生殖之间的联系历史、激素的使用,APOEε4基因型和认知在中等older-aged妇女从英国生物库
林恩r s Lindseth
1,
安玛丽·g·德兰格2、3、4,
丹尼斯·范德梅尔先生
1、5,
英格丽Agartz
1、6、7,
拉尔斯·t·Westlye
3、8,
基督教k Tamnes
6、8、9和
克劳迪娅·巴斯
1、6
*
- 1NORMENT,临床医学研究所、大学奥斯陆,挪威奥斯陆
- 2LREN、部门临床神经科学研究中心的神经科学,洛桑大学医院(CHUV)和洛桑大学、瑞士洛桑
- 3大学心理学系奥斯陆,挪威奥斯陆
- 4精神病学,牛津大学,英国牛津大学
- 5心理健康和神经科学学院学院健康、医学和生命科学,马斯特里赫特,荷兰马斯特里赫特大学
- 6精神病学研究学系Diakonhjemmet医院,挪威奥斯陆
- 7临床神经科学、精神病学研究中心斯德哥尔摩卫生保健服务,斯德哥尔摩郡议会,瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所
- 8NORMENT、精神卫生部门和上瘾,奥斯陆大学医院,临床医学研究所大学奥斯陆,挪威奥斯陆
- 9大学心理学系,PROMENTA研究中心奥斯陆,挪威奥斯陆
作品简介:相对于男人,女人患老年性神经认知障碍的风险更高,包括阿尔茨海默氏症。而女性健康历来是本次新出现的证据表明,生活事件,如怀孕、生殖激素使用可能会影响女性的认知。
方法:我们研究生殖之间的关联历史,外源性激素使用、载脂蛋白(APOE)ε4基因型和认知older-aged中间——221124年(平均年龄56.2±8.0年)英国生物库的女性。六个认知任务性能评估,包括四个认知领域:情景视觉记忆,数字工作记忆,处理速度和执行功能。
结果:的生殖周期更长,老年更年期,在第一个和最后一个出生年龄,使用激素避孕的在今后的生活中与认知能力呈正相关。活产数,子宫卵巢切除术和使用荷尔蒙疗法的混合结果,显示出与特定于任务的积极的和消极的联想。尺度效应通常是小(科恩d< 0.1)。而APOEε4基因型与降低处理速度和执行功能,在剂量依赖性的方式,它不影响观察一级因素与认知之间的联系。
讨论:我们的研究结果支持先前的证据之间的关联范围广泛的一级因素和认知。积极的激素避孕的历史和认知之间的联系在以后的生活中显示出最大的尺度效应(max。d= 0.1)。更多的研究针对一级的长期影响因素对认知和与年龄有关的神经认知障碍包括阿尔茨海默病是至关重要的对于更好地理解女性的大脑健康和支持妇女的卫生保健。
介绍
许多与年龄有关的神经认知障碍突出展示性和性别差异在他们的患病率和演示。例如,相对于男性,女性更容易患阿尔茨海默病(AD),并与贫穷折磨的认知结果(法律et al ., 2018)。妇女的健康,然而,历来是可以理解,和对角色的一级的因素,如历史和生殖激素的使用,认知能力在以后的生活中(泰勒et al ., 2019)。
新兴的流行病学证据表明积极的协会之间的生殖周期(月经初潮年龄,直到绝经的年龄)和全球和特定领域的认知在以后的生活中(瑞安et al ., 2009;嘿,et al ., 2011;卡里姆et al ., 2016;李et al ., 2016;歌et al ., 2020)。但是,其他的研究没有发现这种联系(低et al ., 2005;瑞安et al ., 2009)。初潮的年龄(瑞安et al ., 2009;卡里姆et al ., 2016)和绝经的年龄(McLay et al ., 2003;栏et al ., 2018)都是消极和积极与认知功能有关。虽然后来自然过渡到绝经期(平均51.4年(布林et al ., 2015)可能会积极影响后期的生活认知,最近的一次系统的回顾表明手术绝经期之间有一定的联系,即。,the removal of both ovaries (bilateral oophorectomy) before the onset of menopause, and faster cognitive decline in several cognitive domains (宫et al ., 2001)。同样,子宫切除术(切除子宫),通常结合双边卵巢切除术,也可能影响认知能力在以后的生活中(宫et al ., 2001)。然而,结果是喜忧参半的。
