原始研究的文章

前面。Netw。杂志。,13April 2022
秒。在心血管系统网络
卷2 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fnetp.2022.866101

光学超微结构的大型哺乳动物心脏复苏不和谐的令在网上数据同化

亚历山德罗Loppini ¹, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

茱莉亚Erhardt², www.雷竞技rebatfrontiersin.org

弗拉维奥·h·芬顿³,

Simonetta菲利皮主持 ¹,

马塞尔装角 ²*和

塞Gizzi ¹

¹非线性物理和数学建模实验室,大学校园Bio-Medico罗马,罗马,意大利
²Biobased材料实验室、生物材料和生物分子系统,学院教师的能量,过程和生物技术,斯图加特,德国斯图加特大学
³学校的物理,乔治亚理工学院,亚特兰大,乔治亚州,美国

理解和预测机制促进心律失常的发作和可持续性表示一个主要关心的今天仍然在科学和医学社区。尽管临床和physico-mathematical持久的努力研究,完全一个关键方面的特点,并公布了由时空令心脏兴奋的模式。识别不整合令和高阶交替的节奏通过先进的数据分析以及预测可靠的数学模型代表一个广泛研究的主要途径和多学科科学社区。当前限制关注两个主要方面:1)健壮和通用的特征提取技术和2)在网上数据同化在可靠的和预测的数学模型。在这里,我们解决这两个方面。首先,我们扩展我们的之前的傅里叶变换成像(FFI),将这一方法应用于whole-ventricle荧光光学映射。总的来说,我们识别复杂空间电压模式令和高阶频率级数节律的特征分析。然后,我们集成光学FFI分析获得的超微结构在调整电生理心脏动作电位的数学模型。我们建立一个新的数据同化过程证明其可靠性复杂令繁殖模式的二维计算域。最后,我们证明FFI的方法应用于实验和模拟信号恢复相同的信息,从而完成之间的循环实验,数据分析和数值模拟。

1介绍

在自然界中,多种模式的形成可以发现在不同的长度尺度和功能,如鱼成群的集体行为(雅各布森和约翰森,1988)、动物的皮肤图案(穆雷,2003;Miyazawa et al ., 2010),细胞动力学在胚胎发生(桔多琪et al ., 2017),大脑神经网络的形成(van den Heuvel Hulshoff波尔,2010),心血管系统的机电功能(Christoph et al ., 2018)。后者是至关重要的维持生命,我们知道,但容易故障由于其复杂的形态,如血管系统(路德et al ., 2011)、细胞定位(Papadacci et al ., 2017),mechano-electrophysiological波模式(装角et al ., 2012)。组织中的细微变化的模式可以带来致命的后果,因此,心血管疾病死亡的主要原因是工业国家。

的一个复杂和不完全理解的心行为,可能诱发心脏病,是件令。它描述了一个phase-dependent交替单细胞或组织水平,可以被描述为一个beat-to-beat交替的短期和长期心跳(膜电位,细胞内钙)或肌细胞收缩。令是参与的一系列心血管疾病原因或症状。这些包括等心室纤维性颤动,心律失常和心脏性猝死(亚当et al ., 1984;Konta et al ., 1990;帕斯托雷et al ., 1999),特别是在患者心肌梗死后(Ikeda et al ., 2000)。其他诱因令是心肌缺血,异位心跳和心肌梗塞(绿色,1935;杰出人物和实验室,1988年;Taggart et al ., 1996;任et al ., 2011)。在早期的研究中,令观察心肌收缩性,主动脉压力,和中风卷(米切尔et al ., 1963)。因此在医学应用中,这种现象被广泛使用作为预测工具来确定风险颤动,静脉血栓栓塞,心律失常和心脏性猝死(杰出人物和实验室,1988年;金正日et al ., 2009)。此外,它是用来评估某些外科手术的必要性和紧迫性,如植入型心律转复除颤器(商人et al ., 2012)。

几种机制已经显示在三十年的密集的研究,能引起令。早期研究指出钙循环的关键作用和电恢复动作电位的令一代(叫et al ., 1967;杰出人物和实验室,1988年;Konta et al ., 1990)。复极化梯度在组织层面进一步被证明导致复杂的宏观电压令模式(帕斯托雷et al ., 1999)。之后,这是表明循环释放的波动^{2 +}从肌浆网可能导致Ca^{2 +}令紧密耦合和复极化电压令(实验室和李,1990年;瞿et al ., 1999;沃克et al ., 2003;迪亚兹et al ., 2004)。类似,精细开始令与后续形成更大的交流区域(贾et al ., 2010)。此外,令低温可促进药物或应用程序(谢和维斯,2009;Gizzi et al ., 2017;Loppini et al ., 2021)。

