新奇的选择性地允许learning-associated可塑性在腹侧tegmental-hippocampal-prefrontal电路
艾伦·荣格公园
1、2、3 *
- 1首尔国立大学医学院生理学系,首尔,韩国
- 2首尔国立大学医学院的神经科学研究所,首尔,韩国
- 3介意莫蒂默·扎科曼大脑行为研究所哥伦比亚大学,纽约,纽约,美国
修改行为建立在小说的情况下是必要的,和神经精神障碍患者往往缺乏这种灵活性。了解新奇如何影响行为灵活性因此有治疗潜力。这里,新奇的不同影响连接在腹侧tegmental-hippocampal-medial前额叶(VTA-HPC-mPFC)电路,从而提高小鼠的能力克服建立行为偏差和适应新的规则。电路连接测量了局部场潜在的联赛连贯性。老鼠暴露在新奇学会克服先前建立空间偏见,腹侧HPC (vHPC)加强其连贯性与腹侧被盖区和mPFCθ频率(4 - 8赫兹)。新奇或学习并不影响电路涉及背HPC (dHPC)。没有新奇,然而,老鼠后继续建立空间偏见和VTA-HPC-mPFC电路连接强度保持稳定。药物阻断多巴胺D1-receptors (D1Rs) vHPC废除新奇的行为和生理的影响。因此,新奇的促进行为适应允许learning-associated vHPC-mPFC可塑性和VTA-vHPC电路、一个过程由D1Rs vHPC。
1。介绍
的能力来应付日常生活的新情况是至关重要的,这个认知灵活性受损神经障碍包括自闭症和精神分裂症患者(吉尔茨et al ., 2009;华尔兹,2017)。虽然人类和动物研究表明,新奇的接触促进记忆力,可以防止痴呆(Moncada集团和中提琴,2007;Fenker et al ., 2008;Ballarini et al ., 2009;Fissler et al ., 2013),对新奇的电路级基础影响收购行为适应的相关信息。已经表明,新奇的新兵广泛的脑区包括mPFC vHPC, VTA, vHPC多巴胺的主要来源(山口那津男,2004;Fenker et al ., 2008;Otmakhova et al ., 2013;Bunzeck和希尔,2015)。这些发现表明,新奇调节特定的大脑回路的有效处理传入的信息。了解这些novelty-associated电路交互为更好的学习和记忆可能导致治疗干预措施的认知障碍与神经精神障碍有关。
最近的一项研究表明,新奇的接触促进学习新规则,克服了旧的行为策略。通过测量锁相mPFC单一神经元飙升vHPCθ振荡,他们发现新奇削弱vHPC-mPFC连接,建立了从以前的经验。当老鼠学习新规则,这削弱了θ连接re-strengthens电路新规则的编码信息(公园et al ., 2021)。这表明新奇增强行为的灵活性允许learning-associated可塑性在θvHPC-mPFC电路频率。然而,保持强有力θ连接防止这种可塑性和学习(公园et al ., 2021)。事实上,一系列研究表明,异常强烈的刚性连接在hippocampal-prefrontal电路与毅力先前建立的行为策略,增加损害适应新任务规则(Latif-Hernandez et al ., 2016;沙et al ., 2018;公园et al ., 2021)。因此,重要的是要确定是否新奇对其采取行动促进大脑可塑性在θ频率电路。
腹侧被盖区多巴胺能提供输入vHPC, dHPC和mPFC (Kempadoo et al ., 2016;Morrens et al ., 2020;公园et al ., 2021)。最近的研究结果表明,从腹侧被盖区多巴胺能的输入可能调节vHPC回应新奇的活动通过D1Rs,进而影响vHPC-mPFC连接(公园et al ., 2021)。此外,从腹侧被盖区多巴胺能输入mPFC提高学习速率在新奇和盖茨通过D1Rs vHPC-mPFC连接(Gurden et al ., 1999,2000年;Morrens et al ., 2020)。同时,抑制D1Rs dHPC损害novelty-induced增强记忆力的(柠檬和Manahan-Vaughan, 2006年)。这些发现表明,新奇紧密调节大脑腹侧被盖区组成的电路,vHPC dHPC, mPFC。然而,新奇如何影响可塑性在这个电路通过学习还有待调查。
