈合。回顾7 8例报道的文献最近发表的Asfour et al。(69年- - - - - -76年)。
非炎症和炎性形式的EBA
炎症性的定义和非炎症形式的EBA随作者在文献中(17- - - - - -21):(i)对大多数人只有一个,非炎症的EBA覆盖古典/ non-mechano-bullous形式;(2)Buijsrogge等人包括Brunsting-Perry输入mechano-bullous表型(19);(3)Briggaman et al。(17)首先描述EBA的炎症形式,和金et al。(18),EBA的炎症形式是同义BP-like形式;(四)Buijsrogge et al。(19);和Iranzo et al。20.),所有的病人都不是mechano-bullous表型形式,有炎性表型(v),刚毛et al。(21),炎症病变是BP-like形式的EBA的特征但也可以看到在一些患者MM-EBA或IgA EBA。
共识会议的作者16)同意以下:(i) BP-like EBA通常炎症形式的EBA (ii) MM-EBA可能是炎症的EBA形式,(3)IgA-EBA可能炎症形式的EBA (iv) Brunsting-Perry-like EBA通常非炎症形式的EBA和(v) Brunsting-Perry-like EBA不是古典/ mechano-bullous形式的EBA。
EBA的生活质量和相关疾病
一般来说,EBA已经对生活质量产生重大影响,目前由广义分数和测量的“自身免疫性大疱病”的生活质量(ABQOL)和“治疗自身免疫性大疱病生活质量”(TABQOL)成绩创造了专门为自身免疫性大疱的疾病(77年,78年)。
许多系统性疾病已报告与EBA有关,如淀粉样变、甲状腺炎、多发性内分泌病综合症、风湿性关节炎、肺纤维化、慢性淋巴细胞白血病,胸腺瘤,糖尿病(审查Gupta et al。(22)]。然而,大多数这些报告是传闻。EBA的唯一无可争辩的协会与其他疾病是慢性炎性肠道疾病,特别是克罗恩氏病,已报道在25%的EBA患者(65年,79年)。在b细胞淋巴瘤,循环和tissue-bound auto-antibodies VII型胶原蛋白(COL7)也被认为与100年6%的EBA频率情况下,但患者没有临床特征暗示EBA (80年)。此外,EBA与系统性红斑狼疮有关,但不满足标准的大疱的系统性红斑狼疮,描述(81年,82年)。
诊断
如果临床怀疑,EBA的最低诊断标准诊断的检测线性沿真皮免疫球蛋白或C3-deposits perilesional皮肤活检发现Ig-binding u-serrated模式。
常规组织病理学从lesional皮肤或粘膜活检不允许区分从其他皮下AIBD EBA。它表明:最初,乳头水肿和空泡的变更dermo-epidermal结和在以后的阶段,皮下或牙龈乳沟,(2)一个伟大的变化在大小和/或质量的炎性浸润,(3)milia囊肿和纤维化病变(图3)。
图3。标准的组织学。(左)组织学研究lesional皮肤活检的患者一种古典/ mechanobullous EBA,没有真皮渗透皮下裂;在真皮底,美丽姆囊肿。(中间)病人BP-like EBA,皮下形成解理与纤维蛋白泡腔轻度皮肤渗透。沿着dermo-epidermal结底,中性粒细胞(右)患者一种BP-like EBA,表皮内的大疱的病变和一个皮下大疱的损伤密集渗透在其腔长时间的间隙毛囊;底,真皮乳头状microabcesse中性粒细胞。
明确的诊断可以通过执行下列方法:(i)锯齿模式分析的线性免疫球蛋白沉积perilesional皮肤活检,(2)荧光覆盖抗原映射(泡沫),(3)immunoelectron显微镜,和/或(iv) COL7循环抗体的检测。
如果可能,需要超过一个以上的可用于诊断或排除EBA。此外,血清学,即。,detection of circulating anti-COL7 antibodies, should be performed, and, if positive, can serve as a biomarker of disease severity (83年)。
EBA的诊断可以通过间接免疫荧光显微镜(IIF)使用1 M NaCl-split皮肤(SSS)作为底物(84年)。这里,结合抗体真皮站点(地板)泡的观察。通过免疫印迹分析,结合患者免疫球蛋白g 290 kda抗原的检测。新开发COL7 ELISA的敏感性为45%。结合SSS和ELISA达到50%的敏感性。因此,一半的患者EBA sero-negative (85年),因此负面血清学发现不排除EBA作为鉴别诊断。
在血清学阴性的情况下,直接免疫荧光(DIF)钠chloride-separated皮肤活检可能揭示了诊断。具体来说,诊断可以使用DIF锯齿模式分析,显示不同,EBA-specific,线性u-serrated immune-depositions BMZ (86年)。n-vs DIF锯齿模式分析。- u可以考虑需要专业知识,可以在线学习:“n-vs。- u UMCG”(https://www.umcg.nl/NL/UMCG/Afdelingen/dermatologie/Wetenschappelijk_Onderzoek/NversusU/Paginas/default.aspx。
直接Immunodetection Perilesional皮肤活检
所有类天疱疮的疾病的特点是一个线性的免疫球蛋白沉积和/或补充表皮基底膜带(图4)。这些抗体是针对各种hemidesmosomal蛋白质:(i)十七型胶原蛋白(BP180) BP MMP类天疱疮gestationis,扁平苔癣类天疱疮,小伙子,(ii) BP230 BP,(3)层粘连蛋白- 332反层粘连蛋白- 332类天疱疮(iv)整合素在眼部β4 MMP和(v) p200 anti-p200类天疱疮。此外,在EBA和大疱的系统性红斑狼疮(SLE),抗体COL7,出现在sublamina densa,也产生一个线性沉积模式(87年)。
图4。EBA的直接免疫荧光诊断。(一)所有类天疱疮的变异具有线性的免疫球蛋白沉积和/或补充表皮基底膜区。锯齿模式可以分离的n-serrated模式(猛烈的疾病与抗体绑定在薄densa hemidesmosomal组件,例如,英国石油(BP)类天疱疮gestationis,粘膜类天疱疮,anti-p200类天疱疮,anti-laminin 332类天疱疮,自觉MM-EBA)和u-serrated模式(sublamina densa绑定COL7的自身抗体引起的疾病,例如,EBA和大疱的系统性红斑狼疮)。(B)在某些情况下,它是不可能确定锯齿模式,特别是在粘膜活检。在这些情况下,可以由荧光抗体的沉积叠加抗原映射(泡沫)。泡沫是一种技术,是基于可视化目标抗原的可能性相对于地形标记。例如,使用红染色,用于BP180地形参考标记,和绿色染色用于IgA存款。在IgA-EBA的情况下,单独的IgA存款模式(绿色)和BP180(红色)可以与红染色观察真皮。
