针对膜蛋白对猴痘疹,把植物化学物质:一个在网上调查
帕拉维·埃呀尔Gulati1,
查达Jatin
Kusum Harjai
Sandeepa辛格- 1德里大学微生物学系,新德里,印度
- 2旁遮普大学微生物系、昌迪加尔、印度
- 3大学植物学、Maitreyi学院德里,印度新德里
猴痘病毒(MPXV)已经成为一个主要的威胁由于增加全球案件和非地区正在进行的多国爆发。由于有限的研究在这大道和干预策略的缺乏,本研究旨在几乎MPXV屏幕具有生物活性的植物化学物质对膜蛋白通过严格的计算方法。分子对接、分子动力学(MD)模拟,和MM / PBSA分析被用来调查12植物化学物质的亲和力与三个信封MPXV蛋白质,即D13, A26, H3。Silibinin、齐墩果酸和熊果酸是计算确定为潜在的植物化学物质,表现出强烈的亲和力对MPXV通过所有的测试结构蛋白分子对接。对接复合物的稳定性也证实了MD模拟和MM / PBSA计算。结果从imod中服务器也补充分子对接和MD模拟的结果。ADME分析还计算证实了药物类植物化学物质的属性,从而维护其是否适合消费。因此,本研究设想生物活性植物化学物质的候选人承诺对MPXV膜蛋白的抑制剂,作为模板分子,可能进一步实验评估预防猴痘的效果。
1。介绍
近年来,世界已经见证了复苏的一些病毒感染,包括尼帕病毒、流感病毒(甲型H5N1),埃博拉病毒,最近Zika病毒,冠状病毒暴发(MERS-CoV SARS-CoV-2;Mourya et al ., 2019;查达et al ., 2022 c)。最新的除了这个列表是猴痘病毒(MPXV),四个人类致病性orthopoxvirus物种之一,分组和天花,牛痘,牛痘病毒(林et al ., 2022)。猴痘(MPX)是一种新出现的人畜共患疾病造成的MPXV,于1958年首次被发现在猴子殖民地smallpox-like疾病局部暴发之后,维持在非洲的研究设施和丹麦(查达et al ., 2022 b)。然而,第一个临床病例MPX(人类)是在1970年报道的赤道省的刚果民主共和国(刚果民主共和国;Marennikova et al ., 1972)。此后,零星MPX疫情已报告在几个非洲国家,特别是刚果民主共和国、刚果共和国、中非共和国、尼日利亚、利比里亚、加纳和喀麦隆(Bunge et al ., 2022)。MPXV一直特有撒哈拉以南的非洲国家几十年,但在2022年代中期(在COVID-19流行),意外激增MPX感染全球记录(2022年,)。多国爆发MPX被报道在非几个国家,提高临床医生和流行病学家担忧(查达et al ., 2022 b)。随着全球案件,世界卫生组织也宣布正在进行的多国MPX爆发国际关注的突发公共卫生事件(国际关注的突发公共卫生事件)2022年7月23日。
与dsDNA MPXV是一种包膜病毒基因组的近190 kbp及港口哑铃型核心与横向机构(Kugelman et al ., 2014)。已知感染各种病毒是哺乳动物物种,包括灵长类动物,但其自然动物宿主仍然未知。然而,一些调查表明,啮齿动物的主要水库MPXV (雷诺兹et al ., 2012)。到目前为止,两个可区分的演化支MPXV已确定:西非和中非(刚果盆地)。后者是高度在人际传播和展示潜在毒性和病死率(~ 11%)(Sklenovska和Van Ranst, 2018年)。MPX传输一直与动物咬伤、皮肤擦伤,长时间直接接触受感染动物的体液或人类,呼吸道飞沫和受污染的无生命的物体(利贡,2004)。然而,传播presently-circulating MPXV菌株通过性途径仍然是讨论(查达et al ., 2022 b)。的潜伏期MPXV范围从3到14天,和临床表现很少误认为是单纯疱疹病毒等病毒感染和水痘。MPX症状相似的天花,包括发热伴有水泡、肌肉疼痛、皮疹、发冷和呼吸道疾病(Titanji et al ., 2022)。当今治疗和临床管理MPX涉及管理类抗病毒药物(cidofovir、brincidofovir tecovirimat)和预防疫苗(ACAM2000 JYNNEOS;查达et al ., 2022 b)。此外,大约50已确定2022年基因组单核苷酸多态性MPXV,以前藏匿在2018年和2019年之间的循环MPXV菌株(身为et al ., 2022)。这就增加了重力的多国爆发,指向MPXV的“加速发展”。因此,有一个针对MPXV迫切需要开发新的疗法。在这个方向,药物再利用被证明是一个有效的选择因为它绕过了药物开发的必要性,从而减少药物发现的时间框架(Gulati et al ., 2021)。