另一个因素可能改变生殖周期的长度(Mishra et al ., 2017)和认知是生育的历史。生育更多的可以延长妇女的生育跨度的长度(Dorjgochoo et al ., 2008),与积极成果在处理速度等认知领域,视觉记忆(Ning et al ., 2020),词汇记忆(果园et al ., 2020)。但是,其他的研究没有发现这种联系(瑞安et al ., 2009;卡里姆et al ., 2016),或负协会(McLay et al ., 2003;嘿,et al ., 2011;歌et al ., 2020)。这些差异的发现可能与潜在的非线性效应(李et al ., 2016;Ning et al ., 2020)。相比,有两个孩子,都没有一个孩子和三个或更多的孩子一直在与贫穷的性能相关的非文字记忆和执行功能(阅读和心胸狭窄的人,2017年)。除了生育的数量,母亲的年龄在第一个和最后一个出生晚可能会进一步调节生活认知(瑞安et al ., 2009;阅读和心胸狭窄的人,2017年)。
除了生殖跨度和平价的协会老年认知,激素使用激素避孕的形式(HC)通常避免怀孕或激素治疗(HT)来缓解更年期症状可能会进一步调节女性老年认知能力。尽管一些研究相反(2012年,康和格罗斯坦医生说),使用HT基本上是跨多个域对认知与保护作用,包括口头记忆(Kampen和舍温,1994;舍,Trivedi 2002)、视觉记忆(瑞安et al ., 2009),和全球认知(歌et al ., 2020)。然而,这种积极的HT使用和认知之间的联系可能是由基因型调制,起始年龄和持续时间的使用。由14%的世界人口,载脂蛋白E型4 (APOEε4)等位基因是一种已知的危险因素的广告(艾森伯格et al ., 2010)。Yaffe et al。(2000)发现当前HT使用认知能力下降的风险减少了近一半从未使用相比,但只有在非承运人(Yaffe et al ., 2000)。同样,结果护士健康研究发现,HT使用更快的一般认知能力下降,尤其是女性APOEε4等位基因(2012年,康和格罗斯坦医生说)。此外,根据“关键窗口假说,“HT可能有利于认知准更年期期间发起,而潜在的有害如果启动后(真希,2013)。但是,其他的研究并不支持这个假设(2012年,康和格罗斯坦医生说)。HT期间是否使用调节认知超越或独立的个体的起始年龄尚不清楚。
相对于HT, HC对认知的影响远不及研究,尽管它的广泛使用(泰勒et al ., 2019)。只有数量有限的研究调查了HC使用和认知之间的关系在以后的生活中,取得了不同的结果:有些报告之间的正相关性HC在后期的生活中使用和全球认知和语言记忆(卡里姆et al ., 2016;李et al ., 2016;歌et al ., 2020),而有些则没有(McLay et al ., 2003;瑞安et al ., 2009)。阿尔茨海默氏症预防来自威斯康辛州注册的数据表明积极的HC持续时间和认知能力之间的联系(伊根和格里森,2012)。然而,HC从未使用很小的样品(n= 34),从而排除公司的结论。
总之,先前的研究表明,历史和生殖激素使用可能会影响女性的认知。然而,发现都是不确定的,积极的,消极,没有报告的关联,可能由于小样本和各种调节因素的结合。在这里,我们调查了生殖协会年,生育史,221124年与认知和HT和HC使用中等older-aged妇女从英国生物库。基于先前的研究(嘿,et al ., 2011;卡里姆et al ., 2016;阅读和心胸狭窄的人,2017年;栏et al ., 2018;Ning et al ., 2020),我们认为,一级的因素可能是特别与记忆有关,执行功能和处理速度。检查的影响APOEε4基因型状态,建议修改一级因素和认知之间的关系,包括交互条款进行后续分析为每个感兴趣的措施。
方法和材料
参与者
样本来自英国生物库队列,1,包括273384名女性。英国生物库获得的生理性别为二进制变量从中央注册中心在招聘和参与者能够更新他们的记录性。虽然我们承认女性个体在生理上并不总是确定是女性,我们使用了性别术语“女性”在适当的地方,考虑到社会因素导致生育史,激素使用和认知,如访问幼儿护理、医疗和教育。确定一个认知健康的示例中,参与者与诊断脑部疾病已知影响认知被排除在主要样本(n= 39011,看到补充注意S1),参与者后来撤回了他们的同意(n= 6)。样本人口的参与者有足够数据关键的人口统计变量包括年龄、教育、种族、汤森剥夺指数和生活方式得分,总计221124人,提供了表1。样本人口分层HT和HC中显示用户状态补充表S1、S2分别和样本人口分层的存在与否两国的历史在卵巢切除术和/或子宫切除术补充表S3。
表1。样本人口。
认知能力评估