我们假设新奇促进行为灵活性由大脑不同调制电路由腹侧被盖区、vHPC dHPC, mPFCθ的频率。为了验证这个假设,我们同时执行在活的有机体内局部场潜在的联赛记录在这些领域。分析锂离子之间的相干性这些区域显示新奇vHPC-mPFC learning-associated可塑性特别许可,在θ和VTA-vHPC电路频率。这些影响是由D1Rs vHPC。
2。材料和方法
本研究使用收集的数据的一个子集公园et al。(2021)。具体来说,数据从小鼠植入LFP vHPC电线,VTA(参见“2.2.1驱动移植”的一节)重读了。老鼠都是男性。值得注意的是,VTA录音没有报道公园et al。(2021)。
2.1。主题
三个月大的雄性C57BL / 6 j小鼠(杰克逊实验室)是群居饲养与灯12 h光/ 12 h暗周期在7点钟。食物和水随意。慢性驱动/套管植入后,一双老鼠住在笼子里的每个隔间一半除以一个多孔塑料分配器。每个实验组小鼠被随机分配,和行为实验9点和7点之间。随后的过程和美国国立卫生研究院的指导方针都是批准的哥伦比亚大学和纽约州精神病学研究所动物保健和使用委员会制度(IACUC)。
2.2。外科手术
老鼠放在一个盒子和暴露于2%异氟烷。一旦镇静,老鼠放在一个立体定位器,地塞米松(0.05毫升),carprofen皮下接种(0.15毫升)。异氟烷是手术维持在0.8%,加热垫是用来维持体温。行为实验进行手术后4周,一旦老鼠恢复。
2.2.1。驱动移植
76 -μm直径钨丝场电极植入vHPC(腹侧CA1 /菌丝层;3.2毫米后外侧3.3毫米,4.59毫米低于前囱),dHPC (CA1锥体层;1.9毫米后外侧1.3毫米,1.26毫米低于前囱),VTA(3.2毫米后,外侧0.32毫米,4.43毫米低于前囱)。一束13钨丝stereotrodes(13μm直径)植入mPFC (prelimbic / infralimbic皮质层II / III;前1.8毫米,0.3毫米外侧,2.1毫米低于前囱)(补充图1)。参考螺钉放置在额叶皮层上方的头骨,头骨和地脚螺钉安装在高于小脑。36-channel电极接口板(Neuralynx)牙科巩固了头骨,然后电线被连接到它。
2.2.2。套管植入
药物输注,引导插管(26日计;塑料,弗吉尼亚州,美国24018)被植入vHPC(双边、倾斜10度,3.2毫米后,外侧3.88毫米,3.3毫米低于前囱)。虚拟插管(塑料)插入到引导套管,防止堵塞。药物输注,假插管取而代之的是33-gauge内部套管与0.5毫米投影。为LFP vHPC录音,钨丝场电极在引导插管0.7毫米投影(补充图1)。
2.3。组织学
验证电极植入小鼠麻醉与氯胺酮和甲苯噻嗪混合,和一个50μA电流通过电极20年代在记录电极的尖端病变。灌注小鼠第一transcardially PBS,然后用4%多聚甲醛在PBS。大脑被收集并固定在4%多聚甲醛在4°C。Cryoprotection磷酸盐在4°C执行30%蔗糖为3天。大脑部分(40μm)是由使用低温恒温器和安装。DAPI Fluoromount-G安装介质(南方生物技术,猫。使用#:0100 - 20)。仅从验证分析进行录音记录网站。
2.4。药物
标准的100毫米原液选择性D1-like拮抗剂SCH23390 (Tocris,猫。#:0925)在盐水制备。一个实验性的一天,准备在1毫米最终浓度盐水。