由于其天然存在,简单的可用性,广泛的抗菌,抗病毒,antivirulence,和药理特性,植物的产品和具有生物活性的植物化学物质在现代医学中的应用势头在研究人员(查达et al ., 2021,2022年,一个)。众多在网上和pharmacoinformatics-based报告预测对SARS-CoV-2植物化学物质和其他药物的有效性,埃博拉,尼帕病毒(Kwofie et al ., 2019;Pathania et al ., 2019;Choudhury et al ., 2021;Kumar a . et al ., 2021)。在类似,我们全面工作在网上方法来确定植物化学物质,有可能作为疹病毒抑制剂对MPXV再利用它们。在最近的一项研究中,林等人证明了序列相似性很高属于病毒的结构蛋白痘病毒之间,尤其是MPXV和牛痘病毒(林et al ., 2022)。队伍,我们利用牛痘病毒的结构蛋白,MPXV的近亲,作为药物目标。任何成功的第一步是病毒感染细胞,由信封促进蛋白质参与附件病毒的宿主细胞。因此,药物目标信封蛋白质可能抑制病毒感染处于初期阶段。考虑到这一事实,植物化学物质包含在本研究针对三个痘病毒结构蛋白(信封)即D13, A26和H3 (图1)用分子对接耦合的动态模拟和评估他们的药代动力学性质和druglikeliness。
图1。MPXV膜蛋白的晶体结构。(一)D13蛋白质三聚物(PDB ID: 6床),(B)A26蛋白质(PDB ID: 6 a9),(C)H3蛋白质(PDB ID: 5 ej0)。检索的结构从PDB在线服务器(www.rcsb.org)。
2。材料和方法
2.1。ADME分析
考虑配体(植物化学物质)最初消除违反利平斯基化合物的筛选规则五(驱魔师et al ., 2016)。植物化学物质的分子和物理化学性质进行了使用SwissADME工具(盖娜et al ., 2017)。PDB格式的植物化学物质被转换为标准简化分子输入行条目(微笑)格式规范并上传到SwissADME预测工具。1此外,计算预测药物的吸收,分布,代谢,排泄和毒性(ADMET)的植物化学物质,算法的药物动力学服务器——pkCSM使用。2服务器有助于预测小分子的理化和药理性质。微笑的植物化学物质从PubChem检索并上传到pkCSM -药物动力学服务器。各种各样的在活的有机体内吸收参数如Caco2渗透率、肠道吸收,22 I和II抑制进行了预测。药物分配属性像穿透血脑屏障(BBB)和中枢神经系统(CNS)、体积分布的稳态(vds)在活的有机体内代谢变量如抑制细胞色素P450酶是计算总科。药物排泄研究使用参数总肾清除率和肾OCT2衬底。最后,产毒素的植物化学物质的属性也计算预测使用艾姆斯测试,hERG I和II抑制,肝毒性、皮肤敏化,和毒性四膜虫pyriformis和小鱼等。
2.2。受体的制备
D13蛋白质的三维结构(PDB ID: 6床,2.75分辨率),A26蛋白质(PDB ID: 6 a9,链,1.18分辨率),和H3包膜蛋白(PDB ID: 5 ej0链,1.90分辨率)的牛痘病毒从蛋白质数据库(PDB)检索。3所有水分子、杂原子和配体蛋白受体的准备文件,紧随其后的是极地的氢和Kollman指控。生成网格框覆盖整个蛋白质通过建立网格框值x= 27.173,y= 3.424,zA26蛋白质= 33.695;x= 105.514,y= 105.444,zD13蛋白质和= 13.868x= 27.579,y= 33.921,z= 43.260为H3蛋白质。网格间距设置为1。
2.3。配体的制备
三维结构的植物化学物质在自卫队从PubChem下载格式。4这些结构被转换为pdb格式使用开放的巴别塔工具。这些植物化学物质表现出抗病毒以及anti-virulent活动(Kumar et al ., 2020;Kumar s . et al ., 2021;查达et al ., 2022 a)。研究中的植物化学物质包括如下:姜黄素(PubChem CID: 969516), E-guggulsterone (PubChem CID: 6439929), licoflavonol (PubChem CID: 5481964),杨梅酮(PubChem CID: 5281672),齐墩果酸(PubChem CID: 10494)、哌啶(PubChem CID: 8082)、槲皮素(PubChem CID: 5280343), rosmarinic酸(PubChem CID: 5281792), silibinin (PubChem CID: 31553),豆甾醇(PubChem CID: 5280794),乌索酸(PubChem CID: 64945), withanone (PubChem CID: 21679027)。利福平(PubChem CID: 135398735)积极控制用于这项研究。
2.4。分子对接、分析和可视化
