生物药物生存在牛皮癣:系统回顾和荟萃分析比较

介绍

牛皮癣是一种慢性、免疫介导性皮肤疾病由三个关键细胞因子:IL-23, TNF-αIL-17 (1,2)。治疗性单克隆抗体针对这三个中央细胞因子之一,有效地抑制疾病长期短期但他们逐渐失去功效。药物生存,有时也称为药物的持久性,测量时间治疗停药,已被广泛应用为标志的现实世界的各种生物治疗牛皮癣的治疗效果(3- - - - - -6)。持续的生物制剂在现实世界中是积极与疗效和安全性相关联(7- - - - - -9),但这也可能影响因素与药物的功效,如报销政策或治疗指南。限制报销在治疗周期的持续时间或强制切换到最便宜的生物制剂已经实现在一些欧洲国家,可能显著影响药物生存。因此,数据合成的技术,允许从不同的注册中心将允许一个更好的性能评估生物在现实世界的环境。

药物持久性通常是使用kaplan meier曲线和考克斯提出的逻辑回归用于确定药物半衰期和停药后的风险率(6)。个体患者数据通常不用于累积分析,因此很难池kaplan meier估计合成生物从不同的角度对牛皮癣药物生存中心(4)。在这里,我们采用了Tierney等人开发的方法进行荟萃分析的风险比率反映药物停药率在一个预定义的时期(1、2和5年)(10)。这使我们能够相互比较不同生物制剂药物的生存以及确定池整体存活率为每个各自的生物,包括最佳和最差情况下生物的存活率,当可用的数据是足够。我们相信,我们的研究结果提供了一个直观的理解程度的长期药物疗效的机会在现实世界中设置为病人和专业人士,可用于治疗决策。

材料和方法

系统回顾和荟萃分析的首选报告项目(棱镜)是用来报告这项研究的结果(11)。这项研究是在普洛斯彼罗注册(CRD42020162368)。本文可以发现的预印本medRxiv (https://medrxiv.org/cgi/content/short/2020.07.13.20151340v1)。这篇文章中可以找到相关的数据集Mendeley (http://dx.doi.org/10.17632/jb2dz98yn7.1)。

搜索策略

进行了一个全面的文献检索使用以下电子数据库:Medline, Cochrane图书馆、EMBASE(奥维德),斯高帕斯和Web的科学。生物制剂的搜索策略专注于持久性牛皮癣包括各自的同义词(药物生存,治疗依从性)。电子数据库的搜索进行识别合格的研究,从2000年到2020年出版。医学主题标目条件(网)纳入搜索策略适用时,包括(“药物依从性”(网)),“牛皮癣”(网)),和“生物制品”(网))。

研究的可行性,选择标准和筛选

作者筛选文章的摘要包含使用以下入选标准:研究类型(队列或病例对照试验),病人年龄≥18年,牛皮癣的诊断有或没有银屑病关节炎,生物治疗(adalimumab (ADA),服用依那西普(ETA),英夫利昔单抗(正),ustekinumab(科大),golimumab(高尔)ixekizumab奖牌正面右方)(,secukinumab (SEC)和guselkumab(格斯)]。如果有药物生存数据用于这些生物制剂,然后他们包含在当前的研究中。研究基于这些入选标准的选择和选择的两个独立的评论者通过筛选合格的文章标题和摘要。在适用情况下,抽象,写信给编辑,和未发表的数据进行评估。合格的文章,包括最初的筛选过程被进一步独立审查un-blinded方式由两个评论家全文回顾。文章没有履行上述选择标准被排除在外。各自的作者包括研究联系,在适用情况下,识别任何额外的研究或如果需要获取原始数据。

数据提取

一个作者(点)从文章中提取数据包括全文后审查。收集的数据包括以下:作者、出版年、研究设计、观测时间、治疗时期,平均年龄,性别男(%),整体的总结药物生存在6个月,1、2和5年(适用时)。提取的资深作者综述了准确性的数据(R.G.)。

偏差和质量评估的风险

偏见和研究质量的风险评估预后的两位作者使用质量研究(讽刺)工具(12)。这个工具是一个验证评价工具对风险评估的偏差和包括以下六个领域:研究参与,研究磨损,预后因素测量,结果评估,研究混杂,统计分析/报告。目前的研究兴趣的预后因子报告整体生物药物为每个各自的生物生存来自kaplan meier生存分析。每个域评估是基于各自的提示问题作为指定的工具,然后给总整体风险偏好得分(L =低风险,M =中等风险,H =高风险)(12)。