如果怀疑类天疱疮的疾病,一个线性Ig -和/或C3 -沉积是观察到,重要的是要确定目标自身抗原。在大多数变异EBA的BP和存款由免疫球蛋白和补充。混合免疫球蛋白/ IgA口供通常遇到的,尤其是在粘膜类天疱疮。在一些患者中,IgA是唯一Ig-subtype,导致诊断的小伙子或IgA EBA (67年,88年,89年)。然而,在粘膜主导类天疱疮和混合IgA /免疫球蛋白g口供,免疫球蛋白组件可能是微弱的,它有时会导致误诊的小伙子。在很少的患者中,线性IgM沉积可能存在除了免疫球蛋白和C3。甚至更少的病例描述线性IgM沉积(90年,91年)。
大疱的系统性红斑狼疮患者的特点是COL7抗体实现系统性红斑狼疮的诊断标准。除了在大疱的系统性红斑狼疮,或叠加在一个线性免疫球蛋白沉积,活检可能显示一个狼疮乐队,特点是颗粒沉积的免疫球蛋白和补体,巧合的表皮核抗体。
在大多数类天疱疮患者,可以看出一个linear-serrated模式直接如果显微镜peri-lesional皮肤活检。这种锯齿模式可分为n-serrated和u-serrated模式(图4)。这些特定模式的识别可以区分(i) sublamina densa绑定COL7的自身抗体引起的疾病,例如,EBA和大疱的系统性红斑狼疮和(2)的疾病与抗体绑定在薄densa hemidesmosomal组件,例如,英国石油(BP)类天疱疮gestationis, MMP anti-p200类天疱疮,和anti-laminin 332类天疱疮。u -基于分子结构和n-serrated模式形成的真皮(DEJ):具体地说,如果COL7存在的自身抗体,immunodeposits位于延伸出来的基底之间的角化细胞,导致EBA-associated u-serrated模式(图4)。然而,如果immune-depositions薄densa上方的,他们小道基底细胞的质膜延伸出来,导致n-serrated模式(图4)。如果它是不可能确定锯齿模式,这发生在一些情况下,它是明智的建议剪薄部分或获得额外peri-lesional皮肤活检。
然而,如果诊断EBA无法建立基于锯齿模式,可以由荧光抗体水平沉积叠加抗原映射(泡沫),基于可视化的目标抗原相对于一个已知的地形标记。例如,在图4 b、红染色用于BP180地形参考,而绿色染色对应IgA存款。在IgA-EBA的情况下,单独的IgA存款模式(绿色)和BP180(红色)可以看到红色真皮一边染色(89年)。泡沫可以使用标准进行免疫荧光显微镜。然而,共焦显微镜通常会产生更好的效果。
直接immunoelectron显微镜提供了一个更详细的沉积站点的位置,即,板densa和/或sublamina densa DEJ (29日)。这个位置是有别于其他AIBDs (29日,30.,92年)。
间接免疫荧光法对Salt-Split皮肤
EBA的诊断可以通过间接免疫荧光(IIF)使用1 M NaCl-split皮肤(SSS)作为衬底。这里,抗体结合到真皮站点(地板)泡的观察。通过免疫印迹分析绑定290 kda患者免疫球蛋白检测抗原(84年)。使用瑞士作为衬底,IIF显示免疫球蛋白结合真皮的一面。免疫球蛋白结合可以从英国石油公司和因此很容易被认出来,在某些情况下,MMP的免疫球蛋白结合表皮的一面。
通过ELISA COL7-Specific血清学分析
EBA的血清学诊断,三个不同的化验是可用的:(i)的酶联免疫吸附试验(ELISA)使用non-collagenous (NC) 1和NC2 COL7域(15,93年- - - - - -95年),(ii)的ELISA仅根据NC1域(83年),(3)间接如果测试采用NC1域(83年)。如果他们能被探测到,血清anti-COL7免疫球蛋白与疾病活动(96年)。然而,没有发现相关抗体特异性和临床表型(97年)。
治疗
首先,EBA的治疗仍然是具有挑战性的,因为没有记录的随机对照试验由于其罕见的患病率(98年,99年)。类似于其他AIBDs,系统性皮质类固醇广泛接受作为首选治疗EBA。初始剂量范围从0.5至2.0毫克/公斤/天(87年)。与系统性皮质类固醇,steroid-sparing代理,包括秋水仙碱、联苯胺砜(DDS、氨苯砜)、甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤(AZA),环孢霉素(CSA),霉酚酸酯(MMF)和环磷酰胺(CPA),已报告在治疗EBA。其它治疗选择,包括大剂量静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白),美罗华(RTX)、血浆置换、免疫吸附(IA)和体外光化学疗法(ECP)也已报告(98年,One hundred.)。
回顾性分析30例包括从EBA队列研究关于治疗和结果(18)。在这个队列研究,平均缓解时间是9个月,和完全缓解(CR)是观察到33岁,33岁,45%在1年,3年,分别和6年随访。复发有时出现在接受治疗,复发的速度并没有在群组研究。
最近,我们收集的信息,其中包括EBA的治疗病例符合当前诊断标准出版在1971年和2016年之间(101年)。在所有的治疗,我们发现丙种球蛋白和RTX与CR有关。在此基础上回顾分析和先前的报道在其他自身免疫性大疱的疾病作为参考,每个治疗总结如下。
秋水仙碱
在EBA,秋水仙素通常是用于1 - 2毫克/天。值得注意的是,秋水仙碱单一疗法(2毫克/天)据报道(20.,102年)。一些专家,秋水仙素被认为是第一行EBA治疗,特别是对于轻微的情况下,由于与其他治疗选择(相比相对较小的副作用103年- - - - - -105年)。目前还没有对照研究报告这种治疗的疗效,也没有实验数据是可用的。因此,秋水仙素是一种可试验的治疗轻微的情况下,也应该考虑如果其他免疫抑制剂治疗是无效的。
二氨基联苯砜(DDS,称为氨苯砜)
根据专家意见,DDS被认为是一个安全的和相对有效的第一线治疗(18)。尽管DDS单一疗法(100毫克/天)报道了CR在单一IgA-EBA情况下(67年),25 - 150毫克/天的DDS通常是作为辅助治疗系统性皮质类固醇。不利影响,溶血,高铁血红蛋白症,粒细胞缺乏症,周围神经病变,精神病可能观察到(106年)。一种罕见的不利影响应考虑“氨苯砜综合症”。一些专家建议,这种疗法可以有效的(105年,107年)。类似于英国石油公司(108年),DDS似乎在EBA corticosteroid-sparing效果。
氨甲叶酸(简称MTX)
通常,MTX与系统结合使用皮质类固醇/没有其他免疫抑制剂在每周20 - 25毫克。一个回顾性研究MTX治疗天疱疮和类天疱疮的报道中每周5-50毫克MTX的使用。副作用,包括恶心、贫血,有时感染导致停药的治疗(109年)。在EBA,没有病例分析研究都集中在MTX的功效。基于功效在英国石油公司(109年),MTX治疗可能是一个可行的EBA corticosteroid-sparing代理。
硫唑嘌呤(AZA)