AutoDock维纳(1.5.7版)是用于对接研究。受体和配体的准备。pdbqt格式。分子对接进行了使用指示命令提示符,和穷尽性设置为“24。“每个对接实验导致九确认,选择最好的绑定的姿势是基于预测的结合能(千卡每摩尔)和分子的相互作用。protein-ligand交互和PDB结构可视化和分析在PyMOL分子可视化工具5和LigPlot (华莱士et al ., 1995)。
2.5。分子动力学模拟
分子动力学(MD)模拟的复合物进行了令人信服的得分和protein-ligand交互对接。模拟进行使用GROMACS软件(版本2022.4)GROMOS96 54 a7力场如前所述(Van Der Spoel et al ., 2005;施密德et al ., 2011)。配体拓扑生成使用PRODRG服务器(Schuttelkopf和van Aalten, 2004年)。停靠复杂被安放在一个dodeahedron框最小1纳米盒子边缘之间的距离。系统使用SPC水溶剂化模型,其次是中和通过增加7 H3的钠离子的蛋白质,2氯离子A26蛋白质,和34个钠离子D13蛋白质。这是紧随其后的是能源minimzation消除空间冲突或不适当的几何使用收敛标准< 1000焦每摩尔/ nm最大力量。能量最小化系统受到平衡在NVT NPT乐团先后来优化系统的温度和压力在300 K和1条,分别使用V-rescale恒温器和Parrinello-Rahman压力耦合。中外职业被用来计算远程静电相互作用。平衡后,放纵的最终产量进行一段时间的持续时间100 ns使用跳跃青蛙动力学积分器的步长2 fs。周期性的边界条件被认为是在三维空间中。分析仿真轨迹是使用在GROMACS模块完成的。类似的方法被用于模拟unliganded蛋白质作为控制。
2.6。MM / PBSA自由能的计算
MM / PBSA(分子力学泊松玻耳兹曼表面积)技术用于确定结合能随着每剩余能量的贡献。MM-PBSA,极性溶剂化作用的一部分能量ΔGpsolv计算通过计算解决Poisson-Boltzmann方程而ΔGnpsolv使用溶剂可及表面区域的线性关系。在目前的研究中,g_mmpbsa工具是用于评估不同组件的复合物的结合自由能(Kumari et al ., 2014)。过去10 ns的轨迹被用于分析。
2.7。正常模式分析与imod中服务器
正常模式分析(NMA)的强烈对接复合物进行了使用imod中服务器6在300 K恒温,1 atm恒压在分子力学水平(乔斯et al ., 2014)。imod中是一个计算的用户友好的服务器,检查内部内的蛋白质运动坐标通过正常模式分析。这个在线服务器计算反Cα原子的坐标,结构可变形性,特征值的停靠复杂。
2.8。研究多目标关联,大,抑制植物化学物质的潜力
LigTMap服务器用于地图几乎屏蔽铅植物化学物质的替代目标选择的研究。7评估药物目标特异性,服务器提供了一个配体相似得分从0到0.9(0 =最低0.9 =最高)与目标蛋白质的列表(预测)。铅的抑制潜在phytochemcials也决定显示抑制(K我)从绑定能值(∆G),使用公式:K我= (∆G / RT), R是通用气体常数(1.985×103千卡/ mol-K)和T温度(298.15 K),(如前所述)(Ortiz et al ., 2019)。
3所示。结果
3.1。植物化学的筛查和ADME分析
进行一个详尽的文献调查后,我们准备了一个图书馆的具有生物活性的植物化学物质已知港抗病毒属性可能用于抑制痘病毒。总共有12个植物化学物质入围研究和进一步进行ADME分析。全部12个植物化学物质测试五利平斯基的规则来检查他们的药物可能性和生化的属性。规则概述了分子属性重要药物在人体内的药代动力学特性,包括其吸收、分布、代谢和排泄。这些参数需要<分子量500 Da,氢键受体的数量< 10氢键捐助者≤5和日志P,即。、辛醇水系数< 5 (利平斯基2004)。这条规则是很重要的在确定化合物的适用性作为一个活跃的药物口服人类消费(利平斯基2004)。众所周知分子不能遵循五利平斯基的统治在体内的吸收和生物利用度差。所有的测试植物化学物质坚持五利平斯基的统治不超过2违反(max;表1)和显示的理想药物类属性,没有毒性或不良影响细胞代谢(补充表S1,S2),从而适合消费。
表1。利平斯基规则五个值测试的植物化学物质。
3.2。植物化学物质具有高亲和力对信封痘病毒的蛋白质
分子对接进行了计算预测植物化学物质之间的相互作用和信封牛痘病毒的蛋白质。七弦琴AutoDock工具是用来分析结合亲和力,姿势,和确认的配体对目标受体。每个对接导致9不同姿势对于每个植物化学的,产生不同的结合能。最低的姿势结合能(指示最强的交互)考虑进行进一步分析。一般来说,结合能低于−6.0千卡/摩尔的上阈值被认为是确定的截止值健壮的测试配体和蛋白质之间的相互作用。全部12个植物化学物质表现出优秀的绑定分数值低于−6.0千卡/摩尔(图2)。一些植物化学物质如齐墩果酸,乌索酸,withanone silibinin,豆甾醇显示强大的亲和力,结合能甚至低于−7.5千卡/摩尔对所有3蛋白受体(图2)。的结合能对大多数植物化学物质被发现是类似或低于利福平,这是用作控制。每个包膜蛋白的结果详细总结补充表S3- - - - - -S5并在后续部分中讨论。