而令可以观察到单个细胞的动作电位持续时间(adp)和钙瞬变振幅(CTA),在组织中,这些振荡可以同步,导致空间整合令(CA)或不和谐的令(DA) (Uzelac et al ., 2017)。CA时观察到整个组织交替阶段,虽然DA分类与至少两个不同相的振荡区域(谢和维斯,2009;Gizzi et al ., 2013;Gizzi et al ., 2017)空间上分开节线,即。non-alternating域(装角et al ., 2017)。传导速度(CV)发展中令起着至关重要的作用。通常,整合或者不和谐的adp和CTA取决于简历返还(Karagueuzian et al ., 2013)。简历的放缓,造成的不完全恢复的快钠电流,他促进大梯度的复极化,从而维持DA模式。此外,令可以在研究机电由不同相的区域。在这种情况下,更大的商品交易顾问基金是由短adp,反之亦然(佐藤et al ., 2006)。

基于实验发现,许多计算模型已经开发出来,可以显示的发病和过渡件令单个细胞和组织(业力,1993,1994年;瞿et al ., 1999;渡边et al ., 2001;樱桃和芬顿,2004年;道et al ., 2008;Shiferaw et al ., 2003;韦尔塔et al ., 2010)。然而,引人注目的当前的建模方法的局限性在于复杂DA繁殖模式的能力在解剖学上实际的计算域。在实践中,CA的外观和DA在数值模拟需要,到目前为止,一个特别的优化的生理参数,通常偏离最优设置从实验中获得的简历和恢复曲线(凯恩斯et al ., 2017)。创新的多尺度和多重物理量配方的信息耦合旨在填补这一空白。非线性、应力辅助和部分扩散(林和热心,2010年;Hurtado et al ., 2016;Cherubini et al ., 2017;Cusimano et al ., 2020;Cusimano et al ., 2021),ephaptic和间隙连接调控耦合(Lenarda et al ., 2018;温伯格,2017)、细胞自动机和粗粒度均质缝隙连接方法(Treml还et al ., 2021;Irakoze Jacquemet, 2021)代表了最先进的在这个方向。此外,在心脏电生理学的特定背景下,最近的研究提出新方法的数据估计,数据同化和不确定性量化(巴龙et al ., 2020 a;巴龙et al ., 2020 b;主管et al ., 2020;马克特et al ., 2021)复制复杂的心脏动力学,降低计算成本。

在这样的地面,我们提出一个创新的数据同化技术使用光学超微结构从频率分析获得的电压荧光激活完整犬心室在恢复复杂令模式展示其潜在的作用在网上。提出了研究结果令从根本上推进的理解。此外,提出个性化医疗观察策略可能使应用程序,如量化令和higher-other节奏没有沉重的计算资源和大量的实验活动。心脏的超微结构是独特的对每一个主题,它可能被用来作为研究的基础病变状态和治疗。因此,本研究希望的基础奠定了方法在不久的将来。

这手稿组织如下。第二节介绍了Fourier-based方法和实验数据同化技术在电生理学的数学模型。第三节演示了我们的频率技术的能力恢复令心脏组织在高频踱来踱去,和我们确定光学吸收的超微结构在网上。此外,数据同化的最优组合异构性问题复杂的实验令模式在最佳匹配。第四节关闭工作的讨论当前方法的局限性和观点。

2材料和方法

2.1实验装置

犬的右心室楔形准备根据实验协议机构批准的动物保健和使用委员会中心的动物资源和康奈尔大学教育。荧光光学映射记录膜电位的记录的空间分辨率600×600μm²每像素网格大小为7.7×7.7厘米²和2的时间分辨率女士生理条件。实验装置的细节信息,我们把之前的研究(芬顿et al ., 2009;路德et al ., 2011;Gizzi et al ., 2013;Gizzi et al ., 2017)。

2.2数据分析

2.2.1傅里叶变换成像

傅里叶变换成像应用于荧光光学映射记录,之前介绍过的(装角et al ., 2017)。光学记录pixel-wise分解和转化为数学复杂的傅里叶空间,F_x,y(f),作为频率的函数f,也就是说,

我_{x, y} (t) \to F_{x, y} (f), (1)

在哪里我_x,y(t)是空间位置的强度(x,y),t是时候了。,振幅|F_x,y(f)|和相位参数(F_x,y(f))计算和空间重组两个各自的傅里叶频率级数。

2.2.2 adp令地图

令地图pixel-wise计算pre-analyzed信号。系统论是消除趋势、近邻平均时间与一个矩形窗口宽度(7帧),和空间滤波和高斯内核(4像素半径)。APD车辆由阈值提取的穿越在20% $米一个 x (我_{x, y})$ 。后续动作电位的时间差异ΔAPD然后量化

Δ {美国}_{n} = {美国}_{n + 1} - {美国}_{n}, (2)

在哪里n表示打数字。ΔAPD地图被重组,功能配色方案应用表明non-alternating组织和节线当ΔAPD = 0±2女士,这是由录音的时间分辨率。更大或更小的ΔAPD显示phase-dependent令,之前介绍过的(Gizzi et al ., 2013)。

2.3数学模型

我们基于数值模拟心室four-variable最小模型动作电位(Bueno-Orovio et al ., 2008),解决了二维各向异性非均质空间域根据执行的微调芬顿et al . (2013)。模型包括一个现象学的描述主要跨膜离子电流与异构适当广义扩散贡献占空间效果。模型的方程

