关键和猝发的阶段模拟脑电图信号在一个小世界网络gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

对新刺激人类大脑必须保持敏感和协调空间遥远的信息处理模块功能优化在一个不断变化的环境中。为此,大脑需要动态地操作在或接近临界状态(gydF4y2Babegg Timme, 2012gydF4y2Ba)。未能保持在这种“混沌的边缘”(gydF4y2Ba沃尔德罗普,1992gydF4y2Ba),一个点不敏感和hyper-synchronization之间,会导致神经系统紊乱,包括癫痫(gydF4y2Ba刘振前et al ., 2012gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

一个生物系统,如人类的大脑,在相变附近的临界状态,最大限度地敏感外部影响(gydF4y2BaLarremore et al ., 2011gydF4y2Ba),在放大微小扰动,因此最有效的。这样的国家也允许远程大脑区域之间的协调,与理论相关长度,发散到正无穷。在这中间关键阶段,神经脉冲表现出幂律统计数据(gydF4y2BaChialvo 2010gydF4y2Ba),没有典型的空间或时间尺度,与没收或亚临界阶段。系统的属性,将相变的临界状态可能非常不同的状态。特别是,系统外部扰动的敏感性和信息处理能力往往是最大化。例如,在磁化率的情况下,在一个临界温度,翻转一个旋转可能导致一连串的磁化强度的变化,是不可能在非常低或高温。这个“关键脑假说”链接相变的物理与神经科学被艾伦将首次引入七年前,和生长在接受由于增加经验和理论支持(gydF4y2Ba图灵1950gydF4y2Ba)。理论受到质疑,因为明显难以满足要求的参数调整在一个非常小的区域参数空间对应的关键阶段,这是不太可能发生的机会。然而,最近的研究表明,大脑使用活跃体内平衡机制(gydF4y2Babegg, 2019gydF4y2Ba),包括基于spike-timing依赖性可塑性突触重新布线,保持在临界状态(gydF4y2Ba胫骨和金,2006年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba马et al ., 2019gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

癫痫是一种最常见的中枢神经系统(CNS)疾病(gydF4y2Ba扎克和Kobau, 2017gydF4y2Ba),影响世界~ 5000万人,包括不同年龄的男性和女性。它是一种慢性神经系统疾病,其特征是一个持久化倾向产生癫痫发作和合成神经生物学、认知、心理、和社会后果。一个癫痫发作突然,瞬态,大脑不受控制的电气干扰。异常引起的症状和体征是过度或同步神经元活动。癫痫发作可导致病人突然变化行为,动作,感觉,或水平的意识。大多数病人有很少或没有警告之前发生癫痫,这不可预测性可以在他们的生活方式产生深远的影响,包括对驾驶的限制,或者限制就业机会。gydF4y2Ba

癫痫研究使得显著进步扩大我们的理解导致癫痫的病因和机制及其相关的并发症。它也带来了干预和治疗改善癫痫发作和共病的管理条件和后果。医疗控制癫痫预后良好,超过70%的患者达到缓解。与此同时,30%的癫痫患者仍然不受控制的不良事件的风险增加和生活方式的混乱。结果,在过去的三十年里,研究人员旨在了解癫痫在这些患者的潜在机制控制症状,希望确定生物标志物指示即将发作的疾病活动,允许他们采取防护行动或者发起一些治疗(gydF4y2BaMormann et al ., 2007gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

大脑的关键假设是一种方法来理解这些癫痫患者的发作和缺乏控制。癫痫症被认为发生在人类的大脑无法动态地在或接近临界状态。根据这一假说,中间的关键阶段,而不是发作的或亚临界阶段,展品无尺度现象和不典型的空间或时间尺度。这种行为可以量化使用幂律函数形式的同时的神经元的数目。这不同于发作的状态,它由“全或无”的病态的同步和亚临界状态,只有本地独立发射没有远程协调。幂律规律是必要的,但不是充分的,观察得出结论,系统处于临界状态。更严格的测试的标度指数之间的关系破裂的空间和时间大小区分实际开发关键行为与其他现象也可以产生电力的法律(gydF4y2Ba弗里德曼et al ., 2012gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