在EBA,阿扎是最常用的免疫抑制剂作为辅助治疗(101年)。两种类型的负面影响已报告;non-dose-related不利影响,包括胰腺炎,发热,皮疹,不适,恶心、腹泻、肝炎,和剂量相关的副作用,包括leucopoenia和某些形式的肝炎(110年)。像MTX,没有病例分析研究专注于阿扎在EBA的功效。基于功效在英国石油公司(108年),阿扎可能不是一个EBA治疗有益,并进一步分析是必要的。
环孢霉素(CSA)
CSA主要用作辅助治疗(101年)。肾脏功能障碍、高血压、头痛、震颤、感觉异常,多毛症,和hyperlipidaemia可能观察到的不良反应,最持久的肾脏功能障碍与长期治疗或剂量> 5毫克/公斤/天(111年)。
霉酚酸酯(MMF)
在我们最近的,回顾性分析(101年),1 - 3克/天的MMF与系统结合使用糖皮质激素。随机临床试验的甲基强的松龙plus-AZA与mmf治疗天疱疮略低频率的副作用,包括高血压、高血糖症,MMF-treated组和感染,尽管它不是一个显著差异(112年)。天疱疮的随机对照研究的结果表明,2 g /天提供风险剖面比3 g /天(113年)。在案例研究中,EBA例成功治疗与MMF steroid-sparing代理(114年)。因此,MMF可能是在EBA steroid-sparing代理。
环磷酰胺(CPA)
没有病例分析研究关注注册会计师在EBA的功效,和相对论少报告研究了注册会计师与其他免疫抑制剂治疗。因此,注册会计师似乎是当其他免疫抑制剂治疗选择无法控制这种疾病,但有限的数据是可用的(101年)。
大剂量静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)
在我们最近的,回顾性分析(101年),EBA 31例使用丙种球蛋白治疗,其中24例提供信息方案的丙种球蛋白和结果总结在表2。艾哈迈德等人报告了10例治疗2 g / kg /周期(分为连续3天)的丙种球蛋白与严重疾病和EBA没有响应传统疗法(118年)。16 - 22丙种球蛋白治疗周期后,观察临床缓解从29到123年(平均53.9)个月没有任何其他疗法。头痛的主要不利影响,增加每个输液的时间间隔在两种情况下,虽然没有观察到严重的负面影响。这两个病例也总结了以往IVIG治疗EBA的报告。在大多数情况下,2 g / kg /周期为3天或400毫克/公斤/天连续5天使用临床改善。在实验老鼠EBA和英国石油公司的研究,有利影响的丙种球蛋白已经证明(128年- - - - - -131年)。最近,丙种球蛋白在BP的随机双盲试验显示较低的疾病活动得分IVIG-treated组与安慰剂比较(132年)。因此,丙种球蛋白是一种有效治疗严重或棘手的情况下EBA。
表2。IVIG治疗EBA的报告。
美罗华(RTX)
人性化anti-CD20单克隆抗体美罗华,10例中使用了一个协议的375毫克/米2每周4周(在大多数情况下),在我们最近与CR,回顾性分析(101年),这是总结表3。在天疱疮,另一个方案,1000毫克每2周和500毫克每天0和14两次12至18个月,显示出良好的效果在一个非盲随机试验(140年)。最近的一项研究报告1000毫克的患者4 EBA RTX每2周两次,类似于方案在天疱疮公关和CR结果2例(在每种情况下,没有反应141年)。在EBA动物模型,消耗诱导B细胞的实验表明,B细胞疾病,除了发展成浆细胞,作为重要的抗原递呈细胞”。特别是,如果anti-CD20治疗时应用免疫抗原CD4 + T细胞的发展明显阻碍immunization-induced EBA (142年)。因此,RTX EBA似乎是一个有前途的治疗选择。进一步控制临床研究需要确定哪些在EBA RTX的方案是最有效的。
表3。EBA RTX的报告。
血浆置换、免疫吸附(IA)
血浆置换联合虽然已被用于治疗天疱疮和类天疱疮,包括EBA,它使得转向IA因为用血浆置换疗法相比,其优点:(i)的选择性去除循环免疫球蛋白;(2)不要求等离子体组件的替换,如白蛋白或新鲜冷冻血浆;(3)处理能力每两到三倍比血浆置换治疗会议;及(iv)更少的副作用,如感染和过敏反应(90年)。有趣的是,有几个联合治疗的报道IA和RTX EBA可以提供一种有效的治疗协议在EBA (133年,135年,138年)。Kolesnik et al。(133年)和Kubisch et al。(135年)报道,每个病人接受IA连续3天其次是每周IA和375毫克/米2RTX对IA 4周后的第二天,CR 18个月后和CR在16周,分别。Niedermeier et al。(138年)报道2棘手的情况下处理2 IA周期连续4天每隔四周RTX(375毫克/米紧随其后2每周4 w),导致公关。有趣的是,抗原免疫吸附,即。,where only autoantibodies specific for the respective autoantigen are removed from the circulation, are in pre-clinical development (143年,144年)。
体外光化学疗法(ECP)
ECP报道治疗Sezary综合症,蕈样真菌病、自身免疫性大疱的疾病(145年)。有几个报告的使用在耐火EBA ECP CR和公关的结果在3例,1例分别,没有反应(61年,One hundred.,146年,147年)。ECP的作用方式EBA的治疗仍然是未知的,尽管一份报告显示减少循环抗体检测到免疫荧光和增加吸泡时间(One hundred.)。尽管EBA发表的低数量的病人,由于报道成功率,ECP应考虑患者的治疗选择耐火材料EBA。
其他人
Daclizumab,人源化单克隆抗体的亚基的高亲和性白介素2受体也被称为Tac抗原或CD25,据报道治疗EBA (148年),3例显示只有一个的临床改善。柳氮磺胺吡啶是用于病人EBA与克罗恩病相关,导致没有改善皮肤损害(149年)。强力霉素的有效性已经被报道在英国石油公司(150年)。强力霉素,四环素,二甲胺四环素,被发现在文学EBA情况下,虽然它的实用性尚不清楚在EBA治疗(151年- - - - - -153年)。
预后
EBA是一种慢性疾病,其特征是急性加重和缓解在几个月到几年。尽管EBA的预后因素的数据没有在文献中,专家们承认,EBA的预后取决于其严重程度的诊断和提出相应的治疗。
类似于英国石油公司(154年,155年)和MMP的(35),一个EBA被认为是严重的,如果病人有10个或更多的皮肤大疱的病变和/或3或更多的实例和/或结膜粘膜网站,laryngo-tracheal或食管参与。否则,EBA是归类为中度或最小。MMP-DAI(疾病活动指数评分(156年)可用于量化疾病的程度,但严重之间的否决,温和,和最小的形式的EBA迄今为止尚未建立。
治疗的目标是获取控制疾病的CR紧随其后,即。,the absence of active lesions (erythema, urticaria, bullous lesions, and erosions) without worsening of the cicatricial lesions, which are irreversible.