\partial_{t} u = \nabla \cdot (D_{我 j} \nabla u) - (J_{f 我} + J_{年代 o} + J_{年代 我}), (3)

d_{t} v = [1 - Θ (u - θ_{v})] (v_{\infty} - v) / τ_{v}^{-} - Θ (u - θ_{v}) v / τ_{v}^{+}, (3 b)

d_{t} w = [1 - Θ (u - θ_{w})] (w_{\infty} - w) / τ_{w}^{-} - Θ (u - θ_{w}) w / τ_{w}^{+}, (3 c)

d_{t} 年代 = [(1 + 双曲正切 (k_{年代} (u - u_{年代}))) / 2 - 年代] / τ_{年代}, (3 d)

在哪里u是无量纲细胞膜电位,v,w,年代是控制变量调节离子电流激活,Θ(x)表示亥维赛阶跃函数。J_fi,J_所以,J_如果代表fast-inward、slow-outward slow-inward跨膜电流:

J_{f 我} = - Θ (u - θ_{v}) (u - θ_{v}) (u_{u} - u) v / τ_{f 我}, (4)

J_{年代 o} = [1 - Θ (u - θ_{w})] (u - u_{o}) / τ_{o} + Θ (u - θ_{w}) / τ_{年代 o}, (4 b)

J_{年代 我} = - Θ (u - θ_{w}) w 年代 / τ_{年代 我} 。 (4摄氏度)

时间常数和渐近值为控制变量依赖于膜电压:

τ_{v}^{-} (u) = [1 - Θ (u - θ_{v}^{-})] τ_{v 1}^{-} + Θ (u - θ_{v}^{-}) τ_{v 2}^{-}, (5)

τ_{w}^{+} (u) = τ_{w 1}^{+} + (τ_{w 2}^{+} - τ_{w 1}^{+}) [双曲正切 [k_{w}^{+} (u - u_{w}^{+})] + 1] / 2, (5 b)

τ_{w}^{-} (u) = τ_{w 1}^{-} + (τ_{w 2}^{-} - τ_{w 1}^{-}) [双曲正切 [k_{w}^{-} (u - u_{w}^{-})] + 1] / 2, (5度)

τ_{年代 o} (u) = τ_{年代 o 1} + (τ_{年代 o 2} - τ_{年代 o 1}) [双曲正切 [k_{年代 o} (u - u_{年代 o})] + 1] / 2, (5 d)

τ_{年代} (u) = [1 - Θ (u - θ_{w})] τ_{年代 1} + Θ (u - θ_{w}) τ_{年代 2}, (5 e)

τ_{o} (u) = [1 - Θ (u - θ_{o})] τ_{o 1} + Θ (u - θ_{o}) τ_{o 2}, (5 f)

v_{\infty} = 1 - Θ (u - θ_{v}^{-}), (5克)

w_{\infty} = [1 - Θ (u - θ_{o})] (1 - u / τ_{w_{\infty}}) + Θ (u - θ_{o}) w_{\infty}^{*} 。 (5 h)

D_ij是二维扩散张量,定义为

D_{我 j} \equiv \frac{σ_{我 j}}{{年代}_{o} C_{米}} = (\begin{matrix} D_{11} & D_{12} \\ D_{21} & D_{22} \end{matrix}), (6)

在哪里σ_ij是电导率张量,年代_o代表细胞团,C_米膜电容。张量元素中定义二维笛卡尔域

D_{11} = D_{∥} {因为}^{2} (α (x, y)) + D_{⊥} 罪^{2} (α (x, y)), (7一个)

D_{22} = D_{∥} 罪^{2} (α (x, y)) + D_{⊥} {因为}^{2} (α (x, y)), (7 b)

D_{12} = D_{21} = (D_{∥} - D_{⊥}) 因为 (α (x, y)) 罪 (α (x, y)) 。 (7 c)

在这里,这个函数α(x,y)代表当地的纤维取向和D_∥和D_⊥表示扩散系数沿平行和垂直于纤维方向。我们使用相同的各向异性设置在之前的计算研究心脏活动地图(Loppini et al ., 2019)。在模型参数表1。参数设置与最初调整的是一致的芬顿et al . (2013),与心内膜组织在37°摄氏度。具体来说,参数值设置为美联社繁殖特性,传导速度,和恢复曲线观察犬心脏组织,同样被认为是在这个研究。此外,我们假设各向异性比为1:3符合先前的建模分析(Loppini et al ., 2019)。对模型参数的更详细的描述和比较four-variable模型结果和实验,我们读者参考上述的两个研究。

表1

表1。模型参数的心室动作电位。膜电压u和相关的无量纲参数。比例u_米= (85.7u−84)mV可以用来恢复mV的膜电位。

正如3.4节中详细,泛化到异构建模数据同化是通过选择参数的空间变化,巧排序在引用值(即,表1基于实验通知配置文件。异构模型在此基础上,通过齐次模型的扰动参数,这样全球功能诱发脑电活动仍然正确复制。我们数值与显式欧拉模型集成方案中实现Fortran,离散化的空间运营商占异构扩散和相场边界条件。我们解决了模型1 d和2 d域,假设零边界条件。空间和时间离散化是Δx= 0.025厘米,Δt= 0.01 ms。稳定和传导速度收敛在网格细化和测试验证了高阶离散化方案(第二和四阶龙格-库塔),实现与计算结果的差异。