图2。条形图描绘了不同的植物化学物质的结合能对D13停靠,A26, H3信封MPXV的蛋白质。利福平被用作控制。
3.2.1之上。分子之间的相互作用D13蛋白质和植物化学物质
由于D13提供刚性的病毒蛋白膜的痘病毒和病毒形态发生中起着关键的作用,它被选为药物研究的目标。植物化学物质在调查中显示高亲和力对D13通过大量的交互,与利福平(图3和补充图S1)。D13蛋白质的氨基酸残基相互作用的植物化学物质都加入了补充表S3。其中,大部分的植物化学物质显示出更多疏水协会与氢键。然而,silibinin和杨梅酮,氢键和疏水相互作用(图3)。D13特定残留的蛋白质,如Ser152 Thr153, Ser256, Asn435,极大地促进了与植物化学物质的相互作用。12的植物化学物质,齐墩果酸,乌索酸,silibinin显示最高的亲和力展示结合能低于−9.0千卡/摩尔多个氢键和疏水相互作用。简单地说,齐墩果酸与His128形成氢键,Thr153, Asn472,并与Lys127疏水相互作用,Val154, Tyr155, Glu280, Lys436, Lys434 Arg461, Ile462。相比之下,乌索酸显示氢键His128 Lys127 Thr153和疏水相互作用,Val134, Tyr155, Glu280, Lys434, Lys436 Arg461, Ileu462。同样,与Lys127 silibinin也形成大量的氢键,Ser152, Thr153, Ile440, Ser441, Asn456, Arg461,和Glu465五与Glu74疏水相互作用,His128, Asp438 Gly457, Pro458。有趣的是,绑定的位置这些植物化学物质相似的利福平占据中央通道D13三聚物。因此,可以推测,这些植物化学物质的绑定在这个位置可能中断D13膜蛋白介导的组装,从而概述疹病毒植物化学物质的潜在观点的候选人。
图3。分子对接silibinin、齐墩果酸、熊果酸对D13蛋白质(PDB ID: 6床)。左面板:可视化的绑定蛋白腔内的配体的位置。核心小组:带状图显示停靠复杂。配体被显示为红色。右面板:2 d图表示LigPlot生成的植物化学物质和D13蛋白质之间的相互作用。虚线表示氢键而红色弧线代表疏水相互作用。利福平被用作控制。进行对接通过1.5.7 AutoDock维纳(版本)和3 d结构可视化使用PyMol工具。
3.2.2。分子之间的相互作用A26蛋白质和植物化学物质
A26蛋白是一种病毒包膜蛋白附着葡糖氨基葡聚糖和细胞外基质层粘连蛋白在宿主细胞表面,从而促进内吞作用在牛痘病毒(卡特et al ., 2005;赵et al ., 2007)。因此,它的直接抑制作用将阻止病毒进入宿主细胞。利用A26作为药物的目标,其晶体结构从PDB检索,盲目进行对接,对接区域覆盖整个表面的蛋白质。结果显示,所有的植物化学物质表现出极低的绑定值低于−7.0千卡/摩尔分数,除了rosmarinic酸。Asp267、Thr283 Tyr289, Asn340预测关键氨基酸残基参与调解与植物化学物质的交互(图4和补充图S2)。A26上的氨基酸残基的蛋白质与植物化学物质交互显示一直在总结补充表S4。证明有效的绑定的铅化合物豆甾醇(−8.0千卡每摩尔),齐墩果酸(−7.9千卡每摩尔),乌索酸(−7.8千卡每摩尔),silibinin(−7.8千卡每摩尔),和withanone(−7.8千卡每摩尔)。豆甾醇只是连着A26蛋白质通过疏水键,包括交互Tyr113, His135, Asp136, Tyr160, Lys163, Gln164 His167, Ile 202残留。另一方面,乌索酸形成的氢键与Arg57 Phe266, Asp267,并与Lys61疏水相互作用,Lys301, Val302, Thr303 Glu304, Lys306 (图4)。同样,与Thr283 silibinin形成五个氢键,Asp310, Arg333, Asn340, Thr355,连同与Arg46疏水相互作用,Asn284, Asn287, Asn334, Asp339 Glu341, Thr353。与Thr208 Withanone也形成了五个氢键,Asp310, Lys311, Asp339, Glu341,并与Asn287疏水相互作用,Tyr289, Asn340残留。除了这些植物化学物质,齐墩果酸显示最好的绑定冒充形成一个氢键Asp267和多个疏水与Glu54债券,Arg57, Asp58, Lys61, Tyr242, Phe266, Val301, Thr303, Glu304, Asp305, Lys306,残留在氨基酸感性地区地区的A26蛋白(图4)。这个地区扮演的角色在牛痘病毒的传染性(Chang et al ., 2019)。齐墩果酸的对接位置的基础上,它可以推测,它可能作为抑制剂A26蛋白质由于优秀的适合n端结构域,从而降低病毒的传染性。