一个CR EBA的治疗是不可能因为长期维持治疗建议。CR在最小治疗几个月,几年之后可能发生轻度或中度形式(未发表的数据),但最小的脆弱皮肤没有大疱的病变可以持续几个月的年。美丽姆囊肿可能最终会消失。
预后一直保留在严重的形式,就是明证的出版众多治疗失败的病例报告。的确,在一些患者,严重恶化的疾病可能迅速进展期和快速的疤痕。瘢痕的病变(粘连、狭窄、关节挛缩)功能预后和可能危及生命。与EBA 30个病人的回顾性研究,他们最初接受甲基强的松龙、氨苯砜,和秋水仙碱(6人没有回应随后与其他免疫抑制剂治疗),8的24例(33%)获得完全缓解和5 24(21%)1年内获得部分缓解(18)。这些严重的预后形式可以改善因为最近的出版物展示静脉注射免疫球蛋白和利妥昔单抗的治疗成功(见上图)。总体预后和对治疗的反应可能更有利的儿童比成人(157年,158年)。
综上所述,这些研究结果强调早期诊断的需要,多学科治疗由经验丰富的从业者和提示实现适当的治疗以改善预后EBA。
发病机理
COL7 EBA的自身抗原
近一个世纪后的第一次描述EBA, COL7的羧基末端被确认为EBA的自身抗原。从那时起,它已经表明,大多数病人发展自身抗体与抗原表位结合的位于COL7 NC1域(159年- - - - - -162年),而抗体反应性胶原域(163年)或NC2域(164年)检测在很少数的病人。之间没有相关性检测抗体特异性和临床表型(159年)。与95 EBA患者多中心最近的一项研究,NC1 / NC2 ELISA显示敏感性(97.9%)高于NC1 ELISA(89.5%)、支持相当数量的患者抗体NC2 (95年)。
有趣的是,体液免疫反应对COL7包含几乎所有的免疫球蛋白g子类。最常见,COL7自身抗体是免疫球蛋白,但EBA ~ 10%的病人,IgA COL7的自身抗体检测。几例IgE, IgM-COL7-reactive描述了免疫球蛋白(101年)。的性质和/或导致广泛的免疫球蛋白对COL7同形像反应是,然而,未知。
遗传和环境因素导致公差EBA
如同大多数自身免疫性疾病,这种疾病的确切原因尚不清楚。关于EBA,数据显示一定的遗传易感性和环境因素的贡献EBA发病机理。由于小数量的EBA情况下,很难研究某些环境因素或感染的影响。EBA易感性与基因和外部的主要组织相容性复合体(MHC)轨迹。具体地说,一个协会与MHC轨迹(HLA-DR2)已经被记录在人类在两个独立的研究(10,11)。协会与MHC轨迹还支持通过动物实验,在协会的易感性immunization-induced EBA与硫化氢轨迹(165年)。参与的证据在MHC基因位点起源于一次重合EBA的家庭成员提供了进一步支持EBA的基因控制(166年)。外的MHC基因位点的贡献由相应的观测实验EBA(再次强调165年,167年,168年)。首先,当C57Bl6 / J小鼠注射了COL7,他们开发自身抗体,但没有临床疾病。当老鼠在同一遗传背景的缺乏表达抑制Fc IIBγ受体(FcγR),他们还开发临床上明显的水泡(165年,168年)。同样,老鼠携带EBA-associated H2s等位基因在B6时发展严重的临床疾病遗传背景但只有温和的疾病在C57BL / 10背景(165年,169年)。查明与EBA易感性相关的突变,老鼠的先进,autoimmune-prone交叉线和COL7免疫。,三分之一的老鼠表现出临床疾病,而其余小鼠表型上保持健康(170年,171年古典映射确定几个数量性状基因以外的MHC与发病或临床疾病的严重程度(170年)。然而,基因的数量仍然太大,以确定单个基因与临床疾病,但简而言之,它为一个EBA易感性的遗传基础提供了证据。
除了遗传因素外,动物模型的EBA注明微生物社区居民疾病发病机理的影响(172年,173年)(图5)。使用远系老鼠immunization-induced EBA,它可以表明,厚壁菌门是最丰富的(54%),其次是变形菌门(21%),放线菌(12%),和拟杆菌(6%),这是类似于先前的研究在皮肤上。在属级,葡萄球菌(36%)、棒状杆菌属(9%)、和Ralstonia(8%)是最丰富的(172年)。Ellebrecht等人使用相同的模型显示皮肤免疫前后社会变化。在与COL7 SJL / J小鼠免疫,只有80%的小鼠发病,而其他人仍然健康。有趣的是,抗体的特定抗体浓度和绑定DEJ未受影响。相比之下,免疫小鼠没有出现临床表型显示更大的α多样性,与小鼠相比发达EBA症状后免疫(173年)。
图5。EBA的发病机理。(1)遗传因素和皮肤微生物促进宽容的损失。(2)这种现象是由apc autoreactive B和T细胞之间的相互作用,导致克隆扩张并分化为浆细胞。自身抗体对COL7释放到血液循环和效应器官。(3)在炎症,galactosylation抗体可能有所不同。galactosylation高免疫球蛋白为这些消炎作用是至关重要的,而低galactosylation促炎症。(4)结合自身抗体在皮肤DEJ诱发补充沉积,促炎细胞因子和中介发布,随后白细胞外渗。(5)免疫复合物结合Fc-dependent方式中性粒细胞和诱导信号级联激活,包括(6)释放活性氧和矩阵metalloproteases。除了中性粒细胞外,其他细胞参与分裂形成,如图所示为单核细胞/巨噬细胞,NKTγδT细胞。 By contrast, T注册细胞对EBA发展有抑制作用。(7)解决autoantibody-induced组织损伤。T注册调节性T细胞;NKT,自然杀伤细胞;C、补充;gm - csf,集落刺激因子;IL,白介素;LTB4白三烯B4;PDE4,磷酸二酯酶4;活性氧,活性氧;NADPH,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸;基质金属蛋白酶,基质金属蛋白酶; APC, antigen-presenting cell; CD, cluster of differentiation; SYK, spleen tyrosine kinase; Lyn, tyrosine-Protein Kinase Lyn; HSP, heat shock protein; AKT, protein kinase B; NCF1, neutrophil cytosolic factor 1; ERK, extracellular signal-regulated kinase; PI3K, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase; HCK, tyrosine-protein kinase HCK; FGR, tyrosine-protein kinase FGR; RORα, retinoid-related orphan receptor-alpha; BLT1, leukotriene B4 receptor 1; LTB4, leukotriene B4.
传入阶段:CD4 T Cell-Dependent Auto-Antibodies反对COL7的生产
EBA的特点是,导致自身抗体针对COL7。不幸的是,一些人类的数据是可用的相关发病机制的和复杂的阶段,包括各种免疫细胞的相互作用,如抗原递呈细胞,autoreactive B细胞、T细胞和中性粒细胞,随后导致产生抗体。关于人类的数据,COL7-specific T细胞(孤立的从血液中)可以检测到EBA患者(174年,175年),但大多数数据传入相中的关于这些细胞之间的相互作用已经被来自动物模型(167年)。
immunization-induced EBA模型中,T-cell-deficient老鼠不产生COL7-specific抗体,因此,临床疾病发展,表明T cell-dependent自身抗体生产在这个模型。此外,疾病易感性可能恢复T cell-deficient SJL / J小鼠的T细胞转移COL7-immunized野生型小鼠(176年)。描绘T细胞参与子集生成anti-COL7 immunization-induced EBA抗体在这个模型中,CD4 +和CD8 + T细胞耗尽了2周,从免疫。损耗的CD4 + T细胞导致延迟的自体抗体生产和临床疾病发作。相比之下,CD8 + T细胞耗竭在同一时间不影响生产COL7-specific自身抗体或临床疾病(142年)。因此,在实验EBA, CD4 + T感应自身抗体的生产所需。因为只有几个和特定的近交品系小鼠发达COL7免疫后临床明显的疾病,临床健康的自体抗体反应与患病的老鼠免疫后对比。在这里,补体固定抗体与临床EBA表现(169年)。此外,通过测定自身抗体的免疫球蛋白g同形像,Th1极化的免疫反应。此外,增加干扰素(IFN) -γ/白介素(IL) 4比EBA-susceptible引流淋巴结的老鼠相比,观察EBA-resistant菌株(169年)。关于中性粒细胞参与自身抗体生产、GM-CSF-deficient小鼠生成少COL7-specific自身抗体,由中性粒细胞减少的数字周围淋巴结,排水免疫站点。同样的效果在neutrophil-depleted野生型小鼠(177年)。