3的结果

令心脏组织中观察到高频携入的(Gizzi et al ., 2013;Loppini et al ., 2021)和自我维持的自由旋转和heterogeneity-bound螺旋波(装角et al ., 2017)。在过去,这些动力学难以想象没有使用重型时空的过滤器,从而阻碍精细可视化研究中观察到的节点行不和谐的令。在这里,我们应用spatial-filter-free FFI最近提出的分析方法装角et al . (2017)。值得一提的是,独特的替代方法评估心脏令仍需要由于关键的电生理信号的差异。动作电位振幅(陈et al ., 2017)和钙瞬变时间和振幅(Clusin 2008;Visweswaran et al ., 2013)表示,事实上,不同的方法,需要细致的比较。

3.1令完整犬心室

同步录音心外膜和房车犬准备观察心内膜(Gizzi et al ., 2013)。生理alternans-free波传导和令国家根据节奏都可以看到站点位置和节奏的频率。在较低频率,踱步没有观察到令,随着美国足够短,以防止后续波之间的相互作用。图1一个显示了这样一个例子夹带观察到的频率f_p在心外膜= 3.2赫兹。的相位和振幅pixel-wise FFI-analyzed录音显示各种不断变化的相位和振幅在整个组织。没有观察到空间相关相位或幅度f_1/2=f_p/ 2 = 1.6赫兹,表明令。同时,仔细检查当地的信号并不意味着令(图1一个,对面板)。规范化APs在P1(粉色广场上)和P2(青色广场,底部)没有改变在峰高或adp,确认相应的振幅在傅里叶空间。只有一个峰值的雾沫的频率f_p是观察到的。较低的振幅峰值在2f_p显示第二模式,不携带相关信息。相反,令观察到当心外膜携入的更高的频率。图1 b显示了相同的分析和局部信号的录音f_p= 8.0赫兹。在这种情况下,踱步频率足够高,以便后续波相互影响。相位和振幅信息f_1/2= 4赫兹显示了一个典型的不和谐的2:2令模式。这意味着两个后续波导致两种不同的美国。adp的空间,每一波可以暂时性的切换两个空间局限的adp节点之间的线。后者可以被识别的空间相位跳π和振幅山谷。规范化APs在P1(青色)和P2(粉红色)显示美国短和更长的adp之间交替。每秒钟美联社黑色或红色所示促进可视化。对于那些时间序列,第二个峰值f_1/2= 4赫兹是可见的振幅谱,因为第二个潜在存在频率与波的周期(2的两倍T=f_1/2)。

图1

图1。傅里叶分析在高频携入的犬的心脏。(A, B)显示的犬心脏心外膜节奏从顶部(房车前)携入的f_p= 3.2赫兹(没有令)f_p分别为= 8.0赫兹(2:2 DA)。显示是傅里叶空间频率(相位和振幅)f和f_1/2。白色箭头指示的方向传播的波。两个AP节奏以两个独立的位置(P1和P2 6×6像素FOV)和各自的傅里叶光谱作为模范地显示。(B)显示了一个典型的例子,节线是可见的f_1/2。每秒钟美联社时间进程所示红色促进可视化2:2美联社的节奏。第二个峰2f_p在傅里叶空间上美联社节奏是一个典型的高阶频率模式。P1和P2的位置由粉红色和青色广场上突出显示(一)和(B)。三个波的波数,n−1n,n+ 1。

3.2可视化的高阶不整合令

尽管2:2令是最普遍观察到的美联社节奏,其他高阶美联社节律存在(见,例如,图6在Gizzi et al。(2013))。所示的心外膜图1是另外的从底部(基地)的心f_p= 8.5赫兹,导致空间混合模式2:2和4:4令(图2一个)。虽然2:2美联社节奏显示一个振幅峰值f_1/2= 4.25赫兹,在傅里叶空间中观察到另外两个峰值4:4美联社节奏:一个非常接近f_1/2和一个f_3/4。的两座山峰f_1/2非常相近,但是涉及不同的信息,他们从这里定义为 $f_{1 / 2}^{1}$ 和 $f_{1 / 2}^{2}$ 。据美联社节奏良好定义的空间分布的两种不同的相位和振幅重建的可视化图2 b。在这里, $f_{1 / 2}^{2}$ 和f_3/4显示额外的空间信息的频率f_p和 $f_{1 / 2}^{1}$ 在傅里叶空间中。2:2(左侧,房车前)和4:4(右侧卧,房车前)令政权是在空间上分开f_3/4。右侧显示同步阶段,相应地升高幅度信号,在左边。在 $f_{1 / 2}^{1}$ 和 $f_{1 / 2}^{2}$ ,更复杂的动力学阶段观察到除了节点线单独携入的交替不同区域的组织。图2 c显示相应的相位波方向。数字1和2显示的时间顺序发生的阶段。在这个框架中,节点线路和节点区域携带更多的信息比传统分析美国时间的差异(帕斯托雷et al ., 1999)。的阶段 $f_{1 / 2}^{1}$ (顶部,右侧卧,图2 b),在节点行波加速阶段(从1到2图2 c),而相反 $f_{1 / 2}^{2}$ ,相位波传播方向相反,跳2π(顶部,右侧卧,图2 b)。后者表明典型的阶段,在傅里叶空间中观测到的 $(f_{1 / 2}^{2})$ 在2:2美联社节奏(见也图1)。为了完整性,图2显示了另外f_1/4对应于四个AP的时间节奏。然而,f_1/4是一种,而非重要频率和出现只是因为系统的固有噪声,随着峰值f_p已经描述的主要振荡系统,和其他三个峰值 $f_{1 / 2}^{1}$ , $f_{1 / 2}^{2}$ ,f_3/4描述了周期时间的变化。