图4。分子对接silibinin、齐墩果酸、熊果酸对A26蛋白质(PDB ID: 6 a9)。左面板:可视化的绑定蛋白腔内的配体的位置。核心小组:带状图显示停靠复杂。配体所示红色。右面板:2 d图表示LigPlot生成的植物化学物质和A26蛋白质之间的相互作用。虚线描述氢键和红色弧线代表疏水相互作用。利福平被用作控制。进行对接通过1.5.7 AutoDock维纳(版本)和3 d结构可视化使用PyMol工具。
3.2.3。分子之间的相互作用H3蛋白质和植物化学物质
H3蛋白是另一个重要的痘病毒包膜蛋白结合硫酸肝素在宿主细胞表面并协助病毒附件(辛格et al ., 2016)。此外,它获得了关注科学家作为一种有效的药物和疫苗的目标。因此,我们停靠对H3病毒蛋白生物活性植物化学物质。我们的研究结果显示,植物化学物质和H3蛋白质之间的相互作用主要是稳定通过疏水相互作用,类似于D13和A26蛋白(图5和补充图S3)。所有预测H3蛋白质之间的相互作用和植物化学物质中提到补充表S5。Thr6、Thr91 Thr94, Val183被确定为关键氨基酸残基促进分子的相互作用。在12个植物化学物质,E-guggulsterone,齐墩果酸,哌啶,槲皮素,silibinin,豆甾醇,乌索酸,withanone显示优秀的结合能值低于−7.0千卡每摩尔。然而,最大的三大化合物亲和力对H3蛋白质是乌索酸(−8.0千卡每摩尔),齐墩果酸(−7.9千卡每摩尔),和withanone(−7.2千卡每摩尔)。乌索酸形成的氢键与Cys90 Tyr181和多个疏水键,Thr94, Asp182, Val183, Gly211, Phe212 Tyr213, Phe214 (图5)。类似,齐墩果酸形成一个孤独的氢键与Cys90 Val183和大量的疏水性债券,Thr94, Ile156, Tyr181, Asp182, Ser209, Ser210, Glu211, Phe212 Tyr213, Phe214。Withanone也与Thr91互动和Thr94通过氢键和疏水相互作用显示Cys99, Gly211, Phe212 Tyr213, Phe214残留物(图5)。综上所述,我们的研究结果表明,生物活性物质能够有效地绑定到H3痘病毒包膜蛋白。
图5。分子对接silibinin、齐墩果酸、熊果酸对H3蛋白质(PDB ID: 5 ej0)。左面板:可视化的绑定蛋白腔内的配体的位置。核心小组:带状图显示停靠复杂。配体所示红色。右面板:2 d图表示LigPlot生成的植物化学物质和H3蛋白质之间的相互作用。虚线说明氢键和红色弧线代表疏水相互作用。利福平被用作控制。进行对接通过1.5.7 AutoDock维纳(版本)和3 d结构可视化使用PyMol工具。
3.3。分子动力学模拟
MDsimulations进行为了评估的动态交互选择phytomolecules三种蛋白质在水溶液条件下。结构性偏差在模拟被描述的均方根偏差(RMSD)的原子坐标,均方根波动(RMSF)和回转半径的蛋白质。骨干RMSD蛋白质的存在的三个phytomolecules非常接近unliganded蛋白质这表明绑定phytomolecules没有给予任何的重大结构性变化信封蛋白(图6)。观察不同的配体RMSD价值观尽管所有protein-ligand复合物稳定整个100 ns仿真(如中描述图7)。回转半径值是相同的所有三个蛋白在phytomolecules面前,除了D13蛋白质三聚物的情况下,配体结合导致增加Rg值(图8)。这意味着绑定的phytomolecules减少三聚物的密实度。RMSF值存在phytomolecules可控制的变化观察到溶剂暴露循环区域(图9,10)。绑定的齐墩果酸H3包膜蛋白非常稳定纵观100 ns (图9 b)。A26蛋白,齐墩果酸的绑定是更不稳定,因为它从停靠的姿势,流离失所后稳定80 ns (图9)。它还显示稳定的相互作用之间的疏水腔的两个单体三聚物的D13 (图10)。虽然,并未观察到稳定的氢键,绑定是维护主要是通过疏水相互作用。类似的绑定模式观察乌索酸与三个受体都是五环的常用药用。乌索酸显示出最好的绑定与三聚物的D13蛋白质。Silibinin flavonolignan,有着独特的功能组相比oleanoic酸和乌索酸,从而表现出更多样的交互功能的三种蛋白质。它显示稳定的结合这三个蛋白质,通过形成氢键,π-stacking交互和其他疏水相互作用。
图6。RMSD概要的蛋白质绑定到phytomolecules以防支柱(一)A26蛋白质(B)H3蛋白质和(C)D13蛋白质。