2.5。行为
老鼠被允许恢复手术后4周。老鼠食物限制开始前3天自由选择会话的开始到最后的行为实验和维护pre-restriction重量的85%。老鼠轻轻的处理前3天(每天3分钟)开始行为实验,小鼠适应实验。
圆形竞技场的尺寸是直径50厘米,25厘米高。每个部门的定制自动化性宽10厘米,长32厘米,高15厘米。中心胳臂长55厘米。
新奇暴露唤起行为焦虑等州的混合物。因此,实验旨在减少焦虑的非特异性效应。它已经表明,将小鼠暴露在一个开放的舞台在亮光下抒发焦虑性行为和增加vHPC-mPFC同步。值得注意的是,这些影响是废除当在黑暗中相同的实验(Adhikari et al ., 2010)。另一个重要的观察是,提供明亮的光线废除novelty-induced突触抑郁(Manahan-Vaughan Braunewell, 1999)。因此,老鼠进行了所有行为实验在黑暗中焦虑的非特异性的影响降到最低。事实上,老鼠在新奇没有表现出焦虑性行为曝光(减少路径长度和时间花在竞技场的中心)(Adhikari et al ., 2010;公园et al ., 2021)。
老鼠在自由选择,自由选择一只手臂牛奶奖励(去离子水稀释1:3)性。一旦奖励的两个目标武器,老鼠必须回到并获得奖励在开始框启动下一轮的回报。灵活的选择,老鼠接受40试验培训delayed-non-match-to-sample范式性相同。delayed-non-match-to-sample任务有三个阶段:样本,延迟,和选择。在样品阶段,老鼠指向一个随机选择的目标手臂得到奖励。然后他们回到仍在60年代的盒子开始延迟。在选择阶段,老鼠选择目标相反的手臂样本目标成功获得奖励(图1 c)。因此,根据给定的随机样本的目标,老鼠灵活选择一只手臂在选择阶段得到的回报。在1 - 3天,小鼠熟悉组探索圆形竞技场(30分钟)和1 h后经历了30分钟自由选择会话性。老鼠小说组仅接受自由选择课程。因此,熟悉熟悉组小鼠圆形竞技场。圆形竞技场和性放在辊道,,要么装置位于同一地区的行为实验在相同行为的相机。4天,小说和熟悉组织探讨了圆形竞技场10分钟和1 h后经历了40试验delayed-non-match-to-sample灵活选择培训的模式。作为奖励规则、从自由选择灵活选择,老鼠必须克服自由选择行为和适应灵活选择任务为了获得奖励。值得注意的是,这部小说集团探索圆形竞技场第一次在第四天。竞技场接触之间有1小时的时间间隔和灵活选择培训因为新奇的影响通常持续2 h (Moncada集团和中提琴,2007;Ballarini et al ., 2009;竹内et al ., 2016)。
图1所示。小说的经验增强了灵活的学习。(一)实验设计。(B)小鼠建立了手臂偏差经过3天的自由选择课程,探索小说(之前n= 9)或一个熟悉的(n= 11)舞台4天(Wilcoxon符号秩检验,小说,P= 0.004;熟悉,P= 0.001;小说与熟悉,曼惠特尼测试,P= 0.8)。(C)灵活选择任务。老鼠必须灵活地选择一个目标边的随机样本的目标。(D)两组的老鼠表现同样选择时目标匹配他们的偏见手臂侧(左,审判×集团F(19342)= 0.3,P= 0.9)。然而,这部小说组表现出一种改进的性能在以后试验选择时目标不匹配他们的偏见的手臂侧(正确,试验×组:F(19342)= 4.4,P< 0.0001)。(E)逻辑回归模型的学习曲线。老鼠暴露在新奇逐步执行更好的灵活选择培训比暴露在熟悉的领域(审判×组:F(39702)= 2.7,P< 0.0001)。平均拐点(学习试验)22岁(小说),44(熟悉)(Mann-Whitney测试,P= 0.02)。每个鼠标的Insets,学习试验。两只老鼠的学习试验熟悉组中没有定义,因为整个他们的学习曲线斜率是负的,说明学习并没有发生。双向RM方差分析测试(D, E)。NS。不重要,* *P< 0.005,* * *P< 0.0005。数据被表示为±SEM。[B(左),C]采用从公园et al。(2021)。