图2

图2。同时达不同的美联社节奏的高频携入的心外膜犬心。(一)显示了两个AP节奏(P1和P2 6×6像素FOV) 2:2和4:4令及其傅里叶光谱,分别。刺激网站底部(基地)的心f_p= 8.50赫兹。f表明夹带的频率f_3/4表明存在4:4美联社节奏与它的两个对应的峰值, $f_{1 / 2}^{1}$ 和 $f_{1 / 2}^{2}$ 周围f_p/ 2。的峰值f_1/4对应于一个小波的四个APs完全表达的f_p。每个第二或第四美联社所示红色促进可视化2:2或者4:4美联社节奏。(B)显示相应的空间相位和振幅信息五个频率的峰值。傅里叶数据显示f_3/4表明4:4美联社节奏右侧心脏的(房车前)。在说明了各自的反相 $f_{1 / 2}^{1}$ 。 $f_{1 / 2}^{2}$ 显示了典型的2:2阶段2:2美联社节奏,同样说明图1 b。位置P1和P2是突出了粉色和青色的方块。(C)显示的方向各自的相位信息用红色箭头所示表示(B)。节点的线是黑色虚线。数字1和2所示 $f_{1 / 2}^{1}$ 和 $f_{1 / 2}^{2}$ 表明相转移的浪潮π。

3.3空间令模式的同步

记录观察到的频率响应在一个单一的像素是有用的概述地方令抵消(类比知名恢复曲线)。图3一地图显示频率振幅正常化取决于夹带f_p高层(基地,左面板)和左(房车后,右面板)节奏犬心室。顶部和底部面板显示数据记录在心外膜(EPI)、心内膜(ENDO)。主要的山峰(明亮的黄色山峰)表示f_p。以上f_p出现第二个高峰从5赫兹表示令 $(f_{1 / 2}^{2})$ 。此外,只有非常高的频率f_p= 9.2赫兹,峰值f_3/4可见表明4:4令。图3 b显示了一个广义频率映射的方案比较。2:2令不同的抵消EPI ENDO,而峰值f_3/4是观察到的所有四个频率地图夹杂在同一频率f_p= 9.2赫兹。频率高于10.0赫兹,颤观察,另外显示在右(f_p= 10.7赫兹,房车后)节奏EPI和ENDO频率地图。之间的比较f_p= 9.2和10.7赫兹,所示图3 c。颤显示了一个广泛的频率高基线和以上f_p。

图3

图3。Pacing-site-dependent频率地图。(一)地图显示频率获得从顶部(基地,左面板)和左(房车后,右面板)节奏犬心室,分别。顶部和底部面板显示数据记录在心外膜(EPI)、心内膜(ENDO)。2:2美联社节奏(f_1/2)从约4.5 Hz四4 AP的节奏(观察f_3/4)是观察到的只有在基本节奏犬录音的节奏约9.2赫兹。(B)显示了一个指导的眼睛(一)与主频率(实线),二次峰值(虚线)和高阶峰(虚线)。(C)显示了一个比较规范化的振幅的4:4令(9.2赫兹,红线)和纤维性颤动(10.7赫兹,黑线)观察到ENDO房车后的节奏。

而一个临界频率导致颤动,夹杂的复杂时空令模式稳定增加频率(Gizzi et al ., 2013)(图4一)。图4 b显示选中的快照EPI ENDO和两种不同的节奏网站。最初,没有观察到令EPI较低f_p≃4赫兹,但令的启动可以看到ENDO(心内膜基本节奏,图4)。有趣的是,这发生在大斑点补丁而不是定义的区域,这表明alternans-offset单个细胞之间的差异。这speckled-like早期精细开始令之前提出贾et al . (2010)。随着f_p,这些模式同步空间,导致不同阶段区域节点空间上分开的线,尽在EPI可见。虽然ENDO显示比较稳定的阶段,令振幅显示更多的空间变化。这是最有可能造成的影响仅限于subendocardial的浦肯野纤维层和被认为是负责心室纤维性颤动的启动(福克斯et al ., 2002;穆尼奥斯et al ., 2018)。