图7。RMSD phytomolecules绑定到的(一)A26蛋白质(B)H3蛋白质和(C)D13蛋白质。
图8。回转半径(Rg)蛋白质绑定到phytomolecules(一)A26蛋白质,(B)H3信封蛋白质,(C)D13蛋白质。
图9。RMSF的简介(一)A26蛋白质和(B)H3蛋白质。
图10。RMSF剖面的三个单体D13蛋白质respresented(两者)。
3.4。MM / PBSA自由能的计算
量化的影响phytomolecules MPX蛋白质的活动,自由能的计算是MM-PBSA分析(表2- - - - - -4)。ΔGbind显然的变化表明,在所有测试分子,silibinin演示结合能值最低。ΔGbind的差异主要来自于ΔEvdw(范德瓦尔斯)交互组件和ΔGpsolv(极性溶剂化作用的一部分)免费能源组件,起着重要的作用在较低的结合自由能。自由能的residue-wise贡献中描述图11,这突显出交互phytomolecules的残留物。
表2。总结能源组件从MM / PBSA分析铅phytomolecules D13蛋白质。
表3。总结能源组件从MM / PBSA分析铅phytomolecules A26蛋白质。
表4。总结能源组件从MM / PBSA H3的铅phytomolecules蛋白质的分析。
图11。自由能的贡献(一)H3残留物,(B)A26残留,(C)D13残留物(monomer-1)(D)D13残留物(monomer-2)与三个选择phytomolecules交互。主要残留与消极的自由能的贡献是突出显示。
3.5。见解从NMA分析证实phytochemical-protein复合物的稳定性
基于分子对接实验的结果,我们入围三个铅植物化学物质即。silibinin、齐墩果酸和熊果酸,很强的亲和力对所有的三个信封蛋白质痘病毒共同之处。随后,停靠phytochemical-protein复合物的稳定性(最好绑定姿势认为)是使用MD模拟研究。主链的可变形性配合物已被描述在第一垂直列补充图S4(D13蛋白质),补充图S5(A26蛋白质),补充图S6(H3蛋白质)。可变形性代表的能力在每个残留分子扭曲。铰链在情节代表高蛋白质链可变形性地区。第二纵列补充图S4(D13蛋白质),补充图S5(A26蛋白质),补充图S6(蛋白H3)说明停靠复合体的特征值。Silibinin、齐墩果酸和熊果酸证明了特征值为1.825063×10−4,1.843076×10−4和1.812478×10−4D13蛋白质;6.057804×10−4,6.381300×10−4和6.346715×10−4A26蛋白质;7.358898×10−4,7.377467×10−4和7.618457×10−4分别与H3蛋白质。特征值是一个直接衡量Cα运动刚度的原子。silibinin特征值较低,齐墩果酸和熊果酸的三种结构蛋白的痘病毒表示对接复合物的稳定性高。此外,协方差的地图复合物(第一个垂直面板:补充数据S7- - - - - -S9),它代表了两两之间的相关运动残留(红色圆点),不相关的运动(白色点)和反关联运动(蓝色),也证实了复杂的稳定性和刚度。这进一步证实了弹性网络模型(第二个垂直面板:补充数据S7- - - - - -S9),计算出正常模式使用一双连接矩阵来描述原子由弹簧连接。灰色的点代表的强度刚度之间的相互作用的区域。总之,我们的研究结果表明,植物化学物质将强烈与膜蛋白并展示高稳定性、MD模拟产生令人满意的结果。
3.6。植物化学物质对人体的特异性蛋白质的目标
LigTMap服务器筛选一些潜在目标检测植物素与细胞通路有关。LigTMap考虑化学配位体的配置和目标,药效基因药物绑定属性。所有的植物化学物质,配体的共识相似性分数低于0.5(被发现补充表S6- - - - - -S8),从而指示目标特异性和任何非目标效应降低导致的风险。
4所示。讨论
COVID-19流行慢下来,人类面对的另一个潜在的威胁由于MPXV的突然出现。多国MPX爆发可能不匹配的规模receeding流行但需要立即全球关注和监测。天花疫苗的中止(1980)提供对MPXV教训,世界人口的很大一部分仍然容易受到MPX (查达et al ., 2022 b)。此外,这种情况加剧了几个集群在非国家疫情报告和鉴定基因替换在2022 MPXV (查达et al ., 2022 b)。针对这些事件,迫切需要开发针对循环MPXV疗法。在这方面,再利用生物活性植物化学物质和现有药物被证明是一个有前途的替代战斗MPX感染的波。最近,有深刻的抗病毒活性的植物化学物质已成功转化对SARS-CoV-2 (Balkrishna et al ., 2021;Lingwan et al ., 2021)。因此,本研究针对信封几乎屏幕进行生物活性植物化学物质蛋白质通过全面的痘病毒在网上分析。信封牛痘病毒的蛋白质作为模板用于本研究由于其结构蛋白份额高序列相似性MPXV (林et al ., 2022)。尽管痘病毒拥有多个药物靶点,信封蛋白质是专门为了防止病毒对宿主细胞,因此预防病毒感染在第一个实例。