应该注意的是,delayed-non-match-to-sample灵活选择任务用于本研究从根本上不同于广泛使用delayed-non-match-to-sample工作记忆任务(首位et al ., 2015;阿巴斯et al ., 2018)。在传统的性工作记忆任务中,老鼠是“塑造”几天帮助小鼠自发交替目标武器。然后老鼠接受天的延迟non-match-to-sample训练直到他们获得规则和执行正确的水平70%以上,其次是工作记忆测试会话。因此,传统的性工作记忆试验考察了无偏空间工作记忆的老鼠已经知道延迟non-match-to-sample规则(首位et al ., 2015;阿巴斯et al ., 2018)。值得注意的是,灵活的选择任务没有塑造以及重复训练。因此,老鼠发展强有力的手臂偏见自由选择课程后,他们必须克服这种偏见成功表现delayed-non-match-to-sample灵活选择任务。重要的是,手臂偏见并不遵循外部线索,因为(1)目标武器都是相同的(颜色、气味、亮度,奖励金额,等等),(2)面向实验区域的,和(3)小鼠没有偏见只向一边。
2.6。D1拮抗剂实验
SCH23390(原理图,100 nl, 1毫米)或车辆(生理盐水,100 nl)是双边的vHPC 50问/分钟使用10μL汉密尔顿注射器和哈佛装置泵II双重注射器微型泵。注射后,注入套管留在那里为另一个5分钟让注入流体扩散。这种治疗并不影响动物运动(公园et al ., 2021),注入老鼠探索小说圆形竞技场20分钟后(图3一)。它已经表明,注入3.1毫米的原理图(相对于1毫米在这项研究)到dHPC损害增强记忆的巩固在新奇(竹内et al ., 2016)。然而,注入这种高浓度的原理图到vHPC导致运动徐缓几个小时。值得注意的是,老鼠适应中空药物注射5天前程序最小化潜在的新奇中空程序。
2.7。学习曲线
学习曲线在灵活选择培训检查使用逻辑回归模型。MATLAB (MathWorks)函数“glmft”是用来获取逻辑回归系数的估计。这些估计被送入“glmval”功能来计算预测水平的学习性能。因为老鼠显示强劲的手臂偏差(图1 b),有可能老鼠的性能可能会错误地认为是正确的,当目标手臂与偏见的手臂。这种潜在的错误被反击加权逻辑回归系数的概率(P)手臂偏见自由选择会议的最后一天。如果P> 0.7,正确的匹配试验当目标手臂有偏见的手臂被1 - p加权。如果没有坚强的手臂偏差(P< 0.7),所有正确的观察不顾手臂边被1 - p加权。这个概率加权至关重要,因为老鼠表现当目标手臂与偏见臂(图1 d)。估计在试验老鼠学会了灵活的选择规则,学习曲线的拐点。学习曲线的曲率变化方向的转折点,这反映了学习。熟悉集团的两只老鼠,他们的拐点没有估计,因为他们的学习曲线整体负,表明老鼠不学习。
2.8。神经数据分析
联赛录音收集2 kHz老鼠执行时的灵活选择任务。mPFC LFP录音,一个电极在cc包是随机选择的。数字猞猁系统(美国Neuralynx勃兹曼,MT)是用来放大、带通滤波器(1 - 1000 Hz),和数字化记录的电生理信号。数据分析进行了在MATLAB中使用另外的脚本。考虑到联赛记录动物运动的影响(Buzsaki et al ., 2012),锂离子分析当老鼠跑向一个方向速度相对中心的手臂,在转向目标臂(补充图2)。占在电极阻抗的非特异性效应差异,原始LFP数据规范化除以LFP信号,当老鼠中运行中心获得的手臂在选择阶段,信号的均方根LFP在整个记录会话(MATLAB代码使用rms)。计算相干性,小波方法(MATLAB小波工具箱)使用。具体来说,MATLAB代码wcoherence采样率2000作为输入参数(洛斯et al ., 2021)。