需要进一步解决的抗原递呈细胞的形成抗原CD4 + T细胞,B细胞与COL7耗尽随后在小鼠和免疫。在B细胞的缺失,CD4 + t细胞抗原反应是完全废除。此外,损耗的树突状细胞和巨噬细胞有类似的效果。因此,发展COL7-specific CD4 + T细胞需要APC-specifically B细胞的存在,树突状细胞和巨噬细胞(142年)(图5)。更有趣的是,T的缺失注册小鼠细胞皮屑细胞通过致病性自身抗体的形成,导致起泡展示的关键参与这些细胞类型在EBA的传入阶段(178年,179年)。
与T细胞相比,autoreactive B细胞几乎只在外围发现淋巴结immunization-induced EBA小鼠模型(180年,181年),这可能是由于缺少表达homing-associated CXCR3和趋化因子受体CXCR4趋化因子受体。在immunization-induced EBA, COL7-specific浆细胞~ 7周的半衰期。这类似于短期和长寿之间的一个中间浆细胞(180年)。类似的中间浆细胞类型也很可能出现在患者因为自身抗体滴度在自身免疫性大疱的疾病患者在一段时间内缓慢下降B cell-depleting利妥昔单抗治疗后8 - 12周(182年)。
自身抗体的重要分子要求生产实验EBA是热休克蛋白90(一半)。具体来说,药理一半抑制抑制自体抗体生产immunization-induced EBA。在同一模型中,一半封锁受损出现临床症状前注射免疫COL7时表现。此外,临床疾病进展时改善化合物应用于治疗实验设置。有趣的是,B细胞发展一半抑制的影响,而t细胞增殖受到了损害。总的来说,这种T细胞识别目标的一半抑制实验EBA (174年)。
循环和致病性COL7的自身抗体
针对的半衰期Anti-COL7自身抗体
(汽车)后抗体存在于循环,其半衰期是控制新生儿Fc受体(FcRn)。FcRn被构造成一个异质二聚体,组成的一个alpha-chain和beta-2-microglobulin轻链(183年)。其他功能,FcRn保护免疫球蛋白分解代谢(184年)。抑制免疫球蛋白的FcRn导致增强的间隙,包括自身抗体。在抗体transfer-induced EBA的动物模型(167年),疾病诱导小鼠完全阻塞(128年,185年)。然而,这种保护可以覆盖的传输大量的抗体(185年)。同样,实验EBA或其他类天疱疮的治疗疾病和高剂量的免疫球蛋白(丙种球蛋白),也由饱和抑制FcRn,减少循环自身抗体滴度和导致疾病改善(128年,129年,186年,187年),尽管FcRn抑制最有可能不是唯一的行动方式丙种球蛋白在EBA (131年,188年,189年)。
有趣的是,两个临床试验目前正在进行FcRn抑制治疗的安全性和有效性评估其他自身免疫性皮肤起泡疾病患者(NCT03334058) (190年)。因此,这可能成为EBA患者的治疗选择在不太遥远的未来(167年)。
针对Anti-COL7的致病性自身抗体
除了它的半衰期,致病性的抗体也可以影响疾病进展。一般来说,免疫球蛋白抗体有一个守恒N-glycosylation恒重链的网站在每个区域。这些Fc聚糖产生重大影响的结构以及它们的效应函数。Non-galactosylated (agalactosylated;G0)免疫球蛋白抗体一直认为在自身免疫类风湿性关节炎患者促炎效应功能。相比之下,sialylated免疫球蛋白调解抗炎作用。最近的证据也表明,促炎症免疫反应(包括自体免疫反应,主要是诱导抗原G0免疫球蛋白,而公差导致的免疫抑制,galactosylated, sialylated免疫球蛋白。在正常情况下,不同糖化免疫球蛋白明显调解他们的赞成或抗炎效应函数作为抗原特异性免疫复合物的方式(191年)(图5)。同意这些发现,使用endo endoglycosidase来源于酿脓链球菌,选择性水解N-linked多糖的免疫球蛋白,受损的皮肤cryosections DEJ分裂形成的。在EBA小鼠模型,endo废除临床疾病诱导小鼠(192年,193年)。这一观点提出了一个可能性,免疫球蛋白的糖基化状态也会影响发病,严重程度和疾病的进展。
EBA的传出阶段:白细胞的吸附和活化导致水疱形成
基于当前的理解EBA发病机制(图5),EBA的效应阶段,即。,autoantibody-induced inflammation and blistering, can be divided into (我)自体抗体绑定COL7, (二世补体的激活和促炎的形成环境,(三世)白细胞外渗,(四世)由Fcγ受体激活,(v)组织损伤。机制导致EBA非炎症引起水泡,相比之下,知之甚少。与增加理解pathomechanisms epitope-dependent pathogenicity-associated (194年)、非炎症BP新见解mechanobullous EBA可以预期。然而,由于缺乏数据非炎症机制EBA的水泡,下面的文本与炎症EBA。
Autoantibody-induced EBA是由组织损伤(我)的沉积在DEJ自身抗体。除了皮肤anti-COL7抗体绑定到食道、胃、小肠和结肠的自身抗原表达在这些网站(195年,196年)。然而,并非所有的同形像anti-COL7有可能诱导真皮分离:体外,只有人类IgG1和IgG3,但不是IgG2 IgG4,能够导致起泡(197年)。此外,免疫复合物包含IgA1或IgA2 COL7自身抗体激活中性粒细胞也引起皮下层起泡当cryosections人类皮肤。注意,IgG1自体抗体相比,无论是IgA1还是IgA2导致补体沉积在真皮。因为补体激活历来认为泡感应的先决条件,这可能是补偿由迄今为止未知的可溶性因子和/或更强的嗜中性粒细胞的激活参与IgA免疫复合物(198年)。
此后,(2)生成一个炎性环境在皮肤上,包括激活补体系统(199年)。系统包括循环补充蛋白质,激活后,启动一个高度控制的级联,是天生的体液免疫反应(不可分割的一部分200年)。C5-deficient老鼠(168年)完全或(168年)部分(201年从感应实验EBA)保护抗体转移。
解剖每个补体激活途径的特定角色(古典、凝集素、和替代途径)显示:MBL缺乏小鼠显示EBA表型与野生型控制。C1q-deficient老鼠和部分保护不力,而factor-B-deficient老鼠临床相关的保护从EBA诱导抗体转移(199年)。这个确认补充系统的另一种途径是皮肤水泡和炎症的主要驱动力抗体transfer-induced EBA (202年)。下游的C5、C5ar1-deficient老鼠明显受实验EBA,而C6-deficient老鼠发达普遍猛烈的疾病,不包括膜攻击复杂的药理EBA的目标。,药理C5的封锁,系数B,或C5aR1导致显著改善抗体transfer-induced EBA(起泡表型的202年,203年)。
除了补充系统,脂质介质白三烯B4 (LTB4)是一种强有力的粒细胞化学引诱物(204年,205年)和激活(206年)和丰富的起泡液体大疱类天疱疮患者,但其致病意义类天疱疮的疾病被未知的直到最近。LTB4 biosynthesized从花生四烯酸通过顺序酶转换5-lipoxygenase LTA4-hydrolase。在中性粒细胞5-lipoxygenase是最丰富的,它被激活在细胞刺激,例如,免疫复合物或补充片段C5a (207年)。老鼠缺乏5-lipoxygenase LTB4生物合成的关键酶,或者BLT1-deficient老鼠是完全由抗体抵抗实验EBA的感应传输(208年)。除了补充和脂质介质,一些细胞因子已确定EBA的调节效应阶段。细胞因子是不同的监管实验EBA (209年)或细胞因子与这些功能相关的数据(210年总结在表4(171年,224年)。
表4。EBA的介质效应阶段。
炎性环境诱发的(3)吸引不同的白细胞数量(表5)。不幸的是,这些细胞的组成还没有调查到目前为止在EBA病人,但众所周知BP患者,渗透包括细胞如淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞(228年,229年)。随后使用抗体transfer-induced模型机械的一些研究发现中性粒细胞的罪魁祸首负责泡的形成(208年)。招募中性粒细胞的皮肤是由CD18 ICAM-1 (216年,230年- - - - - -232年)。此外,CD18至关重要的调节中性粒细胞粘附作为一个不可或缺的步骤导致组织损伤(233年)。