为了更好地理解这一现象,我们采用Hodgkin-Huxley方程(gydF4y2Ba何杰金氏病和安德鲁,1952年gydF4y2Ba)神经元的动力学建模。模型是计算密集型,因此,通常仅限于模拟神经元的小型网络短时间时间。即使有这些限制,可以区分不同的阶段绘制的直方图的数量为每个模拟时间步,同时神经元的猝发的阶段与重大偏离幂律的行为。尤其如此,当网络拓扑是选择小世界(SW) (gydF4y2Ba汉弗莱斯格尼,2008gydF4y2Ba)。西南网络有许多当地附近的神经元之间的连接,和一些远程的桥梁。人们普遍认为,人类大脑拥有的许多方面SW架构(gydF4y2Ba2006年巴塞特和图像gydF4y2Ba)。这允许模块化聚类系数高的共存与短路径长度的快速和有效的沟通。在局灶性癫痫的情况下,很可能这些改编成为有害的。癫痫发作的焦点是认为招募连接神经元集群同步增长。这个过程成核控制增长,可以迅速蔓延在西南网络(gydF4y2Ba香港et al ., 2002gydF4y2Ba)。固有的自然不应期神经通常保护大脑免受飙升达到同步的猝发的阶段。然而,当连接体塑性增加之间的突触权重neurons-either因为创伤,从先前的癫痫、神经通路的钢筋或channelopathies延长行动potential-these保护可能会失败。gydF4y2Ba

因此,我们的研究工作集中在获取高分辨率的数据,在这种情况下,单个神经元的模拟电压,与病人测量相比,只有捕捉平均场势。这让我们很容易分类phase-silent,指数、权力,或ictal-to更好地理解ictogenesis的过程。使用全HH SW网络模拟,我们生成的合成EEG信号间隔对应于癫痫(猝发的)或non-seizure(发作或亚临界)指出,基于超兴奋性可能发生的人工神经元和突触连接的强度和拓扑。通过生成合成数据,我们的目标是训练机器学习(ML)算法预测癫痫发作的癫痫患者。由于难以获得高质量的病人数据,和相对罕见的癫痫事件而发作的间隔,生成合成数据的能力可能减轻癫痫预测方法的一个重要瓶颈(gydF4y2BaAznan et al ., 2019gydF4y2Ba)。快速计算能力允许的进步更现实的完整HH模拟被认为是不切实际的仅仅几年前。总的来说,这里的目标是双重的。首先,为了更好地理解因果的生物物理异常发作的过渡。第二,生成一组代理脑电图数据作为输入使用ML算法可以利用他们的权力来识别这个间隔和严格描述时空特征。自从生物物理变化生成代理数据是已知的,它应该是有助于“逆向工程”毫升结果更好地了解可能的癫痫发作预测策略。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

HH神经元在西南网络固有的管理功能,包括threshold-and-fire活动和耐火时间。因此,他们是比较典型的自组织临界状态(SOC) (gydF4y2BaRubinov et al ., 2011gydF4y2Ba)情况下的沙堆崩塌和地震。在这些情况下,SOC是一个底层的慢速和快速平衡的自然结果变量对应的装载和释放,分别为(gydF4y2BaDickman et al ., 1998gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2000年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba加Marom, 2013gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

孤立的HH神经元的计算模型表明,临界需要精致的微调(gydF4y2Ba蔡,2013gydF4y2Ba)的过程,如缓慢的钠通道的失活,为了使细胞保持兴奋gydF4y2BaOri et al ., 2018gydF4y2Ba),但没有振荡。基于渗流相变理论(gydF4y2BaBreskin et al ., 2006gydF4y2Ba;gydF4y2Ba周et al ., 2015gydF4y2Ba),相邻节点的网络连接的概率gydF4y2BapgydF4y2Ba、数量分布gydF4y2BangydF4y2Ba簇的大小gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba遵循比例:gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba_0gydF4y2Ba是一个函数的p。p值低于临界渗流阈值pgydF4y2Ba_cgydF4y2Ba,有一个典型的集群大小年代gydF4y2Ba_0gydF4y2Ba。更大的集群的形成强烈抑制,因为指数函数占据了幂律除了非常低的值gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba。然而,在临界阈值,年代的价值gydF4y2Ba_0gydF4y2Ba发散到无穷。这意味着不再是一个“典型”集群麽关系已成为规模free-resulting与许多小型集群幂律分布,减少媒体集群,和少量的大型集群:gydF4y2Ba