6计算机认知测试,完成整个研究人口超过10%的基线。包括测试覆盖4个认知领域,即视觉记忆(双匹配测试,N= 220084,数量的错误),工作记忆(数字广度测试,N= 22184,正确的数字),处理速度(简单反应时间测试,N= 220098,以毫秒为单位;复杂——符号替换测试,N= 58083,正确的替换),执行功能(跟踪测试A和B,N50464年= deciseconds)。认知测试详细描述其他地方(莱尔et al ., 2016;Fawns-Ritchie宝贝儿,2020)。所有的考试成绩,除了象征数字测试,对数转换。作为一对匹配的原始分数测试和数字广度测试包括零值,+ 1添加之前转换。反应时间,潜在的离群值分数低于50毫秒以上2000毫秒被移除。符号位测试,分数低于三个及以上36被作为离群值。缓解的解释结果,反应时间,小道A和B,以及对匹配分数倒(乘以−1),这样更高的分数在所有认知测试反映出更好的性能。
一级评价因素
一级的因素包括近年来生殖周期的长度(绝经的年龄——初潮的年龄),绝经的年龄,月经初潮年龄,活产数,第一个和最后一个分娩年龄,怀孕期间损失的历史前三个月流产/终止之后,怀孕中期(死胎),在两国的历史和年龄卵巢切除术和/或子宫切除术,HT和HC使用状态(当前用户/访客的历史/ never-user),和持续时间的使用和起始年龄用户(详细信息请参阅补充表S4)。参与者缺失的数据,或回答“不知道”,“不愿意回答,”“以上”或类似的相关变量,被排除在外的各自的分析。
基因分型
评估APOE基因型,我们使用了广泛的品质管理英国生物库版本3估算数据(Bycroft et al ., 2018)。APOEε基因型是基于两个近似APOEε单核苷酸polymorphisms-rs7412 rs429358,按照以前的工作(莱尔et al ., 2016)。APOEε4状态标签航空公司ε3 /ε4和ε4 /ε4组合,和非承运人对于ε2 /ε2,ε2 /ε3,ε3 /ε3组合(莱尔et al ., 2020)。测试潜在的影响存在剂量依赖的相关性,ε3 /ε4标记载体ε4等位基因之一,和ε4 /ε4作为两个ε4等位基因的载体。由于其模糊性与ε1 /ε3,纯合子ε2 /ε4等位基因组合被删除(Seripa et al ., 2007)。2样本人口分层的APOEε4状态显示在补充表S5。
统计分析
多元线性回归分析探讨之间的关系一级因素(自变量),认知测试的得分(因变量)。所有模型包括以下额外的独立变量已知影响生育史,激素使用与认知:年龄、教育、身体质量指数(BMI),汤森剥夺指数和生活方式评分(公园和Reuter-Lorenz, 2009年;Lovden et al ., 2020;博伊尔et al ., 2021;看到补充注意S2有关汤森剥夺指数和生活方式得分)。此外,分析生殖跨度和绝经的年龄被纠正使用HT、HC、双边卵巢切除术和/或子宫切除的历史,和活产的数量。我们也调查潜在的非线性影响生育的数量的认知,通过添加二次项的模型,并通过添加生育的数量(0,1,2,3,4,5,6,和7-22)作为一个哑变量而不是连续变量。在后者的模型中,参与者为零的分娩中作为参照组。最后,额外的多元线性回归模型包括一个APOEε4地位×一级因素交互作用项评估之间的关系APOEε4地位和一级因素对认知。模型调整上面列出的不一样。此外,我们检测主要APOEε4状态对认知能力的影响,再次调整了相同的协变量。
4.1.2使用R进行了统计分析,版本(R核心团队,2022年)。所有的变量都是标准化(减去均值和除以SD)回归分析之前。考虑到多个比较,p值报告后纠正错误发现率(p罗斯福,在所有主要的模型)。意义阈值被设置为α= 0.05。我们计算了科恩的d影响的大小t为分类变量和统计数据通过偏相关系数(r连续变量()中川Cuthill, 2007)。人口统计数据之间的相关性,一级的因素和认知测试中所示图1。
图1。人口之间的皮尔逊相关性(r),一级的因素和认知测试成绩。每一对变量之间的相关性计算使用所有完成对这些变量的观测。空字段显示没有完成对两个变量。体重指数、体重指数;HT,激素治疗;HC,荷尔蒙避孕;N,数量;第一次出生第一个出生,年龄(年);去年出生,去年出生年龄(年); First HC, age at first HC use (years); Last HC, age at last HC use (years); First HT, age at first HT use (years); Last HT, age at last HT use (years).