表5。细胞谱系的效应阶段。
关于T细胞的功能作用,最近表明,T细胞可以增强中性粒细胞招募到炎症的调节细胞表面整合素的表达CD18中性粒细胞。有趣的是,这一效应是由CD4和CD8细胞,而是γδT和NKT细胞(225年)。有趣的是,T的封锁注册导致急剧恶化的临床疾病表现在抗体transfer-induced EBA (224年)。
除了粒细胞和淋巴细胞,单核细胞/巨噬细胞可能参与EBA的水疱形成。然而,这些细胞的封锁技术困难和不能有效地影响疾病进展(142年)。然而,需要更多的研究,因为单核细胞/巨噬细胞能够产生大量的活性氧(ROS)免疫后复杂的刺激和诱导体外在人类皮肤部分分裂形成(214年)。此外,应用高浓度anti-COL7免疫球蛋白可以诱导肥大细胞激活,但小鼠肥大细胞缺陷发展实验EBA就像野生型动物,表明肥大细胞不会导致免疫介导的组织损伤(234年- - - - - -236年)。关于额外的细胞类型炎症的作用,一个可能的浆细胞的作用(227年)讨论,但是还需要进一步的研究来解开细胞编排负责lesional网站。
从血液外渗到皮肤上后,(iv)骨髓效应细胞与皮肤硬缩的免疫复合物在FcγR-dependent时尚(表6)。EBA完整的免疫球蛋白分子的自身抗体,但没有相应的F (ab) 2片段,是致病的。具体来说,只有完整的anti-COL7免疫球蛋白抒发真皮分离时,中性粒细胞,孵化cryosections的人类皮肤(248年)。同样,与完整的免疫球蛋白g F (ab′) 2的碎片anti-COL7免疫球蛋白注射到老鼠时不引起临床EBA表现(168年)。这些Fc-FcγR交互的核心作用调节皮肤炎症和皮下层起泡实验EBA进一步支持的完整保护老鼠向EBA感应,当注入鸡anti-mouse COL7 IgY,已知不绑定到鼠补充和Fc受体(249年)。此外,治疗效果观察阻断这些交互时,即用可溶性CD32 / SM101 (231年),突显出在EBA病机Fc-FcγR交互的关键作用。此外,免疫球蛋白糖基化已被证实有预防和治疗作用在慢性炎症疾病小鼠模型,包括EBA (191年)。进一步的研究筛选了微分贡献的不同FcγR (250年)。在老鼠中,三个不同的激活FcγR和一个抑制FcγR描述:FcγRI, FcγRIII FcγRIV激活FcγR,所有与特定的绑定对免疫球蛋白贪欲。抑制FcγR FcγRIIB是唯一(250年)。值得注意的是,增加表达FcγRIV已经证明与实验EBA(老鼠的皮肤181年)。后续功能的研究确定了FcγRIV EBA的关键中介组织损伤。相比之下,封锁FcγRI、FcγRIII或两个受体结合实验EBA的感应没有影响抗体转移。FcγRIIB缺陷小鼠增强水泡在抗体transfer-induced EBA,以及英国石油公司(181年,251年),表明保护作用的FcRγ实验EBA。在人类体外BP模型、FcγRIIA FcγRIIIB促成了autoantibody-induced组织损伤(252年)。一旦绑定到中性粒细胞免疫复合物,多方面的信号级联启动(表6)。这涉及到的激活retinoid-related孤儿受体(ROR)α(230年),热休克蛋白(HSP) 90 (241年),磷酸二酯酶4 (240年)、phosphatidylinositol-4 5-bisphosphate 3-kinase (PI3K)β,δ(238年,239年)、p38 AKT ERK1/2 (244年)、脾酪氨酸激酶麦克米兰(171年,245年)和src激酶(247年),以及CARD9 (246年)——已详细审查其他地方(253年)。这些信号事件的确切时间和空间顺序目前未知。最终,信号级联导致骨髓的激活效应细胞,特别是释放活性氧和蛋白酶,这两个需要皮下层起泡EBA (216年,225年)。
表6。EBA的受体和信号传出阶段。
最近在EBA病理细胞因子的贡献已经筛选了两种形态,以及功能级别(254年)。因为生物制剂针对细胞因子已经在临床use-although,除了少数例外,如利妥昔单抗和omalizumab其他适应症(255年)——我们强调EBA发病机制的贡献。一些细胞因子已被证明有助于实验EBA(表中水泡形成4)。il - 6作为促炎细胞因子在各种自身免疫性疾病(256年,257年)。因此,il - 6已成为一个潜在的目标治疗自身免疫性疾病,和IL-6-targeting疗法是治疗风湿性关节炎的许可,幼年特发性关节炎(256年)。EBA病人和在实验EBA模型,血清il - 6水平升高。出人意料地,老鼠缺乏il - 6表达显示增加临床表型实验EBA与控制。此外,重组il - 6治疗导致剂量依赖性降低临床疾病表现在EBA抗体引起的转移。因此,在实验EBA, il - 6有深远的抗炎活动(209年)。在分子水平上,il - 6的保护作用是由IL-1ra IL-6-dependent释放(213年)。,IL-1R-deficient小鼠或野生型老鼠对待IL-1R拮抗剂Anakinra或IL-1β函数抑制性抗体也部分免受EBA-inducing anti-COL7免疫球蛋白的影响。从力学上看,IL-1β增加ICAM-1内皮细胞上表达,表明IL-1β支持招聘的炎症细胞到皮肤上。有趣的是,这些影响il - 1是caspase-1因为caspase-1/11-deficient独立的老鼠表现出类似于野生型表型控制动物当注射anti-COL7免疫球蛋白(213年)。
此外,评估影响中性粒细胞功能的细胞因子,如引发(处于受控和CXCL2鼠标)和gm - csf在实验EBA,显示增加表达式。评估如果增加功能相关性这些细胞因子的表达抑制通过抗体的老鼠缺乏相应的细胞因子的表达。治疗变构CXCR1和2抑制剂(DF2156A)受损皮肤起泡的诱导抗体transfer-induced EBA。
在治疗环境,DF2156A管理改善的临床表现发病后EBA immunization-induced EBA (212年)。gm - csf,评估anti-COL7免疫球蛋白注射到老鼠GM-CSF-deficient或野生型小鼠function-blocking gm - csf抗体。实验EBA的感应是gm - csf的功能是否受损阻塞相比,适当的控制。在体外研究表明gm - csf对中性粒细胞招募的要求从骨髓进入血液和血液进入皮肤。此外,gm - csf preactivates中性粒细胞,中性粒细胞活化的免疫complex-induced的增强。在治疗中,gm - csf的封锁小鼠建立immunization-induced EBA已经表现出有利的治疗效果(177年,213年)。除了这些细胞因子,增加了实验中观察到EBA TNF的表达,和预防性服用依那西普在封锁TNF和治疗用途immunization-induced EBA模型损害实验EBA的感应和进展(214年)。相比之下,增加表达CCL3 / MIP1α疾病发展是一个强制性的细胞因子(221年)。
EBA的决议阶段
对于大多数自身免疫性大疱病、水泡的位置随着时间的不同,表明频繁,但不幸的是整体不足,皮肤愈合过程(图5)。不会飞的我(Flii),一个肌动蛋白重组蛋白,可以调节的分辨率皮肤起泡EBA的实验模型。在活的有机体内EBA的感应导致皮肤Flii表达增加,导致受损Claudin-1和Claudin-4紧密连接蛋白表达,以及推迟经济复苏从酷热的(218年,258年)。Flii产生水疱post-induction EBA的过度表达,而减少Flii减少起泡严重程度,提升了整合素的表达,改善COL7生产。此外,局部应用Flii中和抗体在小鼠EBA改善皮肤疱疹的治疗(218年- - - - - -220年,259年)。
一个有趣的实验可以显示IL-10-positive浆细胞的保护作用向neutrophil-dependent炎症在EBA。开始后的皮肤炎症,诱发的小鼠浆细胞增多是山羊anti-mouse IgD血清并提供保护皮肤炎症和嗜中性粒细胞浸润,至少另一个3周。EBA的抑制皮肤炎症是废除的熔池中和il - 10受体抗体。尽管它的抗炎效果,浆细胞增多既不减少的数量autoreactive COL7-specific浆细胞也引发疾病的自身抗体(227年)。这些观察结果指向一个重大贡献的途径参与解决皮肤的参与。因此,EBA可能显化不仅存在许多炎性刺激,而且当促炎的平衡,抗炎,不平衡和解决途径,推动细胞炎性机制。