提取破裂大小显示峰值周围的生理价值NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba失活离子通道控制参数。协调内部和大脑特定的模块之间被认为是最大化达到或接近临界状态时,由于活动所有长度尺度变得重要。这是不可能的在吹毛求疵的(gydF4y2BaNetoff et al ., 2004gydF4y2Ba)在癫痫发作的状态,当全球同步颠覆了一切。gydF4y2Ba

模拟神经元的动态小世界网络,我们引入“理论HH Ion-Gated网络连接体脑电图仪的复制因子”(思想者)1.0和2.0数学模型。思想家模拟实例化在1.0版本gydF4y2BaMathematicagydF4y2Ba。首先,Watts-Strogatz算法(gydF4y2Ba美国瓦茨和“1998gydF4y2Ba)是用于生成SW directed-network架构。所有运行的连接矩阵和方向性是固定的,但是权重可以随均匀概率从0到ggydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}。每个神经元的HH耦合微分方程我们实现了利用欧拉方法找到电压在0.1毫秒的时间步骤gydF4y2BaVgydF4y2Ba是:gydF4y2Ba

其中m、n和h,压敏电阻器浇注参数Na吗gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba激活,KgydF4y2Ba^+gydF4y2Ba激活,NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba分别失活。这个词我gydF4y2Ba_{注入gydF4y2Ba}代表来自连接神经元的突触刺激,C是薄膜电容(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。这些参数对电压变化的响应是控制打开(α)和关闭(β)速率常数为个人盖茨在神经元的膜:gydF4y2Ba

这意味着稳态值z = {m, n、h}:gydF4y2Ba

与相应的速率常数,在秒的倒数,假设恒定电压:gydF4y2Ba

钠的“粘性”失活盖茨可以通过乘以α建模gydF4y2Ba_hgydF4y2Ba和βgydF4y2Ba_hgydF4y2Ba由同一常数:gydF4y2Ba

降低h的速率常数,这是灭活的变量描述盖茨神经元的钠离子通道应该回归其发射后静息状态。结果是一个伸长的特征时间h平衡电压的变化,从τgydF4y2Ba_hgydF4y2Ba对sτgydF4y2Ba_hgydF4y2Ba,同时保持h的稳态值不变。gydF4y2Ba

α和β参数的显式形式的神经元在毫伏电压是由:gydF4y2Ba

双曲正切用于突触的传递函数。一个神经元电压夹“白噪音来源,驱动系统没有传授的特征频率。是用2.0的思想家gydF4y2BaPythongydF4y2Ba和遵循Ermentrout特曼(gydF4y2BaErmentrout特曼,2010gydF4y2Ba)相同的结构,但稍微不同的参数。每个模拟神经元的模拟输出电压在每一个时间步。数据转换为光栅阵列,记录每个神经元的放电时电压超过预设的阈值。阶段可以通过拟合直方图的标记神经元同时发射,后一个指数或幂律函数,建立的方法识别关键行为。这些neuronal-level, voltage-resolved数据一般不用于ML算法,将实践的只有访问脑电图或electrocorticographic (ECoG)数据。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba1.0展示了思想家的输出模拟在小世界网络的神经元标记为红色。在健康的阶段(上),活动已经破裂的分布大小、与当地协调和扩展长度尺度。相比之下,超临界发作的状态(底部)已经在全球范围内同步发射与步伐,几乎所有节点同时打开或关闭。在gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba,这些阶段之间的差别也可以证明使用模拟的脑电图。左面板健康和癫痫状态显示单个神经元电压,和中间的图显示在每个时间步整体平均电压。这些被称为“模拟”或“合成”脑电图,尽管他们可以与常规头皮electrocochleographic (EEG)或颅内electrocorticographic (ECoG)患者数据。正确的面板显示了计算直方图的同时的神经元的数目。上层subfigure是线性的,而低subfigure对数刻度,权力的法律将会由直线表示。在健康的关键阶段,直方图遵循幂律形式,同时超过10的神经元的发生是抑制。相比之下,在发作的癫痫状态,直方图的峰值大约12同时神经元,对应于附近完成同步。gydF4y2Ba

进一步想象大脑不同阶段,一个图像3 d-printiable文件所示gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba。这里,所有神经元的电压在每一次的时间是由模型的高度。之间的区别至关重要的健康状态的复杂性和反复发作的状态的同步可以观察到。gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba(上)显示了一个思想家2.0附近的小世界网络临界状态在不同的时间点。动画电影版本是可用的gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba。下面是相应的合成脑电图,小波变换量图和功率谱密度。gydF4y2Ba