敏感性分析
控制的潜在的极端值对结果的影响,我们评估每个连续的一级因素异常值和排除相应的参与者之前重新运行各自的主要分析。确定极端值,我们应用平均绝对偏差(疯狂)方法,在R包中实现Routliers,3(即使用默认设置。,疯狂的阈值的±3)。这种方法的优点是健壮的样本大小和极值的存在。此外,主要的模型重新运行(1)包括此前排除参与者与诊断脑部疾病检测结果是否敏感的潜在选择偏见,和(2)也调整了APOEε4地位。
根据“健康细胞偏见”假说,雌激素暴露在一个老年大脑可能会导致糟糕的结果由于其神经毒性效应已经受损的细胞(布林,2008)。因此HT使用和HC使用和认知之间的关系由参与者的健康状况可能会有所不同。因此,我们重新运行各自的分析不包括参与者与疾病诊断疑似受到性激素曝光,即。自身免疫性疾病(2012年《中;n= 20094),代谢紊乱(萨尔皮特et al ., 2006;Korljan et al ., 2010;n= 14368)和癌症(n= 19842),除了已经排除和诊断脑部疾病(见参与者补充表S6相应的icd - 10诊断)。
结果
重要的一级因素和认知能力之间的关联显示图2。所有测试关联可视化补充图S1;补充表S7。
图2。重要的一级因素和认知能力之间的关联。点阴谋的beta-values标准误差从单独的多重回归分析与认知任务作为因变量和一级变量作为自变量。所有的模型调整年龄、教育、身体质量指数,汤森剥夺分数,和生活方式得分。此外,分析生殖跨度和绝经的年龄纠正了HT的使用,使用HC,子宫切除术和双边卵巢切除术的历史,和活产的数量。子宫切除术的另外HT模型调整的历史和双边卵巢切除术,和子宫切除术、卵巢切除术模型是HT的共同使用。所有的变量都是标准化之前执行多重线性回归分析(减去均值和除以标准差)。可视化的目的,带有*的认知测试倒(乘以−1),以便积极beta-values总是显示高值在一级变量之间的关联和更好的性能在认知测试。
生育年龄和认知能力
一个更长的生殖跨度与处理速度更快(反应时间:β= 0.009,p= 0.009,科恩d= 0.017;符号替换:β= 0.017,p罗斯福= 0.016,d= 0.035)和更高的工作记忆分数(数字广度:β= 0.035,p罗斯福= 0.003,d= 0.066)。类似的积极关联被发现绝经的年龄。然而,老月经初潮年龄与更高的执行功能分数(轨迹做:β= 0.013,p罗斯福= 0.028,d= 0.025)。
而子宫切除术的历史,没有双侧卵巢切除术,分数较低工作记忆(数字广度:β=−0.071,p罗斯福= 0.025,d=−0.071),双侧卵巢切除术,手术绝经的代理,与认知能力没有显著相关,在罗斯福修正。同样,校正后,年龄在双侧卵巢切除术和/或年龄子宫切除术与认知得分没有显著相关。
生殖历史和认知能力
一个更高的生育数量的生活与简单的处理速度更快(反应时间:β= 0.033,p罗斯福= 1.03 e-13,d= 0.037)和更高的视觉记忆分数(一对匹配:β= 0.025,p罗斯福= 1.05 e-07,d= 0.027)。然而,生育更多的生活也与复杂的处理速度慢(符号替换:β=−0.029,p罗斯福= 0.010,d=−0.027)和执行能力的得分越低(轨迹做:β=−0.046,p罗斯福= 2.68 e-04,d=−0.039)。
视觉记忆和简单的处理速度,我们发现了一个显著的非线性与生育生活的数量。后续的多元线性回归模型包括生育数量的生活作为一个类别变量显示,三,四次与更快的简单的处理速度和更高的视觉记忆分数,分别。超过四次与简单的处理速度慢(图3;补充表S8)。怀孕的人,一个年长的初次分娩年龄与所有六个得分较高的认知能力测试。同样的,老最后分娩年龄视觉记忆相关的得分越高,工作记忆和执行功能。
图3。显著的非线性的分娩和认知能力之间的联系。点的β值与多元回归分析的标准错误认知任务作为因变量和生育的数量是绝对独立的变量。所有的模型调整年龄、教育、身体质量指数,汤森剥夺分数,和生活方式得分。所有的变量都是标准化之前执行多重线性回归分析(减去均值和除以标准差)。可视化的目的,带有*的认知测试倒(乘以−1),以便积极beta-values总是显示高值在一级变量之间的关联和更好的性能在认知测试。样本容量为一对匹配(0 = 34881,1 = 23387,2 = 77687,3 = 30478,4 = 7596,5 = 1569,6 = 446,7 + = 234)。样本大小对反应时间(0 = 34699,1 = 23232,2 = 77308,3 = 30262,4 = 7520,5 = 1545,6 = 430,7 + = 226)。
相对于未生育过的个体,一个怀孕的历史损失在第一(流产/终止),在第二次怀孕(死胎),没有一个活产的历史,并不是与认知能力有关,FDR-correction之后。
激素避孕和认知能力