CD11b是一个整合素家族成员,对CD18形成CR3异质二聚体。CD11b表面表达很多白细胞,单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、粒细胞和巨噬细胞。EBA的意外,在抗体transfer-induced模型,CD11b-deficient比野生型老鼠表现出更严重的疾病症状疾病的后期阶段。此外,相对于野生型控制,CD11b-deficient老鼠表达IFN-γ和il - 4水平增高,建议抗炎作用CD11b决议阶段的实验性自身免疫性疾病,如EBA (237年)。
新兴的治疗方法
当前(不满意)治疗方案EBA上面列出。越来越理解的EBA发病机理表明新的潜在治疗靶点干预疾病进展的不同阶段,包括自身抗体的产生、循环,维持自身抗体和autoantibody-induced组织损伤。
由于缺乏临床研究,我们分类新兴治疗方法分为三个类别:
治疗案例报告中描述
几个案例报告是已知的治疗使用ECP EBA (145年)和Daclizumab (148年)。此外,anti-C1s马伯,鼠标单克隆IgG2a抗体,抑制c1的激活,这是一种丝氨酸蛋白酶的古典补系统。TNT003完全阻断补体经典途径激活的减少C4a ca5的孵化生产诱导的血清从BP患者cryosections人类皮肤(260年)。实验EBA的疾病感应也是补体依赖。这一发现表明,在EBA TNT003甚至可能工作。TNT003“人性化的版本”,TNT009目前在英国石油公司第一阶段临床试验评估病人(NCT02502903)和数据报告大会表明良好的安全,以及在一些患者疗效。柳氮磺胺吡啶是用于病人EBA与克罗恩病相关,导致没有改善皮肤损害(149年)。强力霉素的效用已经被报道在英国石油公司(150年)。脱氧土霉素和四环素、米诺环素在EBA文献中所描述的情况下,尽管其效用尚不清楚(151年- - - - - -153年)。
治疗应用于治疗设置在实验EBA
由于发病率低,临床研究与EBA患者不执行。因此,动物模型是不可或缺的调查EBA和其他自身免疫性的疾病的发病机制和测试新的治疗目标物质;这些模型包括转让自身抗体实验动物,autoantibody-producing B细胞的过继转移拥有和建筑的转基因老鼠老鼠产生自身抗体(167年)。尽管动物模型有很多优点,如前所述,每个模型的优点和缺点都应该被考虑。虽然模型复制临床、组织病理学、超微结构,和人类疾病的免疫学特性,这些系统大多是完全鼠,可能发现在老鼠不会转化为人类。
最重要的老鼠模型来测试治疗应用于治疗设置是immunization-induced EBA模型(167年,168年)。免疫与部分NC1 COL7域佐剂诱发anti-COL7在小鼠免疫球蛋白生产。实验EBA的易感性与老鼠的H2s单体型(密切相关165年)。在一个时间周期4 - 6周,小鼠产生抗体mCOL7绑定到DEJ和诱导中性粒细胞激活和起泡。使用pathomechanisms immunization-induced EBA模型,研究了水泡和潜在的治疗选项,更重要的是,这个模型是用来测试潜在的新的候选药物和疗法(167年)。成功地应用药物归纳在表格7。
表7。在临床前实验治疗immunization-induced EBA。
治疗应用于预防设置实验EBA
验证下潜在的候选药物在治疗设置immunization-induced EBA,一些作者也研究一些药物抗体transfer-induced EBA。在这个模型中,兔血清或整个兔免疫球蛋白免疫与COL7 NC1领域注入老鼠。这些老鼠开发临床和组织学皮下气泡在几天内。抗体转移模型是用于调查水泡和调查的细胞和分子基础预防几个治疗选项的影响。抗体转移模型的使用使EBA的效应阶段的考试。测试新的药物或调查EBA是直接做的,因为临床症状的发病机制是可见的天后开始实验。然而,类似于大多数动物模型,这种情况在人类患者只是部分reflected-mostly,因为信号级联,不同细胞类型的交互变化在人类和老鼠。此外,诱发疾病可能会持续不到几天后抗体的转移。此外,宽容和自身抗体的产生的损失不能基于抗体转移的研究模型。因此,潜在的药物候选人的调查应该表现除了immunization-induced EBA治疗设置。
补充
补体的激活被描述为水疱形成的先决条件。antibody-transfer模型中,泡感应完全依赖补C5因为C5-deficient老鼠或小鼠注射F (ab) 2缺乏免疫免疫球蛋白片段的水泡。这一发现表明,补充系统可以有针对性的在动物模型。针对治疗补充系统因素B, C5, C5R改善疾病严重性antibody-transfer模型(199年,201年,203年,211年,260年)。有趣的是,在抗体transfer-induced BP, C5ar1(−−)老鼠免受疾病的发展,而在C5ar2皮肤损伤的程度增加(−−)动物。
麦克米兰
麦克米兰non-receptor细胞质酶,主要表达于造血细胞。麦克米兰调节细胞对细胞外的反应抗原或antigen-immunoglobulin复合物。在EBA病机、骨髓麦克米兰是核心球员在原型autoantibody-transfer驾驶炎症模型。麦克米兰抑制剂(bay61 - 3606)保护小鼠免受炎症antibody-transfer EBA (171年,245年)。
细胞衍生纳米颗粒(CDNPs)
CDNPs细胞间蛋白质复合物,如膜联蛋白A1,膜联蛋白A5,肌动蛋白,14-3-3ε,14-3-3ζ、galectin-3和热休克蛋白27和70年。对病毒感染CDNPs发挥治疗作用,癌症和在模型实验EBA。老鼠接受anti-COL7免疫球蛋白开发皮肤损伤。治疗CDNPs显著地降低了受影响的皮肤损伤和增加il - 4表达式(263年)。
LTB4
LTB4是一种有效的化学引诱物和激活的骨髓细胞,尤其是中性粒细胞。5-lipoxygenase-deficient和BLT1-deficient老鼠表现出任何临床和组织学antibody-transfer模型中疾病的迹象。5-lipoxygenase抑制剂(与)针对LTB4 / BLT1途径改善疾病严重度~ 50% antibody-transfer模型(208年)。
Flii我
Flii gelsolin家族的成员的肌动蛋白重组蛋白在调节细胞粘附和细胞内的信号。Flii表达式中增加表皮在表皮层理在开发和维护屏障功能,如紧密连接。局部应用Flii-neutralizing抗体显著减少水泡和组织分离的临床严重程度antibody-transfer EBA老鼠。此外,屏障功能衡量表层水分损失(TEWL)显著减少Flii-neutralizing antibody-treated老鼠(218年,219年)。
il - 6(保护)
il - 6是一种促炎细胞因子和扮演一个角色在过渡从先天后天免疫。在最初的免疫反应的病原体,il - 6吸引中性粒细胞受影响的组织。此外,il - 6 B和t细胞分化中扮演着关键角色。il - 6浓度升高中观察到许多炎性疾病且常与疾病相关的行为。EBA的皮肤患者il - 6表达增加。有趣的是,EBA严重性是IL-6-deficient增强小鼠实验模型。此外,重组il - 6治疗剂量依赖性会损害实验EBA(的感应209年)。
Galactosylated免疫球蛋白
Antibody-transfer EBA模型激活FcgR-dependent水疱形成。免疫复合物诱导通过Fc补体经典片段。鼠标IgG1子类优先结合抑制FcgRIIB和抑制炎症反应。糖基化的免疫球蛋白g Asn297 Fc片段在补体的激活中起着重要的作用。高度galactosylated免疫复合物治疗可以减少皮肤病变的发展在一个antibody-transfer模型(202年)。
CARD9
半胱天冬酶招聘domain-containing蛋白9 (CARD9)是一种胞内适配器蛋白质表达淋系细胞。CARD9发挥了至关重要的作用对病原体的宿主防御在老鼠和人类。Card9缺陷小鼠明显防止皮肤起泡antibody-transfer EBA。在这种背景下,需要CARD9炎症反应的发展。这些证据表明治疗目标在EBA (246年)。
由可控硅激酶信号传导
Src家族激酶,比如Hck Fgr,林恩,恶性转化和肿瘤进展中扮演的角色,因此他们可以在癌症治疗的目标。此外,Src家族激酶存在于许多类型的免疫细胞。众所周知,Src家族激酶作用在中性粒细胞和巨噬细胞整合素信号转导。Hck、Fgr Lyn-deficient老鼠完全保护在antibody-transfer EBA (247年)。
T细胞