小波变换是通过卷积的一组正交小波“啾啾”有相同的形状,但是不同的缩放因子,与数据(gydF4y2BaAkansu et al ., 2010gydF4y2Ba)。产生的量图类似于使用短时傅里叶变换谱图创建的。的主要区别是动态的方式固有的处理时间和频率分辨率之间的权衡。小波变换使用本地化的基础函数在时域和频域。因此,在低频率量图具有良好的频率分辨率低时间分辨率为代价的。相反,高频率享受好的时间分辨率但频率分辨率降低。小波变换显示活动实际存在于人类大脑功能的复杂性,特别是在高频区域。这些可以解释为非周期神经元的不同大小在这些频带中,观察到正常的大脑功能。在高频区域的功率谱密度,数据紧密遵循幂律指数为-3.6,明显的橙色线。这同意之前的测量大脑活动(gydF4y2Ba米勒et al ., 2009gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

比较不同阶段可能从思想家2.0模拟所示gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba合成脑电图,相应的小波变换,对亚临界和功率谱密度,关键,发作的政权。危险期,显示了小波变换中最复杂的活动,和最密切遵循幂律(绿线)的功率谱密度图。发作的状态有一个著名的斯派克(黑色箭头)代表同步。gydF4y2Ba

亚临界/发作,之间的区别关键,发作的阶段很容易看到量图转换成3 d打印时表示(gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba)。亚临界阶段(“经验值”指数)整体活动太少,而发作的阶段高度锁成一个单一的模式。只有关键阶段(幂律的“权力”)的复杂性,在低和高频段,捕捉neurocorrelates健康的认知。gydF4y2Ba

临界状态的唯一性也出现在同时神经元见的直方图gydF4y2Ba图7gydF4y2Ba。这里的网络拓扑被冻结,只有粘性是不同的。提取的值意味着集群大小所示gydF4y2Ba图7gydF4y2Ba。所预测的渗流理论,亚临界状态会有大型集群指数镇压,而意味着集群大小发散在临界状态时,留下了一个无标度的幂律关系。在这里,克gydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}代表的最大连接神经元突触权重,再“粘性”参数控制NagydF4y2Ba^+gydF4y2Ba每个神经元火灾后通道失活。发现关键状态发生“粘性”值为1.05,1.0对应的生理价值,同意这个概念,大脑是监管或略低于临界阈值(gydF4y2Babegg, 2018gydF4y2Ba)。直方图的同时神经元所示gydF4y2Ba图7 bgydF4y2Ba幂律将生成一条直线,而一个指数函数曲线向下。只有临界状态的直方图展品幂律尾部。gydF4y2Ba

图8gydF4y2Ba显示实际ECoG病人颅内电极收集的数据。阅读被作为术前测试前癫痫手术的一部分。临床医生标记时间间隔是发作(不发作)或发作的(癫痫)。这里,峰值功率谱密度大约8赫兹在发作的但不发作的数据。峰值频率与模拟的转变可能反映了不同的自然振荡周期建模网络使用所选的参数。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

理解ictogenesis,生物物理的级联事件的高潮在临床上癫痫发作,仍是一个难以捉摸的目标,特别关注那些癫痫患者发作与目前仍然不受控制的药物和方法。虽然提出了疾病活动和大多数癫痫机制保持控制,一个重要的子集高危患者仍为不良事件,需要调整生活方式消极影响他们完成日常生活活动的能力。人们认为癫痫发生在人类的大脑无法动态地在或接近临界状态,某些生物神经网络工作的地方附近病理同步和不敏感的阶段。未能保持此时处在不稳定和体内平衡会导致癫痫。其中一个最著名的方法来理解癫痫发作的潜在机制活动一直是数学建模相关的生理过程。何杰金氏病和赫胥黎在1952年描述的形式提供了一个优雅的数学描述神经行为和被认为是描述神经生理学的黄金标准。然而,涉及的计算复杂度建模系统的神经元足以表现出有意义的行为直到现在这种类型的模型难以计算。结果,先前的这类方法通常与某种近似形式,可能损害的假设一些这样的模型得出的结论。同时,计算能力的进步已经使其可行的执行模拟使用完整的HH模型描述一个生物物理相关的神经元数量。在本文中,我们描述了思想家1.0和2.0的思想家,实现完整的HH模型模拟的神经元在SW拓扑配置。 It goes without saying that no simulation, especially with orders of magnitude fewer nodes, can reflect all of the complexity of the human brain, and we have focused on aspects more relevant for future machine learning algorithms for predicting seizures in patients with epilepsy. Here, the simulated networks reproduce both the power-law tail at high frequencies seen in the power spectral density of patient data at times of normal cognition, as well as the peaks corresponding to pathological synchronization that occur during seizures.