统计分析

比较数据提取的kaplan meier估计整体药物生存使用图形数字化仪程序(DigitizeIt,版本1.6.2)。kaplan meier估计量曲线的数据收集潜在的合格的生物制剂(ustekinumab adalimumab,道,英夫利昔单抗,ixekizumab, secukinumab,和guselkumab),如果数据是收集足够的足够的。可用的数据被纳入风险比率使用方法的比较分析设计的蒂尔尼et al。10)。这种方法允许上述候选人成对比较的生物制剂,它产生集中风险比率(即每个各自的比较。,pooled hazard ratio was estimated for all the available comparisons for UST vs. ADA) The hazard ratio data for the primary outcome were analyzed at two time points (2 and 5 years). A comparative pooled meta-analysis of the above comparisons at 2 and 5 years was conducted using a random-effects model (Review Manager, ver. 5.3). Estimated 2- and 5- year overall drug survival rates were calculated using the pooled hazard ratios and their corresponding ±95% confidence intervals (CI) were used to calculate best-case and worst-case drug survival rates. Secondarily, a meta-analysis of secukinumab vs. other biologics at 1-year was conducted.

结果

研究选择

系统文献检索完成并确认了798项研究重复后删除。文章的筛选,通过全文然后48例患者进行回顾。评估这些文章的复制导致了包含29队列研究的系统评价(从2004年到2020年出版)和29研究包括荟萃分析(补充图1)。总结个人的整体药物存活率ustekinumab已经出版,adalimumab,道,英夫利昔单抗,secukinumab ixekizumab列表(补充表1)。表总结了集中风险比率来自以下分析是由(表1)。

比较分析

ustekinumab之间的比较进行了荟萃分析,adalimumab道,英夫利昔单抗来确定生物,有优越的整体药物生存在2到5年。两年期和五年期生物药物生存数据不足secukinumab ixekizumab, guselkumab,因此在这些时间段不能进行荟萃分析。有足够的数据为1年期药物生存secukinumab之间的两两比较和以下生物制剂:adalimumab,道,英夫利昔单抗,ixekizumab, ustekinumab。因此,下面的两两比较药物生存作为次要结果在1年:完成交会与艾达,SEC与埃塔,证交会与正无穷,奖牌正面右方,证券交易委员会和证券交易委员会和沾污。这二次分析数据发现低于下”合用药物生存1年”

药物生存的荟萃分析ustekinumab与TNF-α抑制剂是由2和5年(补充图2,3)。ustekinumab vs adalimumab荟萃分析比较药物生存,道,和英夫利昔单抗在2年了集中风险比率为1.92(95%置信区间CI: 1.61 - -2.29), 2.28(95%可信区间:1.92 - -2.70),和2.24(95%置信区间:1.92—-2.60),分别为(补充图2)。集中风险比率在5年1.48(95%置信区间CI: 1.33 - -1.65), 1.97(95%可信区间:1.68 - -2.31)和2.04(95%置信区间:1.75—-2.38)ustekinumab vs adalimumab,道,和英夫利昔单抗(补充图3)。这个数据显示的优越性ustekinumab反对adalimumab相比,服用依那西普、英夫利昔单抗。这些数据进行了总结表1。

TNF-α抑制剂之间的比较分析完成在2到5年。没有区别的整体药物生存adalimumab相比,服用依那西普在2年(人力资源:1.13(95%置信区间:0.99—-1.30)](补充图4)。在5年内,adalimumab优于服用依那西普(人力资源:1.31(95%置信区间:1.12—-1.54)](补充图5)。Adalimumab存活率优越的药物相比,英夫利昔单抗在2年(人力资源:1.32(95%置信区间:1.06—-1.63)]和5年(人力资源:1.75(95%置信区间:1.52—-2.02)](补充图4,5)。池比较服用依那西普和英夫利昔单抗透露两个生物制剂2年之间没有显著差异(人力资源:1.19(95%置信区间:0.98—-1.45)](补充图6)。在5年,道,直接显示出优越的药物生存能力相比英夫利昔单抗(人力资源:1.40(95%置信区间:1.17—-1.69)](补充图7)。

合用药物生存1年

集中分析secukinumab药物生存1年透露secukinumab之间没有统计上的显著差异和TNF-α抑制剂(补充图8)。Secukinumab显示优越的混合药物生存相比ixekizumab(人力资源:2.01(95%置信区间:1.09—-3.71)],虽然ustekinumab生存方面表现出优越的药物相比,相同的(人力资源:0.60(95%置信区间:0.47—-0.81)](补充图8)。