2.9。统计数据
统计分析了使用Graphpad棱镜9。所有统计测试双尾,时被认为是具有统计学意义的差异P< 0.05。正常使用Anderson-Darling测试进行行为数据测试和Shapiro-Wilk测试,并相应参数或非参数测试应用。非参数测试是用于一致性数据。
3所示。结果
3.1。新奇的促进新的学习
我们日常认知挑战通常涉及日常例程与新的信息更新或替换。因此我们测试行为表现一个任务需要老鼠来修改现有的策略。正如之前报道的(公园et al ., 2021),我们首先训练小鼠自由选择的两臂之一t型迷宫获得奖励(自由选择,图1一个)。3天的自由选择训练后,小鼠发展强有力的手臂偏差,有效地选择一只胳膊始终(图1 b;第二天老鼠将探索一个熟悉的领域:92.7±2.3%,第二天老鼠将探索小说领域:89.1±4.9%;两组的老鼠类似数量的手臂访问:14.2±1.2,13.4±0.7,分别曼惠特尼测试,P= 0.9)。第二天,老鼠接受了相同的迷宫(灵活选择培训图1一个)。在这里,他们必须灵活地选择我们的目标不是在样品阶段delayed-non-match-to-sample任务(图1 c)。老鼠必须学会克服自己的手臂偏见从自由选择会话建立成功的灵活选择性能(有关详细信息,请参阅“2材料与方法”部分)。
探索新奇的影响学习,一群老鼠探索小说领域(Moncada集团和中提琴,2007;Ballarini et al ., 2009前)1 h灵活选择任务。控制,另一组老鼠探索一个熟悉的舞台,老鼠经历过连续3天前自由选择会话(图1一个)。新奇暴露本身并不引起焦虑性行为(公园et al ., 20212)(参见“材料和方法”)。两组的老鼠继续选择自己的偏见的手臂在初始阶段灵活选择的培训。然而,老鼠暴露在新奇逐步克服了这种偏见,逐渐对试验之间存在不匹配时进行更好的目标和有偏见的(图1 d)。这个进步更迅速比老鼠暴露在熟悉的环境(图1 d,E)。估计在试验老鼠学会了灵活的选择规则,学习曲线的拐点是计算。平均受到新奇的老鼠在庭审过程中获得新规则22 (图1 e)。平均学习试验小鼠的熟悉组内定义的不是40试验(图1 e)。在一起,这些发现表明,小说的经验促进学习新规则,克服以前旧的收购。
3.2。新奇的具体影响VTA-vHPC-mPFC电路
最近的一份报告表明,新奇提高新的学习通过允许learning-dependent mPFC单一神经活动和θ之间增加同步振荡vHPC (公园et al ., 2021)。进一步研究这个问题在网络层面上,同步是评估使用锂,反映当地集体活动(Buzsaki et al ., 2012),而不是单个神经元飙升。假设是vHPC-mPFCθ一致性增加而学习。为了验证这一点,当老鼠允许灵活地选择一个目标(选择阶段,图1 c),vHPC-mPFC一致性比较之前和之后的平均学习点新集团(灵活选择试验22日图2一个)。试验试验前后22被定义为早期和晚期阶段,分别为(图1 e)。与锁相mPFC单一神经元活动增加培训(年末vHPCθ振荡公园et al ., 2021小说集团)显示vHPC-mPFCθ增加连贯性年末训练,相对于早期的培训(图2一个)。另一方面,这个learning-dependentθ一致性增加中没有观察到熟悉集团(图2一个)。