过去HT使用与简单的处理速度更快(反应时间:β= 0.023,p罗斯福= 3.79 e-04,d= 0.036),但复杂的处理速度慢(符号替换:β=−0.029,p罗斯福= 0.018,d=−0.046)。过去HT使用也与执行能力的得分越低(小道让B:β=−0.051,p罗斯福= 7.56 e-05,d=−0.048)。这两个过去的和当前的HT使用与视觉记忆的得分越低(一对匹配;过去使用:β=−0.033,p罗斯福= 3.64 e-07,d=−0.048;当前使用:β=−0.031,p罗斯福= 0.012,d=−0.026)。而HT期间使用没有明显相关的认知测试,一个年长的HT起始年龄与复杂的处理速度更快(符号替换:β= 0.021,p罗斯福= 0.027,d= 0.042)。我们进一步测试了是否HT起始年龄相对于绝经的年龄(年龄开始HT -绝经的年龄)与后期生活认知相关。HT更年期发作后启动与更高的执行功能分数(小道B:β= 0.029,p罗斯福= 0.028,d= 0.054)。
激素治疗和认知能力
当前和过去的HC的使用明显与更高的分数在所有六个认知测试。一个更长的HC期间使用能显著更高的性能得分在认知测试的六个方面中的五个,除了视觉记忆。一个在HC起始年龄有关性能评估所有认知测试中得分较低。
敏感性分析
大多数结果是强劲的后要么(1)删除极端值(补充表S9),(2)包括此前排除参与者脑部疾病(补充表S10),(3)另外调整APOEε4状态(补充表S11),轻微的变化。同样,HC和HT-related分析健壮后删除额外的诊断疑似暴露受性激素的影响(补充表S12)。检测到极端值中突出显示补充表向。
APOEε4基因型和认知能力
相对于非承运人的载体APOEε4等位基因显示执行能力得分明显降低(小道B:β=−0.028,p罗斯福= 0.027,d=−0.030)和复杂的处理速度慢(符号替换:β=−0.046,p罗斯福= 5.93 e-06,d=−0.053)。后续分析显示剂量依赖性的影响APOEε4基因型在执行功能(小道B:两个ε4等位基因β=−0.111,p罗斯福= 0.001,d=−0.107;一个ε4等位基因β=−0.020,p罗斯福= 0.123,d=−0.055),与运营商的两个ε4等位基因,没有一个等位基因,显示认知能力得分较低(见图4)。相对于非承运人,发现复杂的处理速度放缓运营商与1和2ε4等位基因(符号替换:两个ε4等位基因β=−0.145,p罗斯福= 2.39 e-06,d=−0.057;一个ε4等位基因β=−0.037,p罗斯福= 7.39 e-04,d=−0.042,明白了补充表S14系列)。
图4。显著的关系APOEε4基因型和认知能力。点的情节beta-values与多元回归分析的标准错误认知任务作为因变量和APOEε4基因型分类自变量。所有的模型调整年龄、教育、身体质量指数,汤森剥夺分数,和生活方式得分。所有的变量都是标准化之前执行多重线性回归分析(减去均值和除以标准差)。对于可视化的目的,带有*的认知测试倒(乘以−1)。符号替换样本量(非承运人= 34266,航母e4等位基因= 11023,e4等位基因载体两个= 1028)和小道B(非承运人= 29865,航母e4等位基因= 9559,e4等位基因载体两个= 893)。
我们没有发现明显的相互作用APOEε4基因型和一级的认知因素(补充表S15),除了生育数量的生活以及生育数量的生活方和简单的处理速度(反应时间:N次β= 0.039,p罗斯福= 0.022,N次(泰勒et al ., 2019)β=−0.046,p罗斯福= 0.017)。然而,在排除极端值(生育数量> 6),没能活下来的交互修正多重比较。
讨论
本研究的结果表明,生殖周期更长,老年更年期,在第一个和最后一个分娩年龄较大,使用激素避孕(HC)与认知呈正相关。活产数,子宫切除双侧卵巢切除术,并使用荷尔蒙疗法的混合结果,显示出与特定于任务的正面和负面的联想。额外的敏感性分析后,大多数的结果依然显著。当尺度效应一般小(d< 0.1),HC的历史使用和认知之间的关系在以后的生活中显示出最大的尺度效应(max。d= 0.1)。
的生殖周期更长和另外一个年纪大的绝经年龄与更好的简单的处理速度,复杂的处理速度,数字工作记忆。年长的初潮的年龄也与复杂的处理速度更快。我们的结果结合大量的先前的研究表明积极的生殖周期和认知之间的联系(瑞安et al ., 2009;嘿,et al ., 2011;卡里姆et al ., 2016;李et al ., 2016;歌et al ., 2020)。研究在月经初潮年龄对老年认知的影响是不确定的(瑞安et al ., 2009;卡里姆et al ., 2016;歌et al ., 2020),可能会混淆的不准确回忆初潮的年龄(古永锵和罗汉,1997)。一些先前的研究发现积极提高绝经的年龄和认知之间的联系(McLay et al ., 2003;栏et al ., 2018;歌et al ., 2020)。