图4

图4。稳定的节线形成夹杂在更高的频率。(一)显示的发展令从低到高节奏的频率。傅里叶空间中,相位和振幅f_1/2ΔAPD,显示f_p= 2赫兹7.2赫兹。(B)显示了频率的整合令进化地图所示图3 a, B。(基地,左面板)和左(房车后,右面板)的犬的心是显示在左右,和各自的心外膜(EPI)、心内膜(ENDO)底部和顶部所示。没有令的政权,整合令(CA),和不和谐的令(DA)显示在顶部和底部的数字。红色箭头指示电极的位置。

3.4数据同化光学超微结构

单个细胞的电生理特性的差异也导致差异alternans-offset和恢复特性,它是有用的考虑基于像素的差异令动力学建模时在网上。心脏组织的傅里叶分析的优点是,可以显示光学超微结构的低频政权,如所示图5。特别是,振幅信息f= 0.5 Hz是一种稳定的形态指标限制差异是独立踱步的位置(图5一个)和频率(踱来踱去图5 b)。这里,我们利用低频政权,因为它也是一种间接测量信号的高度,即。美联社的观测基线的节奏。因此,我们假设发射信号的强度取决于当地的组织属性,因此与心脏超微结构。

图5

图5。光学超微结构提取的低频政权心外膜(EPI)。(一)显示了傅里叶空间相位和amplitude-atf= 0.5赫兹f_p= 3赫兹频率携入的组织从四个不同的方向,心内膜上踱步,白色箭头所示。(B)显示了振幅的傅里叶空间f对不同的夹带频率= 0.5赫兹f_p刺激。白色箭头的(A, B)显示相应的波传播的方向。低振幅图像表示的政权没有令,不和谐的2:2令(DA)。

为了验证这个假设,我们提出一种新颖的数据同化方法使用超微结构观察f= 0.5 Hz假设扩散项的影响,2.3情商。(D_∥,D_⊥),形状美联社的时间常数,情商。( $τ_{w}^{+}$ ,τ_所以,τ_如果)。组织基于像素范围内应用异构性问题,所以当地的变化传导速度和动作电位的贡献通过特定的参数有一个强大的对美国产生的影响。详细,面具编码的实际组织实验样本提取通过分析信噪比,和空间傅里叶振幅谱的地图f= 0.5赫兹是计算。由此产生的超微结构概要文件被使用高斯平滑内核,限制在一个半径6像素方差等于5。异质性字段被正常化面具超微结构的评估

H (x, y) = δ \frac{r}{米 一个 x (| r |)} + 1, (8)

在哪里 $r = 年代 - \bar{年代}$ ,年代= |F_x,y(0.5赫兹)|δ是参数表示所需的最大变化。我们设定这个值在[0,1]通过假设当地的异质性变化参数达到100%。最终,异质性地图结合组织映射到还包括信息组织边界(即。相场)。我们将此作为一种异质性字段H₁(x,y)地图。此外,我们认为第二个异质性领域,增强了数据同化过程从低烈度地区在傅里叶空间地图。我们评估的倒数H₁(x,y)地图和归一化的结果情商。仍然约束参数δ∈[0,1]。这第二个空间标量场的来标示H₂(x,y)地图平均1和变异δ。值得注意的是,该过程代表了相场方法的泛化(芬顿et al ., 2005),允许将组织边界和特定的模型参数调节。由此产生的异质性地图上用作倍增系数选择实现本构模型参数异质性的组织超微结构。在我们的分析中,我们专注于异构性问题与扩散系数和adp参数(D_∥,D_⊥, $τ_{w}^{+}$ ,τ_所以,τ_如果),通过使用以下本构定律:

p (x, y) = \bar{p} H_{我} (x, y) 。 (9)

在这里,p(x,y)代表一个空间相关的参数, $\bar{p}$ 最初的模型参数,H_我(x,y()是异质性字段我= 1,2)。采用数据同化技术的可视化表示彻底在下一节中提供的。命名P₁和扩散系数的设置参数P₂的APD-regulating时间常数,我们调查的所有可能的组合H₁和H₂地图上P₁和P₂,也就是说,一个年代pecific heterogeneity profile was applied to diffusivities and APD-related time constants. It is worth noting that, with this setting, we are assuming a correlation between diffusivity and APD, with such parameters non-linearly coupled through complex electronic effects in cardiac tissue.

3.5在网上数据同化和令模型预测

我们进行了大量的在网上研究一维电缆和二维组织测试异质性对令发病和严重程度的影响。特别是,我们计算H₁(x,y),H₂(x,y)地图从一个选定的实验组织形状模型参数的异质性在1 d和2 d域,调查所有可能的组合的异质性领域扩散系数和APD-regulating时间常数,δ= 0.25,0.5,1。对于一维模拟,我们提取一维的削减H₁(x,y),H₂(x,y沿着实验)地图传播的波阵面时(没有显示)。这个初步的数值模拟是用作第一基准数据同化的过程。我们观察到异构模型能够1)恢复的预期平均简历和美联社特性和2)强调令发病和严重程度,也导致传导阻滞现象不均匀情况下观察到。然后我们测试数据同化2 d计算域内观察对均匀情况下的主要区别。在下面,我们显示两个代表性的例子比较相同的总体结果心室刺激pacing-down协议在心室基地和正确的前室。pacing-down协议包含在刺激组织从低频率和频率逐渐减少踱步。特别是,在每个频率,我们发表了刺激训练10胜,确保组织达到静止的政权。这个协议繁殖实验,在我们的分析,我们在最后两个节拍计算令模式以避免瞬态效应。