图2。新奇有选择地允许learning-dependentθ增加连贯性VTA-vHPC-mPFC电路当老鼠灵活地选择一个目标。左边的一致性在虚线框中显示在右边。点图显示每个老鼠的平均θ连贯性。(一)老鼠暴露在小说,但不熟悉,区域显示vHPC-mPFCθ增加连贯性与早期相比,后期培训培训(小说,P= 0.008;熟悉,P= 0.4)。(B)这部小说,但不熟悉,集团VTA-vHPCθ增加连贯性与早期相比,后期培训培训(小说,P= 0.008;熟悉,P= 0.3)。(C)小说和熟悉的群体表现出类似mPFC-VTAθ之间的相干性的早期和晚期选择阶段灵活选择培训(H:小说,P= 0.05;我:熟悉,P= 0.4)。Wilcoxon符号秩检验。NS。不重要,小说(n= 8),熟悉(n= 9),*P< 0.05。数据被表示为±SEM。
图3。阻塞D1Rs vHPC防止novelty-enhanced学习。(一)实验设计。(B)小鼠建立了手臂偏差经过3天的自由选择课程,在车辆管理的通知》(n= 7)或原理图(n= 7)4天(Wilcoxon符号秩检验,车辆,P= 0.02;原理图,P= 0.02;车辆与原理图、曼惠特尼测试,P= 0.9)。(C)灵活选择培训期间小鼠治疗原理图表现与处理车辆(RM双向方差分析测试,F(12)= 13.25,P= 0.003)。学习试验平均22(车辆)和63(原理图)(Mann-Whitney测试,P= 0.004)。每个鼠标的Insets,学习试验。*P< 0.05,* *P< 0.005。数据被表示为±SEM。(C)采用从公园et al。(2021)。
因为从腹侧被盖区多巴胺能输入传达新奇vHPC信号(Otmakhova et al ., 2013)和腹侧被盖区人口项目vHPC (公园et al ., 2021),VTA-vHPC相干测量(图2 b)。这部小说,但不熟悉,集团VTA-vHPCθ增加连贯性与早期相比,后期培训培训(图2 b)。此外,不管程度的增加,θ一致性在培训后期vHPC-mPFC和VTA-vHPC电路与更好的学习(补充图3)。相反,尽管mPFC腹侧被盖区项目(Morrens et al ., 2020),两组的老鼠没有显示mPFC-VTAθ一致性变化通过灵活选择培训(图2 c)。
检查这些发现是否特定的学习,θ相干时还测量了老鼠引导一个目标,而不涉及选择手臂根据学到的信息(样品阶段,图1 c)。与上面的结果测量当老鼠自由选择一个目标(选择阶段,图1 cθ),两组表现出一致性变化通过培训在VTA-vHPC-mPFC电路样品阶段(补充图4)。最后,θ连贯性的电路与dHPC (dHPC-mPFC、VTA-dHPC vHPC-dHPC)不受新奇,学习,或任务阶段(补充图5,6)。总的来说,这些发现表明,新奇接触允许learning-dependent连接加强专门vHPC-mPFC和VTA-vHPC电路。
3.3。D1-receptors vHPC调解新奇的效果
阻塞D1Rs vHPC已被证明的废除novelty-enhanced学习(公园et al ., 2021)。这里,老鼠充满D1R-like拮抗剂SCH23390(原理图)或车辆专门到vHPC新奇曝光之前20分钟(图3一)。这些小鼠建立手臂偏见自由选择会话(3天后图3 b;车辆:90.1±5.1%,原理图:90.4±5%;手臂访问总数:汽车:13.7±0.6,原理图:13.6±0.6,曼惠特尼测试,P= 0.9),同步信道治疗阻止老鼠学习来克服他们的手臂偏见与汽车相比治疗(图3 c)。这些发现表明,D1Rs vHPC可能调解新奇的影响在learning-dependent vHPC-mPFC和VTA-vHPC电路连接加强。为了验证这一点,电路的一致性评估当老鼠被允许灵活地选择基于学习的目标信息(选择阶段)。同步信道阻塞治疗learning-dependent增加θvHPC-mPFC连贯性和VTA-vHPC电路与汽车相比治疗(数字4,B)。注入的原理图或车辆进入vHPC并不影响mPFC-VTAθ一致性通过培训(图4 c)。同时,θ连贯性的电路与dHPC (dHPC-mPFC VTA-dHPC, vHPC-dHPC)不受药物治疗或学习(补充图7)。在一起,这些发现证实D1Rs vHPC调解的新奇的行为和生理的影响。