没有双侧卵巢切除术,子宫切除术的历史是与工作记忆的得分越低。双侧卵巢切除术,手术绝经的代理,年龄子宫切除术和/或双侧卵巢切除术与认知能力在以后的生活中没有关联。虽然一些研究报道没有明显的认知之间的联系和代理手术绝经期(McLay et al ., 2003;低et al ., 2005;瑞安et al ., 2009),最近的一项系统回顾相关手术绝经期在任何年龄更快的语言和语义记忆下降,和处理速度(Georgakis et al ., 2019)。然而,在研究手术绝经期的定义多种多样,呈现困难公司的结论。生殖年总体而言,我们的研究结果结合使用数据从英国生物库,另一项研究显示,一个生殖周期短,年轻的绝经的年龄以及子宫切除的历史与全因痴呆风险更大(有关龚et al ., 2022)。同样,更短的生殖年龄跨度早期自然绝经或手术也与发生心血管疾病的风险更高(雷et al ., 2017)。
观察到的积极的生殖周期更长更好的老年认知之间的联系可能是理解通过雌二醇的保护作用,最普遍的和强大的女性体内雌激素(托马斯和波特,2013)。更年期卵巢功能的特点是停止和随后的雌二醇撤军。可以推测,生殖与一个较年长的年龄跨度更长的更年期导致更高的终生暴露于雌二醇,已对认知与积极作用(Al-Azzawi 1992)。然而,女性雌二醇暴露调制,则被他们的生殖历史(泰勒et al ., 2019;Cardenas et al ., 2020),平价对认知的影响是不确定的。值得注意的是,雌二醇撤军过渡到更年期期间一直与提高慢性低度炎症以及神经和代谢变化,似乎促进许多衰弱症状包括潮热和盗汗,以及情绪、睡眠、和认知障碍(布林et al ., 2015)。英国生物库数据集不包含信息假定的更年期症状的认知测试,这可能会影响参与者的认知能力(Conde et al ., 2021)。
我们发现更多的活产与有关更好的视觉记忆成绩和简单的处理速度快,慢复杂的处理速度和执行能力的得分越低。此外,我们显示生育数量的生活之间的非线性关系和简单的处理速度以及视觉记忆:有两到三个活产与后期更好的生活比有一个认知,超过四个。平价的积极作用在视觉记忆和简单的处理速度证实先前的结果(Ning et al ., 2020;果园et al ., 2020)。同样,啮齿动物的研究也显示出积极的平价和内存之间的关联性能(流行病学和布林,2002年;Duarte-Guterman et al ., 2019)。而许多研究表明生育数量的非线性效应的认知(李et al ., 2016;阅读和心胸狭窄的人,2017年)和全因痴呆(龚et al ., 2022),其他的研究没有复制这些协会(Ning et al ., 2020)。还需要进一步的研究来确认是否有积极的影响老年认知可能不太明显的奇偶校验单,grand-parous个人。
老年人在第一个和最后一个分娩与更好的认知功能在多个领域。虽然这些研究结果符合一些研究(瑞安et al ., 2009;阅读和心胸狭窄的人,2017年),之前的报告喜忧参半(卡里姆et al ., 2016;歌et al ., 2020)。在当前的研究中,年龄在第一个和最后一个出生与高等教育水平(见图1)。这是符合先前的研究强调,老母亲与更高的社会经济地位,总体收入、受教育程度、劳动力参与和低的分娩总数(巴恩斯,2001;Tearne 2015)。因此,尽管我们占社会经济因素和教育在我们的模型中,我们的结果可能受到社会心理变量的大量与老母亲与认知有关。
一个荟萃分析怀孕对记忆功能的影响发现,怀孕和产后个人显示内存中得分较低的措施对行政认知控制要求高(亨利和伦德尔,2007年)。然而,目前尚不清楚这一特定领域的认知障碍持续多长时间。在这里,我们发现,复杂的处理速度和执行能力分数低middle-to-older岁参与者历史的活产,表明这些认知功能可能改变过去出生后很长时间。
奇偶校验和认知之间的微分关系可能被理解通过一系列潜在的生理和心理机制(Cardenas et al ., 2020)。首先,妊娠相关雌二醇的变化可能会对认知产生影响。雌二醇在怀孕期间增加300倍,产后迅速下降,仍然是降低怀孕的人相比,未生育过的个人所有在更年期(Cardenas et al ., 2020)。更高水平的雌二醇与更好的视觉记忆(从et al ., 2017)。因此,降低雌二醇水平在怀孕的人可以解释观察到的负面平价和认知之间的联系。第二,“怀孕补偿假说”表明生育史的有阻尼效应的增加在成年女性免疫系统(Al-Azzawi 1992)。在这个视图中,如果怀孕失败发生,免疫系统变得过度激活并开始释放auto-antibodies攻击健康细胞(Natri et al ., 2019),引起自身免疫性疾病和广告。符合免疫效果,更多的孕妇在妊娠前三个月的时间与风险降低有关广告(福克斯et al ., 2018)。