D13蛋白是病毒衣壳的一个重要组成部分,它提供了刚性痘病毒的结构,从而在病毒形态发生中扮演着至关重要的作用。支架蛋白,形成蜂窝似的晶格形成的一个艾滋病病毒膜和多形性未成熟病毒粒子与阿和第A17蛋白(Van Vliet et al ., 2009)。D13蛋白结果差别有趣的是,对这些在不规则的单一的双分子层膜而不是不成熟的病毒粒子(张和苔藓,1992)。实验结果证明了D13与病毒膜蛋白associates组装形成膜蛋白前体(Maruri-Avidal et al ., 2013)。牛痘病毒进入宿主细胞的采用两种模式,其中包括(i)直接与质膜融合,(2)内吞作用。A26蛋白是一种已知的包膜蛋白与宿主细胞的细胞外基质成分,从而促进acid-dependent内吞作用在牛痘病毒(孟加拉et al ., 2009)。研究已经证明,A26蛋白质的丢失块内吞作用的通路,从而引发备用质膜fusion-based路线病毒进入宿主细胞(Chang et al ., 2019)。由张等人也,实验结果显示,前75个氨基酸的损失A26蛋白质的氨基端区域的牛痘病毒显著降低传染性比野生型菌株(Chang et al ., 2019)。另一个重要的痘病毒的包膜蛋白H3与硫酸肝素结合蛋白在宿主细胞表面残留物,直接促进病毒附件(辛格et al ., 2016)。H3蛋白质的晶体结构表明,其中糖基转移酶折叠,从而结合UDP葡萄糖(辛格et al ., 2016)。它是高度保守的,一个immunodominant中和抗体的抗原是一个主要的目标。考虑这些信封的关键作用蛋白质痘病毒的发病机制的研究中,我们选择了适合本研究的药物靶点。利福平被用作控制配体被逮捕以来病毒形态发生前膜组装(Grimley et al ., 1970)。此外,利福平可以占领D13 phenylalanine-rich口袋的三聚物,从而抑制其绑定到第A17影响蛋白质和不成熟的病毒粒子的形成(有着et al ., 2018)。然而,这种结合是可逆的,膜蛋白的组装简历在撤军的药物。利福平已经广泛的被用作一种抗菌药物目标。RNA聚合酶然而,它的使用作为一种抗病毒药物在临床设置持怀疑态度,因为它低强度和耐药病毒的出现。
在目前的研究中,植物化学物质(配体)据报道,结合有效的膜蛋白MPXV结合能明显较低。植物化学物质很容易占领并适合活性部位(袋)的牛痘病毒A26 D13,和H3信封蛋白质,因此作为一个路障病毒对宿主细胞。此外,测试植物化学物质和控制(利福平)共享类似的分子与病毒蛋白质的氨基酸残基的相互作用。此外,对单个蛋白质,某些氨基酸残基常见交互显示一些植物化学物质。12个化合物中筛选,11显示结合能低于- 6.0千卡/摩尔对所有三个目标蛋白质,除了rosmarinic酸,显示结合能−6.0千卡/摩尔对H3的蛋白质。的植物化学物质、齐墩果酸和熊果酸属于五环常用药用的范畴。大量研究证明了抗病毒、抗肿瘤和抗菌常用药用前景(Yu et al ., 2014;肖et al ., 2018)。齐墩果酸,橄榄油的不可或缺的组成部分,具有免疫调节的影响人类的免疫系统,已广泛应用于癌症预防废除各种信号通路(里奥斯,2010)。众多研究也说明了齐墩果酸和熊果酸的应用抗病毒药物对不同的病毒(Khwaza et al ., 2018;山et al ., 2021)。此外,silibinin flavonolignan展览anti-neoplastic和抗氧化特性。它也抑制了前列腺癌通过针对多个信号通路,诱导细胞凋亡,抑制转移和血管生成(深,阿格沃尔,2010年)。现有的文献和即将到来的调查集体增加再利用的立足点植物化学物质替代疗法对新兴病原体在临床的设置。
在最近发表的一项研究中,fda批准的药物也被评价为再利用它们对牛痘病毒的病毒衣壳和复制的蛋白质通过全面在网上方法(林et al ., 2022)。疏水相互作用在稳定protein-ligand复杂的角色已经被记录在各种调查(帕蒂尔et al ., 2010;费雷拉De Freitas Schapira, 2017)。此外,氢在drug-ligand界面粘结已知发挥至关重要的作用在稳定在复杂的分子间的相互作用,从而促进复杂的刚度(帕蒂尔et al ., 2010)。在这项研究中,一个相对更多的氢和疏水债券是由测试植物化学物质和利福平。多个植物化学物质之间的氢键和靶蛋白(s)能增强相互作用的复杂的稳定性。分子对接和计数器的结果验证了MD模拟和NMA集体研究的研究提供的证据表明,生物活性物质能够有效地与病毒囊膜蛋白和刺激构象变化,可能会干扰绑定同源宿主细胞表面配体。