整体TNF-α抑制剂药物在2和5年生存率

池总2和5年生存率计算药物adalimumab,服用依那西普、英夫利昔单抗。合用药物adalimumab 2年生存率为53.2%,和46.3%,5年(图1 a, B)。合用药物服用依那西普在2年生存率为47.6%,和35.9%的5年。合用药物英夫利昔单抗在2年的存活率为48.9%,和34.7%,5年。我们也计算了生存百分比2和5年最好的和最坏的情况(即。,患者在顶部或底部5%的应答者)(图1 a, B)。

讨论

目前的研究比较了现实生活中的药物生物制剂的生存通过荟萃分析的风险比率。IL-12/23抑制剂(ustekinumab)演示了优越的生物持久性相比TNF-α抑制剂(adalimumab道,和英夫利昔单抗)。分析比较TNF-α抑制剂透露,adalimumab优于服用依那西普和英夫利昔单抗在5年。值得注意的是,没有区别的合用的药物残留adalimumab和栏,栏和英夫利昔单抗在第二年。数据表明,adalimumab更适合长期坚持在年5相对于道,鉴于其强大的性能和英夫利昔单抗(表1)。汇集了最好和最坏的药物存活率也计算在2和5年(图1 a, B)。

本研究的优势包括利用稳健统计方法来估计风险比数据直接从发布kaplan meier估计包括研究中的数据。生物药物生存作为一个真实的代孕的功效,适合各种生物疗法用于治疗牛皮癣。偏见的风险,作为由俏皮话工具包括研究很低。这些风险的集中荟萃分析比率显示中度到高异质性,这可能是由于不同因素内在研究本身(患者群体的差异,剂量和注册表)。目前药物生存数据的新的生物制剂用于治疗牛皮癣(secukinumab、guselkumab ixekizumab等等)是有限的,因此,没有资格获得汇集分析2和5年。我们做了;然而,试图改善这种限制在一定程度上进行集中分析secukinumab的1年。这使得secukinumab之间的双向的荟萃分析和其他生物制剂(adalimumab,服用依那西普、英夫利昔单抗,ixekizumab ustekinumab)。在第一年,secukinumab优于ixekizumab;然而,当secukinumab相比没有区别TNF-α抑制剂。 Interestingly, ustekinumab drug survival was remained superior when compared to pooled secukinumab drug survival. Given the lack of data beyond 1 year, we underscore the importance of having more long-term studies for these newer biologics.

结论

这个荟萃分析进行的直接成对比较分析的风险比生物制剂在牛皮癣使用健壮的统计方法。带来的信息这个荟萃分析归有用,它可以用来指导治疗决策,也可以作为一种重要的交流工具的适用性不同生物制剂在临床医生参与真实的治疗与患者讨论。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以直接到通讯作者/ s。

作者的贡献

,RG完成文献检索、分析包括研究、分析数据,数据准备和数据,写论文。RG监督这项研究。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究是由加拿大卫生研究院的研究(CIHR)和加拿大牛皮癣患者协会的形式医科学生研究奖学金。

的利益冲突

RG收到Mallinckrodt议长的谢礼,詹森,AbbVie,诺华公司和利奥制药,Mallinckrodt咨询委员会,詹森,安进,AbbVie,以利莉莉,赛诺菲,诺华公司和利奥制药和詹森的调查员在临床试验中,Celgene公司,AbbVie,利奥制药。

其余作者宣称,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2020.625755/full补充材料

补充图1。流程图的研究选择过程按照棱镜的指导方针。

补充图2。比较药物生存ustekinumab与其他生物制剂(adalimumab道,英夫利昔单抗)2 -年。

补充图3。比较药物生存ustekinumab与其他生物制剂(adalimumab道,英夫利昔单抗)在5年。

补充图4。比较药物生存adalimumab与其他生物制剂(服用依那西普、英夫利昔单抗)在2年。

补充图5。比较药物的生存adalimumab与其他生物制剂(服用依那西普、英夫利昔单抗)在5年。

补充图6。比较服用依那西普和英夫利昔单抗药物生存2年。

补充图7。比较的道,与英夫利昔单抗药物生存5年。

补充图8。比较药物生存secukinumab与其他生物制剂(adalimumab,服用依那西普、英夫利昔单抗,ixekizumab ustekinumab)在1年。

补充表1。整体药物存活率ustekinumab、adalimumab道,英夫利昔单抗,和secukinumab 6个月,1年,2年和5年。年,一年。

引用