这也许可以解释明显积极的平价对认知的影响。然而,我们没有发现之间的关联在第一次和第二次怀孕妊娠后期生活的认知能力。第三,怀孕和产后与高度有关神经可塑性,便于母性行为和照顾后代(Barba-Muller et al ., 2019;Cardenas et al ., 2020)。例如,简单的处理速度和视觉记忆在怀孕的人可能行为适应快速应对孩子的需要和检测潜在的线程通过加强联想记忆编码和检索,分别。然而,人们也可以推测,在警惕保护孩子会降低思维灵活性的能力,执行功能的部分(钻石,2013)。越来越多的证据表明提高孕产妇大脑可塑性,提高响应能力的正面和负面的经验(金正日,2016)。因此,环境因素调节产妇经历如,遗传学,和性格特征,可能是司机孕产妇的大脑如何变化的。
当前和过去的使用HT与视觉记忆的得分越低。过去使用HT也伴随着更高的简单的处理速度,但复杂的处理速度和执行能力的得分越低。HT使用期间不影响后期的生活认知。然而,老年人在HT起始与复杂的处理速度要快。而大量的先前的研究报道积极的HT使用对认知的影响(Yaffe et al ., 2000;舍,Trivedi 2002;瑞安et al ., 2009;歌et al ., 2020),审查覆盖相同的六个认知任务的研究还发现正面和负面联想HT使用(舍,Trivedi 2002)。结果的异质性是可能由不同的研究设计(例如,观察与实验)、样本大小和协变量调整(舍,Trivedi 2002)。此外,对HT公式的详细信息(例如,雌激素与雌激素加黄体酮;类型的雌激素(如雌二醇或雌激素酮)和孕酮(例如,合成或粉末),管理模式(即。、口腔、皮肤或阴道)和剂量很少;所有因素可能调节HT对认知的影响(Maki Sundermann, 2009;Berent-Spillson et al ., 2015)。
此外,HT起始时间,APOEε4基因型和社会经济以及生活方式因素对后期生活也可以调节HT影响认知。我们发现高复杂的处理速度与老年HT起始和更高的执行能力分数HT起始绝经期后,不符合“关键窗口假说”,说明HT是最有利于管理准更年期时认知能力(真希,2013)。HT起始年龄是内在联系绝经的年龄(r = 0.58,图1),如HT规定减轻更年期症状或双侧卵巢切除术后补充内源性性激素水平和/或子宫切除术。我们的研究结果表明,一个老年更年期和老年起初HT使用可能与复杂的处理速度呈正相关。
当我们发现慢复杂的处理速度和执行能力的得分越低APOE相对于非承运人ε4运营商,与以前的工作(智慧et al ., 2011),我们之间没有发现显著的交互效应APOEε4基因型和HT在认知上使用。后者结果符合一些研究(康et al ., 2004)。然而其他人发现少认知能力下降在HT使用非承运人(Yaffe et al ., 2000;2012年,康和格罗斯坦医生说)。之间的认知测试不同的研究中,人们可能会推测,前面观察HT-genotype交互可能特定于域的。水平的社会经济剥夺,汤森剥夺指数衡量,和生活方式得分之间的不同用户和非用户(见HT补充表S1)。根据健康的用户偏好,个人使用HT更健康和更好的教育,尤其是在观察性研究(马修斯et al ., 1996;巴雷·康纳劳克林,2009)。这不是在当前的研究中,可能解释浪费负面联想HT使用,即使混淆修正。
HT的发现相反,我们发现,当前和过去的使用HC与更高的性能在所有有关认知任务评估。年轻在HC起始和更长的使用时间与日后生活中较高的认知能力得分显著相关。虽然大多数研究一般在绝经前个人之间没有或不确定协会报告HC使用和多种认知任务(沃伦et al ., 2014更年期的人),两项研究发现duration-dependent提高认知能力在HC用户从未使用相比,尤其是在用户超过10年或15年的使用(伊根和格里森,2012;卡里姆et al ., 2016)。我们的结果证实了这些发现中、older-aged个人。值得注意的是,一些参与者在当前的研究中仍然使用HC在老年人,70年(大补充表S2)。这些参与者可能HC用来缓解更年期症状,而不是原因避孕,这可能会影响我们的结果(哈蒙德et al ., 2001)。新出现的证据表明,不同合成HC类似物影响认知不同(沃伦et al ., 2014)。例如,HC影响visuospatial-performance可能依赖于androgenicity补充黄体酮。Antiandrogenic准备相关绩效分数较低,而老一辈黄体酮与高androgenicity HC与更高的分数(沃顿商学院et al ., 2008)。这一发现强调了会计的重要性为HC配方,在目前的研究缺乏。积极联系背后的机制长期HC和认知理解和值得进一步勘探,特别是许多女性开始使用高碳钢在年轻的时候,继续使用它几十年了。