3.5.1基地心室刺激

相场超微结构和异质性地图所示图6 a, B。在本例中,我们测试了模型1)空间均匀参数,2)H₁地图应用于扩散系数(H1模型),3)H₂地图应用于APD-regulating参数(H2模型),和4)H₁和H₂地图应用同时(H3模型)。图6 c显示了所选频率模拟件令地图f_p= 6.2±0.4赫兹。在左边,齐次模型不能再现复杂和不整合令地图pacing-down协议。H1和H2模型(中心和右列)成功地过渡到不和谐的繁殖令政权,尽管显示正则空间的界限。有趣的是,H2模型产生多个整合之间的转换和不和谐的令pacing-down期间(补充图S1)。然而,这样大量的转换不是实验中观察到激活地图,这表明H2模型并不是最优的选择。最优匹配终于获得与H3模型,能够恢复CA-DA转换和复杂令模式一致,即。形状不规则的节线(图6 d)。模型的准确性也检查通过比较FFI阶段地图计算f=f_p/ 2 (f_1/2)。特别是,π不协调的区域模拟组织恢复标准ΔAPD分析获得的形状。详细在之前的段落,这样的相移是典型的2:2令。这个结果显示了FFI阶段地图上的适用性在网上数据揭示DA空间格局也证实了数据同化模型复制实验的准确性激活地图。

图6

图6。数据同化过程和心脏令地图刺激心室的底部。(一)空间傅里叶谱的地图f= 0.5赫兹和组织边界。(B)异质性的地图从组织超微结构计算扩散系数(详见文本),H₁(x,y),美国时间常数调节,H₂(x,y)。黑色虚线代表一维削减异质性的地图(前面板)。(C)在扩散系数建模令地图:均匀情况下,异质性(H1模型),和异质性adp (H2模型)。(D)比较令地图建模,结合异构性问题在APD-regulating时间常数和扩散系数(H3模型),和实验令。上面一行:ΔAPD地图。底下一行:FFI阶段地图f=f_p/ 2 (f_1/2)。令地图以节奏的频率f_p= 6.2±0.4赫兹。

3.5.2前右心室刺激

我们进一步研究了H3模型在前右心室刺激行为。采用异构性地图对于本例所示图7。pacing-down期间,模型复制CA和达令模式以及多个两个政权之间的转换。图7 b显示仿真结果在两个频率,踱来踱去f_p= 4.0赫兹,f_p= 5.6赫兹,对应两个具有代表性的例子的CA和DA地图复杂令模式的特征。也在这种情况下,地图在FFI阶段f_1/2从模拟数据中提取在赞同ΔAPD地图和进一步验证该方法的准确性把握CA和DA模式。特别是,CA FFI阶段地图显示不太严重的相移与DA(不到π)。事实上,在图7,在自民党过渡阶段的变化表示最小相移,考虑到2π周期性。相比之下,≃的相移π出现在DA模式。所示图7 c与实验值吻合,模拟地图是密切的ΔAPD和FFI阶段,和类似的空间令形状为CA和DA中恢复过来。

图7

图7。数据同化和心脏右心室前刺激令地图。(一)异质性地图对扩散系数,H₁(x,y),美国时间常数调节,H₂(x,y)。(B)令地图建模在节奏的频率f_p= 4.0和5.6赫兹,和相应的地图在FFI阶段f=f_p/ 2 (f_1/2)。(C)建模实验令对应地图所示面板(B)和相应的实验FFI阶段地图f_1/2。

4结论

我们单像素傅立叶成像表明,高频携入的完整犬房车准备想象动作电位令是一个有价值的工具。除了2:2哒,观察到稳定的螺旋波在体外(装角et al ., 2017),我们也表明,高阶哒,例如,4:4,可以观察和分析体外心准备(Gizzi et al ., 2013,2017年)。这表明快速和可靠的全心分析的可能性在活的有机体内检测心脏组织中的电不稳定,从而使应用于医疗领域。记录的空间滤波信号的unnecessity进一步打开检测超细结构早期的可能性令这只是限制光学记录装置。相反,傅立叶成像需要特定的周期性振荡时间窗口傅里叶分析的充分利用。后续动作电位不能相比,建立了分析的可视化为动作电位持续时间差异,即。ΔAPD(见图4 b)。所以,根据不同的目的,傅立叶成像是一种强大的替代检测和可视化令。

另一个有用的应用程序是使用光学超微结构中可以提取低频政权在傅里叶空间图3)。超微结构的形态特性的相关组织,我们吸收频率和节奏site-independent结构恢复令在网上。使用现象学模型调整简历和恢复曲线(芬顿et al ., 2013),我们能够复制惊人地相似CA和DA模式正如我们所观察到的实验。在这种背景下,异构性问题包括在模型实验组织诱导CA-DA转换和复杂形状的交替组织区域和边界节点,没有恢复的调整均质模型。此外,我们的分析证明了FFI方法是一种实用的方法来揭示令在网上数据,显示地图与ΔAPD色散密切协议阶段。