图4。阻塞D1Rs vHPC防止novelty-induced选择性增加θ相干VTA-vHPC-mPFC电路当老鼠灵活地选择一个目标。左边的一致性在虚线框中显示在右边。点图显示每个老鼠的平均θ连贯性。(一)老鼠接受车辆,但不是原理图,显示增加vHPC-mPFCθ连贯性与早期相比,后期培训培训(车辆,P= 0.03;原理图,P= 0.4)。(B)车辆,但原理图、组显示VTA-vHPCθ增加连贯性与早期相比,后期培训培训(车辆,P= 0.03;原理图,P= 0.8)。(C)车辆和同步信道组表现出类似mPFC-VTAθ之间的相干性的早期和晚期选择阶段灵活选择培训(车辆,P= 0.3;原理图,P= 0.2)。车辆(n= 7)、原理图(n= 7)。Wilcoxon符号秩检验。NS。不重要,*P< 0.05。数据被表示为±SEM。
此外,当评估在其他频带相干,只有vHPC-mPFC和VTA-vHPCθ相干learning-dependent加强之间的实验显示一致图1和图3(补充图8- - - - - -10)。总的来说,这些发现表明,新奇的θ频率选择性地允许塑性vHPC-mPFC VTA-vHPC电路。
4所示。讨论
理解小说的机制,突出经验促进对学习与记忆行为适应影响健康和疾病。先前的工作报告,新奇促进学习任务相关的信息通过打开一个可塑性窗口在θvHPC-mPFC电路频率。本研究进一步表明,新奇许可learning-associated加强整体网络连接在θ频率vHPC-mPFC VTA-vHPC,但不是mPFC-VTA电路。药理堵塞的D1Rs vHPC废除这些特定的新奇VTA-vHPC-mPFC电路的影响。值得注意的是,无论是新奇、学习或D1R堵塞vHPC影响功能连通性θdHPC之间的频率和其他领域包括腹侧被盖区、vHPC, mPFC。因此,我们不仅提供一个新的视角对novelty-induced认知增强的电路级基础但也有选择性的新奇的效果。
本研究测量一致性VTA-vHPC-mPFC和VTA-dHPC-mPFC电路来评估这些电路的新奇对learning-dependent可塑性的影响。以前,新奇的影响在hippocampal-prefrontal电路使用单一神经元的飙升(评估公园et al ., 2021)。这种方法是最优的实现当地个体神经元的特异性措施飙升的目标区域。互补的方法,目前的研究采用一致性,这反映出复杂的突触活动以及同步神经元飙升(Mysin Shubina, 2022),以确定网络级新奇和学习对大脑电路的影响。与过去的研究结果一致使用单独的神经活动(公园et al ., 2021),新奇许可learning-dependentθvHPC-mPFC相干性增加,但不是dHPC-mPFC电路,进一步确认新奇vHPC选择性的影响。另外,值得注意的是新奇允许learning-dependent增加θVTA-vHPC连贯性,但不是VTA-dHPC和mPFC-VTA电路。这是惊人的,因为mPFC-VTA电路与学习增强小说的气味后表示(Morrens et al ., 2020)和腹侧被盖区项目dHPC mPFC以及vHPC (Morrens et al ., 2020;公园et al ., 2021)。vHPC,腹侧被盖区人口项目地区CA1、CA3及齿状回(公园et al ., 2021)。dHPC,另一方面,腹侧被盖区人口项目CA3区和齿状回,而且非常稀疏CA1区(公园et al ., 2021)。同时,VTA神经元高度异构的函数和投影目标(Aransay et al ., 2015;恩格尔哈德et al ., 2019;Derdeyn et al ., 2022)。因此,它是合理的,不同类型的新奇施加特定子集的VTA神经元在大脑区域具有不同的投影模式。未来的实验证实这种猜测。