T海军学校规则的重要性在调节宿主对肿瘤的反应和感染和抑制自身免疫的发展和过敏。T cell-deficient保护皮肤损伤诱导的小鼠antibody-transfer EBA。特别是,具体损耗(T)海军学校规则在抗体transfer-induced EBA增加疾病进展。在类似的实验环境中,NKT-deficient老鼠和γδT cell-deficient老鼠受到保护的感应实验EBA (224年,225年)。
信号转导,p38 MAPK激酶
在antibody-transfer模型中,中性粒细胞诱导临床疾病至关重要。中性粒细胞激活介导的磷酸化ERK1/2, p38 MAPK和Akt。甲强龙抑制一种蛋白激酶的磷酸化,ERK1/2和p38 MAPKs中性粒细胞。化学Akt抑制剂(Akt抑制剂八世),ERK1/2 (U0126)和p38 MAPK (SB203580)统计压制体外真皮分离。此外,ERK1/2 (U0126)和p38 MAPK (SB203580)展示一个~ 10%减少疾病的严重程度与控制(244年)。
RORα
RORα是类固醇核激素受体和转录因子。实验EBA显示strain-dependent疾病严重程度。阐明strain-dependency, RORα是antibody-transfer发现风险基因模型。RORα激动剂SR3335损害水疱形成两种类型的antibody-transfer EBA (230年)。
信号转导的PI3Kβ
pi3k信号通路中发挥主要作用的控制细胞表面受体与细胞的功能。有四个亚型pi3k的定义。特别是PI3Kβ广泛表达并阻塞动脉血栓形成。PI3Kβ-deficient老鼠免受水泡antibody-transfer EBA模型的发展。
其他人
这antibody-transfer小鼠模型可用于验证,或者至少在EBA排除新药一样重要。例如,TREM1 MIP1a CD11b,半胱天冬酶1/11,和S100,这些都是在实验EBA越来越表示,没有对疾病表现的影响213年,221年- - - - - -223年,237年)。
结论
以来的第一次描述EBA在100多年前,我们对这种严重的疾病的理解已经有了极大的提高。知识的细胞和分子机制导致新疗法的发展,其中一些已经成功测试了大疱类天疱疮患者的临床前模型和概念研究。在未来,新的药物靶点将进化来提高患者的治疗和生活水平EBA。
作者的贡献
所有作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。
资金
这项工作是卓越的赠款支持集群炎症在接口(EXC306/2),吕贝克大学研究培训组调制的自身免疫(1727年GRK)和临床研究类天疱疮的疾病(KFO 303)。
利益冲突声明
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
缩写
17-AAG tanespimycin;17-DMAG 17-imethylaminoethylamino——17-demethoxygeldanamycin;ABQOL,自身免疫性大疱病的生活质量;AIBD,自身免疫性猛烈的疾病;一种蛋白激酶,蛋白激酶B;APC,抗原呈递细胞;阿扎,咪唑硫嘌呤;BLT白三烯B4受体;BMZ,基底膜带;英国石油(BP)、大疱类天疱疮; C, complement factor; CARD9, caspase recruitment domain-containing protein 9; CD, cluster of differentiation; CDNP, cell-derived nanoparticles; COL, collagen; CPA, cyclophosphamide; CR, complete remission; CSA, cyclosporine; CXCR, CXC-chemokin receptor; DDS, diaminodiphenyl sulfone; DEJ, dermal-epidermal junction; DIF, direct immunofluorescence; DMF, dimethylfumarate; EBA, epidermolysis bullosa acquisita; ECP, extracorporeal photochemotherapy; ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; EndoS, endoglycosidase S; ERK, extracellular signal-regulated kinase; FcgR, Fc gamma receptor; FcRn, neonatal Fc receptor; Flii, flightless I; FOAM, fluorescent overlay antigen mapping; G0, agalactosylated antibodies; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; HLA, human leukocyte antigen; Hsp, heat-shock protein; i.p., intraperitoneal; IA, immunoadsorption; IC, immune complexes; IEM, immunoelectron microscopy; IFN, interferon; Ig, immunoglobulin; IIF, indirect immunofluorescence microscopy; IL, interleukin; IVIG, high-dose intravenous immunoglobulin; JAK2, janus kinase 2; LAD, linear IgA bullous disease; LTB4, leukotriene B4; MHC, major histocompatibility complex; MIP1a, macrophage inflammatory protein1a; MM-EBA, mucous membrane EBA; MMF, mycophenolate mofetil; MMP, mucous membrane pemphigoid; MMPs, matrix metalloproteases; MTX, methotrexate; NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; NC, non-collagenous; NCF1, neutrophil cytosolic factor 1; NKT, natural killer T cells; p.o., per os; PI3K, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase; PR, partial remission; RORa, retinoid-related orphan receptor-alpha; ROS, reactive oxygen species; RTX, rituximab; SLE, systemic lupus erythematodes; SSS, NaCl-split skin; SYK, Spleen tyrosine kinase; TABQOL, treatment-based autoimmune bullous disease quality of life; Th, T-helper; TNF-α, tumor necrosis factor α; Treg, regulatory T cells; Trem1, triggering receptor expressed on myeloid cells-1.
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关键词:表皮松解大疱acquisita、动物模型、诊断、治疗,发病机理
引用:四郎H, Prost-Squarcioni C,岩田聪H, Jonkman MF,路德维希RJ和比伯K(2019)表皮松解大疱Acquisita: 2019更新。前面。地中海。5:362。doi: 10.3389 / fmed.2018.00362
收到:2018年8月15日;接受:2018年12月19日;
发表:2019年1月10日。
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