利弊的研究应当提到。至于数据同化,替代方法可以用于参数推理。遗传算法或变分方法针对配件记录时空心脏活动目标电导率张量扩散属性编码(凯恩斯et al ., 2017;巴龙et al ., 2020 b;Irakoze Jacquemet, 2021)。如果这些方法大多是在时域中工作,这里的数据同化技术提出关注频域。事实上,它允许占心脏组织的变化属性不被认为是在其他参数拟合技术。我们相信,我们的方法,结合其他程序,可以丰富数据同化对定制的模型具有较高的预测能力。目前的数值模型,事实上,仅限于二维计算域(尽管基于心室几何图形)。额外的可预测性预计将出现一次整个心室厚度。在这种情况下,校内的旋转的数学表征各向异性,结合地基FFI数据同化,可能打开通向一个多尺度评估和控制令,以及scale-transitioning信息理论(加尔松et al ., 2009;足利和詹姆斯,2018)。

我们的话,可以使用不同的方法推导FFI光谱异质性字段。的确,在选定的细微变化频率或替代转换可以导致不同的法律H(x,y)地图。在目前的研究中,我们执行一个特定的选择考虑的不变性紧急FFI空间结构和组织的非随机振幅色散。此外,采用比例可以被视为一种“不安”版本的齐次模型允许调查异质性的影响没有额外的参数优化。尽管不同的解释FFI高峰和低谷可以追求得到优化的异质性地图和最大化数据同化,我们的话,目前的方法通常适用于多个心脏表面(endocardium-epicardium atria-ventricles)与生物物理和现象学模型和集成。此外,一个人可以排序参数以外的扩散系数和基于异质性APD-regulating时间常数字段和追求不同的相关假设。在这种背景下,我们假设扩散系数和APD-regulating时间常数相关空间异质性的概要文件。因此,我们开发了我们的调查这个假设作为第一探索性研究frequency-based数据同化过程对心脏的影响建模。我们希望我们的研究在未来可以进一步测试和验证数值分析。

组织进行荧光光学映射本质上是湿的,他们必须保持干燥,保持生理上现实的活动。潮湿的组织反映定向光线进入相机,导致图像明亮的补丁被称为镜面反射。镜面反射的地区不包含组织结构的信息。此外,这些亮点可以产生不切实际的失真由于表面夹角的变化和光源在小残余变形。相反,扩散只包含没有被组织吸收的波长,因此携带纹理信息。在这样一个角度来看,包括专业照明设置减少镜面反射会同意这种说法。特别是,正交极化照明设置可以提供最优质的图像最少的镜面反射和最详细的材质(Lentle和船体、2018)。光学超微结构的出现进一步将本研究与高分辨率成像的主要和多学科研究工作的大型生物组织(Kuruppu et al ., 2021)。

最后,这个贡献中概述的FFI方法代表了一个新的和有效的方法来调查令发病和发展whole-ventricle光学实验。因此,它可能应用于钙和电压数据,不需要过度的系统论,APD-based等方法。此外,我们表明,在低频光谱分析实验数据可以用来揭示不变的和连贯的空间结构与底层的心脏组织properties-ultrastructure-which可以作为输入数值模拟的数据同化。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

道德声明

动物研究是审查和批准的机构动物保健和使用委员会中心的动物资源和康奈尔大学教育。

作者的贡献

艾尔、MH和AG)构思。FF和AG)进行了实验。我和MH构想并进行了数据分析。AL构想并进行了数值研究。科幻小说提供设施和基础设施。艾尔,我、MH和AG)起草了原稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究的部分资金由德意志Forschungsgemeinschaft(脱硫、德国研究基金会,442207423)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或那些出版商编辑和评论员。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

确认

我们感谢基督教Cherubini博士他的富有成果的讨论和有用的评论手稿和亚历桑德罗·巴龙博士对他有用的评论数据同化过程。艾尔和AG)承认意大利国家的支持小组数学物理(GNFM-INdAM)。MH感谢GNFM-INdAM访问支持大学校园Bio-Medico罗马。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fnetp.2022.866101/full补充材料

补充图S1|令地图建模期间pacing-down协议与心室刺激底部:A)均匀模型,B) H1模型中,C) H2模型和D) H3模型(参见文本)。齐次模型不能繁殖转变成DA政权和复杂令边界。至于H1和H2模型、异质性字段能够诱导CA-DA过渡,仍然没有恢复复杂形状的节点。当异质性油田H₁和H₂适当结合H3模型中的形状,分别扩散系数和APD-regulating参数,恢复CA-DA转换和交替组织形状与实验观察一致。

引用

亚当,d R。,年代米我th, J. M., Akselrod, S., Nyberg, S., Powell, A. O., and Cohen, R. J. (1984). Fluctuations in T-Wave Morphology and Susceptibility to Ventricular Fibrillation.j . Electrocardiol。17日,209 - 218。doi: 10.1016 / s0022 - 0736 (84) 80057 - 6