这个研究表明,D1Rs vHPC所需novelty-enhanced学习和相关的生理学。的主要来源是腹侧被盖区多巴胺在vHPC novelty-induced这两个结构之间的耦合预测更好的内存(阿德科克et al ., 2006;Kempadoo et al ., 2016)。此外,VTA-vHPC交互传达信息空间新奇(Otmakhova et al ., 2013)。因此,D1Rs vHPC的完美定位调解learning-dependent连接加强vHPC-mPFC和VTA-vHPC电路新颖。值得注意的是,我们没有找到一个角色在novelty-enhanced dHPC学习,即使抑制D1Rs dHPC损害novelty-induced增强记忆力的(柠檬和Manahan-Vaughan, 2006年;竹内et al ., 2016)。事实上,dHPC CA1, vHPC CA1接受密集的多巴胺能来自不同来源的输入;后者从腹侧被盖区,从蓝斑和前,另一个是被新奇激活(Otmakhova et al ., 2013;Kempadoo et al ., 2016;竹内et al ., 2016)。因此,它是吸引推测dHPC vHPC不同调解新奇的效果。vHPC可能更为新奇对学习的影响,同时为记忆力dHPC可能这样做。然而,我们不能排除次要角色dHPC novelty-enhanced学习因为dHPC细胞的老鼠缺乏D1Rs显示空间新奇检测受损(Tran et al ., 2008)。未来的研究海马subregion-specific沟通需要解析的相对贡献海马条件novelty-enhanced学习。
解剖投影模式表明,新奇的激活在腹侧被盖区多巴胺神经元,进而控制着D1Rs vHPC。然后vHPC mPFC传递这一信息通过其单向投影。尽管当前数据集支持这种情况下,相干措施限制因为他们代表整体的连接强度和没有方向的信息。Optogenetic操纵轴突终端必须直接确认信息流的方向由新奇。
VTA-vHPC-mPFC电路关键在学习和记忆,及其病理学中发现各种精神疾病如精神分裂症、抑郁症和自闭症(蔻金2011;狄克特et al ., 2012;李et al ., 2015)。因此,这项研究提供了新的机械的见解为潜在的治疗干预措施针对VTA-vHPC-mPFC电路。
数据可用性声明
最初的贡献在这项研究中都包含在本文展示/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。
道德声明
动物研究是审查和批准的哥伦比亚大学纽约州精神病学研究所动物保健和使用委员会制度(IACUC)。
作者的贡献
美联社构思研究,设计并进行了实验,分析数据,并写了手稿。
资金
这项工作是支持的新教师从首尔国立大学创业基金,和年轻调查员奖从大脑和行为研究的基础。
确认
我感谢以下同事的支持研究:约瑟夫老奶奶们(哥伦比亚大学R01 MH096274),亚历山大·哈里斯(哥伦比亚大学K08 MH109735),约书亚戈登(国立精神卫生研究所,美国国立卫生研究院的校内研究项目)。
的利益冲突
作者说,这项研究是在没有进行任何商业或金融关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
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引用
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收到:2022年11月06;接受:2022年12月22日;
发表:2023年1月09年。
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