总之,我们的数据揭示了可能的分子生物活性植物化学物质之间的相互作用(s)和MPXV的膜蛋白,从而干扰病毒进入宿主细胞的功能机制。调查产生的初步研究结果表明齐墩果酸的能力,乌索酸,和silibinin有效目标D13, A26, H3信封MPXV的蛋白质。然而,这些在网上需要进一步实验验证的应用程序作为替代医学在MPX实验室设置。
5。结论
总之,所有的植物化学物质测试,齐墩果酸、熊果酸,和silibinin可以设想的铅化合物再利用疹病毒植物化学物质,包括MPXV。除了显示有效绑定通过大量的氢和疏水键,这些3植物化学物质是修身口袋里的所有三个信封蛋白质考虑。因此,这些化合物住成标准的多靶向给药的方法,利用不同的候选药物协同作用对特定目标通过不同的分子机制。由于它们的自然存在,这些生物活性物质能够被用作替代现有的化学药物,造成药品不良反应和脱靶效应。因此,本研究指向可能使用植物化学物质MPX的战斗正在进行的多国爆发。然而,这要求进一步验证通过在体外和在活的有机体内测试。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。
作者的贡献
PG:概念化,进行分子对接和MD模拟实验,数据分析和管理,稿件写作。JC:想法概念化、实验设计、数据管理,稿件撰写和编辑,和批判性分析。KH:持续的动力和正式的监督和分析。SS:持续的激励,监督的研究,手稿编辑。所有作者阅读和批准这个手稿的最终版本。
确认
JC要感谢印度医学研究理事会(),新德里提供金融援助以奖学金的形式(JRF & SRF)。PG和JC还想承认印度的无情和慷慨努力Kushwaha和登顶Rao Dabburu合作和协助分子对接和仿真研究。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2022.1073419/full补充材料
补充图S1 |可视化的分子对接和其他测试植物化学物质之间的相互作用对D13停靠蛋白质(PDB ID: 6床)。
补充图S2 |可视化的分子对接和其他测试植物化学物质之间的相互作用对A26停靠蛋白质(PDB ID: 6 a9)。
补充图S3 |可视化的分子对接和其他测试植物化学物质之间的相互作用对H3停靠蛋白质(PDB ID: 5 ej0)。
补充图S4 |分子动力学仿真分析silibinin、齐墩果酸、熊果酸对D13停靠蛋白质(PDB ID: 6床)。左边和右边面板代表可变形性情节和特征值(情节),分别。
补充图S5 |分子动力学仿真分析silibinin、齐墩果酸、熊果酸对A26停靠蛋白质(PDB ID: 6 a9)。左边和右边面板代表可变形性情节和特征值(情节),分别。
补充图S6 |分子动力学仿真分析silibinin、齐墩果酸、熊果酸对H3停靠蛋白质(PDB ID: 5 ej0)。左边和右边面板代表可变形性情节和特征值(情节),分别。
补充图S7 |分子动力学仿真分析silibinin、齐墩果酸、熊果酸对D13停靠蛋白质(PDB ID: 6床)。离开垂直面板显示了协方差矩阵。相关地区被描述为红色,白色,不相关的地区用蓝色和anticorrelated地区。对垂直面板显示弹性网络的对接复合物(深灰色区域显示更严厉的区域)。
补充图S8 |分子动力学仿真分析silibinin、齐墩果酸、熊果酸对A26停靠蛋白质(PDB ID: 6 a9)。离开垂直面板显示了协方差矩阵。相关地区被描述为红色,白色,不相关的地区用蓝色和anticorrelated地区。对垂直面板显示弹性网络的对接复合物(深灰色区域显示更严厉的区域)。
补充图S9 |分子动力学仿真分析silibinin、齐墩果酸、熊果酸对H3停靠蛋白质(PDB ID: 5 ej0)。离开垂直面板显示了协方差矩阵。相关地区被描述为红色,白色,不相关的地区用蓝色和anticorrelated地区。对垂直面板显示弹性网络的对接复合物(深灰色区域显示更严厉的区域)。
脚注
2。^https://biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm/prediction
4所示。^https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
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关键词:猴痘病毒疹,信封蛋白质、药物再利用,具有生物活性的植物化学物质,分子对接,分子模拟
引用:查达Gulati P J,辛格Harjai K和S(2023)针对膜蛋白对猴痘疹,把植物化学物质:一个在网上调查。前面。Microbiol。13:1073419。doi: 10.3389 / fmicb.2022.1073419
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