我们所知,目前的工作是最大的一个,一级之间的关联因素的综合研究,APOEε4基因型和认知。大规模人群为基础的研究使识别微妙的影响,可以发现在较小的样本,并识别关键因素可能导致认知衰老和神经退行性疾病的风险。然而,横断面和非实验性质的数据不支持因果推论,并随机对照纵向研究需要充分了解一级因素如何影响女性的生活认知。虽然英国生物库是一个前所未有的大规模开放获取资源研究人口健康,它是一个同质的群体关于种族背景(95.2%的白人),因此不是普通人群的代表。
此外,认知测试电池有限,只利用选择的认知领域和功能,并不是所有的认知领域之前与性激素有关评估(维斯et al ., 2017)。更多的研究与更广泛的、更细粒度的一系列认知测试需要阐明一级因素对女性的认知功能的影响。
正如上面强调的,目前的研究缺少细节HT和HC配方,交货方式(例如,口服或皮肤),和剂量。值得注意的是,HT和HC剂型和剂量显著改变。例如,今天高碳钢通常包含15到35μg乙炔雌二醇和降低大量的黄体酮,雌激素含量150 ~μg和1到10毫克的黄体酮高碳钢在1960年代首次引入时(2020年芬)。鉴于英国生物库组的年龄范围基线,40 - 70年,相当大的差异在HC和HT剂量按年龄可能存在第一次使用时,从当前研究和结果可能不会转化为其他军团。
此外,虽然我们占社会经济和生活方式因素已知影响生育史,激素使用和认知,有可能是其他因素如儿童认知、营养和身体/躯体健康也影响一级因素和老年认知之间的关系(栏et al ., 2005)。此外,目前的工作依赖自我报告数据和生殖激素使用事件,这可能并不总是可靠的。最后,虽然英国生物库有着丰富的一级的变量,这些变量是如何记录可能与最佳实践标准。例如,更年期的定义是没有月经期为1年(12个月),但英国生物库的记录基于一般月经期是否已经停止了(补充表S4)。前进,协调指导一级变量记录是至关重要的。
总之,该研究提供了证据生活一级的因素和认知之间的联系。具体来说,生殖周期更长,绝经的年龄更高,更高的第一个和最后一个出生,年龄和使用HC与更好的认知能力有关。结果活产数,子宫切除术和/或双边卵巢切除术和使用HT喜忧参半,正面和负面的联想。在未来的研究中,精心设计的纵向研究评估性激素水平与认知之间的关系在怀孕和准更年期等激素过渡时期的发展更好的理解女性的大脑健康。
数据可用性声明
公开的数据集进行分析。这些数据可以发现:https://www.ukbiobank.ac.uk。
道德声明
目前的研究包括人类参与者,进行了使用英国生物库资源申请27412。英国生物库已得到国家卫生服务的伦理批准国家科研伦理服务(ref 11 /西北/ 0382)。参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。
作者的贡献
LRSL、电路和CB设计研究。LRSL、CB、DvdM进行了数据分析。LRSL,电路、A-MGdL和CB解释数据。LRSL CB起草和定稿的手稿。A-MGdL、IA LTW、电路和DvdM批判性修订初稿和批准最后的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
虽然在这项研究中,作者收到资金从挪威研究委员会(CT: # 223273, # 288083, # 323951;LTW: # 273345, # 249795, # 298646, # 300768, # 223273;IA: # 213700, # 223273, # 250358),挪威东南部地区卫生行政部门(电路:# 2019069,# 2021070,# 500189;LTW: # 2018076, # 2019101;IA: # 2017097, # 2019104, # 2020020),欧洲研究理事会在欧盟的地平线2020研究和创新计划(LTW: # 802998)和瑞士国家科学基金会(A-MGdL: PZ00P3_193658)。
确认
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补充材料
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脚注
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关键词:女性健康、认知、以人群为基础的、怀孕、激素类避孕药,激素治疗,大数据
引用:范德梅尔德兰格A-MG Lindseth LRS, D, Agartz我Westlye LT, Tamnes CK和巴斯C(2023)之间的关联生育史,激素的使用,APOEε4基因型和认知在中等older-aged妇女从英国生物库。前面。老化>。14:1014605。doi: 10.3389 / fnagi.2022.1014605
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