到目前为止的工作已经产生了一些有趣的见解ictogenesis的过程。建模工作的结果确定三个大脑states-subcritical /发作(non-seizure状态,很少或根本没有活动),关键(non-seizure状态,活动神经元的数量以幂律分布),和超临界(发作的癫痫状态,病理显示大量的神经元的同步)。模式生物物理参数的变化决定了系统存在的状态gydF4y2BahgydF4y2Ba在HH的形式,描述了Na的过程gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba失活。基于单个神经元,这个参数的改变会影响神经复极化,进而改变了峰值频率相对于其他神经元,从而影响神经元的同步。在模型中,我们可以看到一个例子,一个参数可以确定系统在正常的临界状态或转换到一个病理猝发的政权。未来的工作将包括增加神经元的数量,延长仿真时间,看着其他控制参数对神经的影响。gydF4y2Ba

一毫升的传统批评,包括深度学习神经网络(DLNNs),似乎已经训练系统的“黑匣子”不容易理解它们是如何做决定。最近开发的拓扑数据分析(TDA) (gydF4y2Ba2009年,gydF4y2Ba)导致试图治疗的参数训练DLNN系统只是一个数据集。然后TDA方法可以应用于系统重量的数据集获得洞察DLNN系统是如何做决定的。这样的见解,最终可能导致神经生理洞察ictogenesis。ECoG癫痫患者的数据可以作为炼油和验证思想家的基础模型本文中描述。model-generated数据可以用作毫升输入例程试图确定即将发作的生物标记物,并试图洞察ictogenesis的神经生物学基础。由于道德原因,人类必须由临床数据采集参数,因此可以在数量极其有限。一旦模拟验证ECoG思想家模型生成的实际病人数据,它可以作为输入毫升技术尝试即将发作的进一步描述电生理学的生物标记。尽管有许多毫升方法,我们预计在我们最初使用DLNNs工作。DLNN已经发现生成过程中越来越抽象概念深入隐藏层的层次结构(gydF4y2BaSchmidhuber 2015gydF4y2Ba)。这将增加的可能性DLNN模型可以用于开发一个系统的实时预测即将发作的风险。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

目前的工作充分利用Hodgkin-Huxley模拟与人工神经元连接在一个小世界拓扑证明变更在单个神经元参数可以催化过渡到癫痫的病理同步特性,改变从non-seizure(发作或亚临界)癫痫发作的状态。这些模拟帮助提供一个更好的理解网络拓扑方法,突触强度,神经元兴奋性影响健康大脑功能和病理状态如癫痫。癫痫状态的主要生物标志物是一个激增的功率谱密度平均信号像病人ECoG测量,或同时的神经元的数量的直方图的高度空间解决仿真数据。此外,健康的间隔期间的活动达到或接近临界点,模拟再现幂律行为出现在患者数据。这个项目也更可见大脑不同阶段观察到实际的病人。下一步是获取ECoG录音的颞叶癫痫患者接受那些将要动手术评价颞叶切除术。这将允许我们改进和验证模型的见解,其实际病人ECoG数据尤其重要。合成数据生成的模型还可以用来训练未来的机器学习算法评估实时癫痫发作的风险。gydF4y2Ba

数据可用性声明gydF4y2Ba

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

LN创建和执行的模拟和写的部分手稿。GC构思项目和写的部分手稿。RW神经科学方面工作,写的部分手稿。调频和VC的数学理论。美联社在生理方面工作,编辑了手稿。JL cowrote手稿的介绍和编辑。所有作者的文章和批准提交的版本。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

这个工作是由诺瓦东南大学校长的教师研究和开发格兰特# 335472。出版费用由医学和健康科学学院,哈里发大学,阿布扎比,阿拉伯联合酋长国。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

作者感谢特拉维斯一些有用的讨论和贝丝吉尔伯特对她宝贵的协助编辑稿件。gydF4y2Ba

补充材料gydF4y2Ba

本文的补充材料在网上可以找到:gydF4y2Bahttps://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fncom.2020.583350/full补充材料gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba