评论文章

前面。摩尔。>。,28 January 2022
秒。大脑疾病机制
卷14 - 2021 | https://doi.org/10.3389/fnmol.2021.786099

线粒体质量控制:中风的病理生理机制和治疗目标

Miaoxian杨 ^{1 __},

于他 ^{1 __},

Shuixiang邓 ¹,

Lei肖 ²,

田小姐 ¹,

Yuewen鑫¹,

Chaocheng陆¹,

赵峰 ^{1 *}和

你们龚 ^{1、3 *}

¹危重病医学,华山医院,复旦大学,上海,中国
²医学神经生物学国家重点实验室,MOE前沿脑科学中心脑科学研究院、复旦大学,上海,中国雷竞技rebat
³复旦大学华山医院神经外科学系,上海,中国

中风是一种毁灭性的疾病与高死亡率和伤残率。先前的研究已经证实,线粒体作为主要监管机构,都是中风的影响,进一步规范卒中后损伤的发展。线粒体是参与一些生物过程如能源发电,钙稳态,免疫反应,细胞凋亡调节、和活性氧(ROS)生成。与此同时,线粒体可以演变成各种质量控制系统,包括线粒体动力学(核裂变和核聚变)和mitophagy维持体内平衡的线粒体网络。各种活动线粒体核裂变和核聚变与线粒体有关的完整性和卒中后神经损伤。此外,适当的mitophagy似乎神经保护的影响消除受损的线粒体,而过度mitophagy扰乱能源发电和mitochondria-associated信号通路。线粒体动力学之间的平衡和mitophagy比每个进程的绝对水平至关重要。神经血管单元(NVU)是一个多维系统的细胞释放多种介质和调节不同的信号通路在整个神经网络具有高动态交互。线粒体质量控制(MQC)的动荡可能导致NVU障碍,包括神经元死亡,神经胶质的激活,血脑屏障(BBB)中断,和神经炎症。然而,准确的变化和影响的MQC NVU卒中后尚未充分说明。 In this review, we will discuss the updated mechanisms of MQC and the pathophysiology of mitochondrial dynamics and mitophagy after stroke. We highlight the regulation of MQC as a potential therapeutic target for both ischemic and hemorrhagic stroke.

介绍

中风是一种毁灭性的疾病与残疾和高死亡率在全球范围内(GBD 2017死因的合作者,2018)。它是一种急性脑血管疾病分为缺血性中风,出血性中风和短暂性脑缺血发作。中风的诱发不仅主要损伤也由质量效应引起的二次脑损伤,剥夺葡萄糖和氧气,凝血功能障碍,氧化应激,会引起炎症,等等。(施et al ., 2019)。不幸的是,一些有效的医疗或手术治疗已经证明改善中风患者的预后。调查患者中风的病理生理学和临床治疗仍需要提高他们的神经系统的结果。

线粒体是存在于大多数真核生物的双层膜的细胞器。除了他们在能量转换的关键作用,线粒体是参与一些生物过程,包括钙稳态,磷脂生物起源,先天免疫、细胞凋亡调控,和活性氧(ROS)生成(一杯啤酒和泰特,2020年;宗庆后et al ., 2020)。有趣的是,线粒体演变成各种质量控制系统,包括线粒体动力学,mitophagy,抗氧化防御,线粒体生物起源等。唐et al ., 2021)。线粒体动力学,包括核裂变和核聚变,描述线粒体变化活动的形状、大小、数量、连接和贩卖。Mitophagy是线粒体自噬的过程,属于macroautophagy的形式。这些质量控制系统是多层的,作用于分子,细胞器和细胞水平,以确保正常的线粒体的结构和功能网络和细胞内稳态(泡菜et al ., 2018)。

神经血管单元(NVU)是一个概念第一次正式在2001年中风进展评审小组会议(太阳et al ., 2021)。它强调整体观在其主要组件,即神经元、星形神经胶质,小胶质细胞和血管(太阳et al ., 2021)。生理、NVU起着至关重要的作用在调节脑血流量、血脑屏障(BBB)和神经免疫反应(Liebner et al ., 2018)。病态,NVU的组件是证明执行不同的阻力,代谢反应,免疫反应,中风,证明通过复杂的(a)结构蛋白的变化,(b)神经递质和酶,(c)炎性细胞因子和(d)神经营养和生长因子(Steliga et al ., 2020)。

变幻的线粒体质量控制(MQC)卒中后可能导致NVU障碍,包括神经元死亡,内皮损伤,神经胶质的反应,BBB破坏和神经炎症(图1;Cai et al ., 2017;Salmina et al ., 2021)。扰乱包括增加裂变、缺乏融合和受损或过度mitophagy。机械、MQC可以被妥协的可用性葡萄糖和氧气,血肿质量效应,卒中后炎症和细胞毒素的释放(保持et al ., 2012;瞿et al ., 2016)。它会导致线粒体通透性转换,膜去极化,线粒体形态紊乱,Ca^{2 +}过载、氧化应激和线粒体细胞色素和DNA的释放,这进一步加剧NVU中风后受伤。卒中后缺乏融合与增加线粒体退化和受损的ATP生产(罗伊et al ., 2015;Adebayo et al ., 2021)。反过来,精力充沛的状态反馈调节的功能MQC-associated蛋白质。MQC-driven蛋白质,尤其是dynamin-related蛋白1 (Drp1) mitofusin 2(进行Mfn2),视神经萎缩1型(OPA1)和PTEN-induced假定的激酶蛋白1 (PINK1),是dynamin-related gtpase的活动主要取决于三磷酸鸟苷浓度(武田et al ., 2018)。此外,增加线粒体卒中后破坏可能导致生产过剩的活性氧和抗氧化损伤的防御mitochondria-dependent通路(费舍尔et al ., 2012;2015年,Houtkooper举行)。据报道,氧化应激引发炎性神经胶质的极化,神经元的凋亡,endothelia损伤(Posada-Duque et al ., 2014)。先前的研究已经发现在神经退行性疾病可能会导致缺乏异常MQC Ca^{2 +}体内平衡,突触功能受损和可塑性(马特森2007)。有趣的是,在此前的一项研究中,不同钙浓度不同的改造在星形胶质细胞线粒体形态(谭et al ., 2011)。

图1

图1所示。线粒体质量控制(MQC)的动荡导致神经血管单元(NVU)功能障碍。中风导致损害可用性的葡萄糖和氧,质量效果,凝血功能障碍,氧化应激,会引起,炎症,等等。他们导致线粒体通透性转换,膜去极化,形态障碍,Ca^{2 +}过载、氧化应激和线粒体细胞色素和DNA的释放。最初,MQC系统维持线粒体的正常结构和功能网络通过保持线粒体动力学之间的平衡和mitophagy(核裂变和核聚变)。随着疾病的发展,MQC系统变得动荡。增加了裂变,缺乏融合和受损/过度mitophagy引起线粒体碎片,线粒体功能失调的积累,健康的线粒体的退化。线粒体网络进一步加剧的动荡卒中后神经血管单元触发神经元死亡,伤神经胶质的激活,血脑屏障(BBB)中断,和神经炎症。

鉴于MQC的重要性质和NVU障碍卒中后的证据,我们将讨论MQC的分子机制,即线粒体动态的改变(核裂变和核聚变)和mitophagy卒中后。我们强调MQC作为一个潜在的治疗目标的规定对缺血性和出血性中风。

线粒体分裂在缺血性中风和出血性中风

过度分裂加剧神经血管单元的失常

线粒体分裂的定义是一个复杂的条件下,单一的线粒体分为两个独立的线粒体(倪et al ., 2015)。先前的工作已经证实过度激活线粒体分裂是中风后大脑损伤的潜在因素(表1)。过度裂变随后摧毁mtDNA完整性和减少呼吸配合物(吴et al ., 2019)。小鼠短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)缺乏一种激酶锚定蛋白1 (AKAP1,蛋白激酶A (PKA)脚手架)受损的磷酸化Drp1 Ser637 (fission-associated蛋白质)。然后,这导致了过多的裂变,呼吸链氧化损伤,Ca^{2 +}失调,因此颓废的在缺血性脑损伤问题(Flippo et al ., 2018)。活化蛋白激酶(AMPK)介导的磷酸化AKAP1 PKA的拆卸/ AKAP1引起,最终促进线粒体片段(Zhang et al ., 2017)。在协议中,很少有文章报道的磷酸化状态的维护Drp1 Ser637通过山柰酚管理(吴et al ., 2017)或特异性神经元的淘汰赛Drp1催化剂[蛋白磷酸酶2监管域Bβ2 (Flippo et al ., 2020)可以延长小鼠线粒体和减轻损害大脑梗塞面积和初级神经元接触oxygen-glucose剥夺(OGD)。

表1

表1。分裂细胞途径及其对神经血管单元(NVU)生存的影响。

多个证据主张,破坏线粒体活动很容易生成mitochondria-related有关分子模式(抑制)和冗余ROS到细胞质和细胞外基质,诱发神经炎症的主要原因(范Horssen et al ., 2019;刘et al ., 2020)。一个使用双光子成像实验研究小鼠的大脑皮层中证实,线粒体分裂的增量(裂变)是明显的和可逆的脑缺血损伤Kislin et al ., 2017)。此外,的表达Drp1验证增加大鼠侧梗死面积和BV-2小胶质细胞受到OGD /再灌注(OGD / R) (Rutkai et al ., 2019;胡锦涛等人。,2020年)。Drp1磷酸化的抑制Ser616和易位Atractylenolide三世防止极端线粒体分裂,后来温和派中枢神经系统免疫反应减少促炎细胞因子和抗炎分子(例如il - 10, CD206, Arg-1) tMCAO老鼠的小胶质细胞(周et al ., 2019)。此外,据报道,生酮饮食防止tMCAO-induced内质网压力和线粒体乳沟。这个限制的裂变克制的激活纳赫特,远程雷达,和PYD domains-containing蛋白3 (NLRP3) inflammasome,从而减少促炎IL-1β等因素,地震,半胱天冬酶1在小鼠缺血性脑区和OGD / R SH-SY5Y细胞(郭et al ., 2018;托尔多,Abbate,前者2018年)。

过度的线粒体分裂了激活炎症级联放大的小胶质细胞和星形胶质细胞之间。公园et al。(2013)观察到的现象增加了线粒体分裂培养小胶质细胞在脂多糖(lps)刺激。这些线粒体片段然后调节小胶质细胞被极化成炎性表型(M1)其余促炎症介质的表达(公园et al ., 2013)。支离破碎的线粒体和炎症因子释放小胶质细胞触发反应性星形胶质细胞转化为炎性A1表型,调节补充经典的表达,例如C1r c1, C3和C4在体外(Joshi et al ., 2019;刘et al ., 2020)。由高度表达C3与C3小胶质细胞上的受体结合,A1星形胶质细胞夸张的小胶质炎症和小胶质细胞吞噬红细胞受损髓碎片(郑et al ., 2021)。这些结果暗示线粒体内稳态的维护有利于恢复脑血流量,减少梗塞脑区,减轻脑水肿,减少细胞凋亡,改善神经系统的结果。

除了炎症,线粒体分裂也伴随着细胞凋亡,表明细胞凋亡和线粒体动力学之间的串音。线粒体分裂通常被认为是作为一个观察细胞凋亡指数和凋亡信号通路是一个关键因素(宋和Seol, 2008;梅斯et al ., 2019)。Drp1被发现在星形胶质细胞围绕hemotoma应对,这不可避免地导致颅内出血后继发性脑损伤(我)在啮齿动物(吴et al ., 2020;Zhang et al ., 2021)。Drp1干涉我老鼠被证明发挥神经保护。虽然有些文章表明,这些神经保护效应是由于炎症减轻,Drp1的差别,对这些也可以抑制神经细胞凋亡后我和缺血性中风。它证明了提高anti-apoptosis-associated蛋白b细胞水平lymphoma-2 (bcl - 2)和减少凋亡蛋白(凋亡诱导因子,细胞色素c, caspase-3,等等)(徐et al ., 2017;Zhang et al ., 2021)。Bcl-2-associated-x激活蛋白(伯灵顿)可以插入到外线粒体膜(石)进行齐聚反应,最终增加石透化作用(OMMP) (赵et al ., 2014)。同样,Mul1被发现在tMCAO调节大鼠缺血组织的模型,加剧了裂变的sumoylating Drp1进行Mfn2 ubiquitinating (任et al ., 2019)。Mul1减少线粒体片段的击倒,同时增加能源发电,从而削弱caspase-3活动,延迟细胞凋亡,改善神经功能缺损评分(任et al ., 2019)。photobiomodulation的应用可以减少不知所措Drp1 GTPase活性,因此抑制mitochondria-dependent caspase-3/9-apoptosome活动cardiac-arrest-induced全球脑缺血大鼠海马CA1区(王r . et al ., 2019)。独立Drp1,线粒体分裂dynamin能促进Bax-associated细胞色素c的释放和细胞株凋亡RDY84,政府可以减毒的线粒体分裂抑制剂(mdivi-1) (Cassidy-Stone et al ., 2008)。交互性,pro-apoptotic bcl - 2亚科,包括伯灵顿和BH3同族体激动剂杀手(Bak),是能够招募Drp1裂变的网站并驱动其分裂活动(D 'Orsi et al ., 2017)。

裂变作为神经保护因子

尽管大量的研究如前所述认为线粒体分裂是一个有害的过程在stroke-induced脑损伤,一些证据表明其神经保护作用线粒体片段通过消除浪费,促进信号转导,提高ATP生产,稳定mtDNA。HEK293和海拉细胞研究发现,抑制Drp1-induced裂变受损mitophagy的选择性,从而增强其消除甚至健康的线粒体通过无节制的PINK1 /帕金通路(缅甸人et al ., 2017)。经过选择性超表达的解偶联protein-2 (UCP2)纹状体的病患者自发性高血压大鼠(SHRSP),Busceti et al。(2020)发现upregulation OPA1 Fis1,分别放大在纹状体组织线粒体融合与分裂。虽然因果关系不明确,这个实验暗示UCP2发挥神经保护驾驶线粒体融合与分裂。越来越多的文献调查,不对称的线粒体的身体可以区分功能性组和功能失调。然后通过mitophagy消除失调的一个(Zorov et al ., 2019)。这些生理过程可以把有缺陷的线粒体精密间隙和维护线粒体结构的完整性。裂变和mitophagy损害可能引起线粒体异常元素的积累,发起各种病态,危及整个线粒体网络,甚至杀死细胞(马et al ., 2020)。虽然线粒体分裂是通常被认为是有害的细胞能量生产和体内平衡,角et al。(2020)已经确定,线粒体碎片使小鼠胚胎成纤维细胞(mef)和海拉细胞'保护信号通路焦细胞膜损伤。这个过程是不可缺少的修复和再生的细胞受到激光试验(角et al ., 2020)。此外,增加线粒体片段似乎扩大了能源生产主要星形胶质细胞在缺氧在体外(昆塔纳et al ., 2019)。小鼠后天经验Drp1击倒在生物能疗法被证明遭受赤字和突触传递(盾牌et al ., 2015)。此外,裂变和其他MQC机制参与维护mtDNA完整性通过删除突变和功能失调的mtDNA (Mishra和陈,2014)。不规则的这些过程可能导致线粒体紊乱和神经损伤。

线粒体的规定包含各种分子的裂变,细胞器,和细胞信号通路可以多样化影响几个功能,需要更多的研究来探索与中风的互动发展的机理。仍有争议是否抑制裂变卒中后有利于保护细胞的生存能力。线粒体分裂似乎是一把双刃剑,可能有一个微妙的平衡之间的物理补偿和病理起始。必须进行进一步的临床研究以验证线粒体分裂政府的治疗效果,因为复杂的MQC网络和广泛的异质性个体中风的病理(例如,位置、持续时间、严重程度,基本条件)。

线粒体分裂的轴

几个dynamin-related GTPase蛋白质控制线粒体动态的转换(Tilokani et al ., 2018),其中的发展的主要动力是Drp1线粒体分裂(谢et al ., 2015;图2)。Drp1是胞质分子,可以招募线粒体,然后裂开线粒体膜。它是由不同的蛋白激酶和转译后的修改。Drp1 Ca2 +端依赖磷酸酶去磷酸化的丝氨酸637年钙调磷酸酶增强GTPase和抒发线粒体分裂(Cereghetti et al ., 2008),而磷酸化的同一点使用PKA导致线粒体伸长(克里布疯狂和斯特拉克,2007年)。除此之外,另一个磷酸化的Drp1丝氨酸616使用粉红色或PKCδ可以驱动它转移到石,因此促进线粒体分裂(Giacomello et al ., 2020;汉et al ., 2020)。Drp1磷酸化丝氨酸585使用Cdk1 /细胞周期蛋白B增加其GTPase活性和促进线粒体片段在有丝分裂期间(田口et al ., 2007)。除了磷酸化和脱去磷酸修改,Drp1的活动也是由线粒体E3泛素连接酶(Mul),多功能石蛋白质,抒发sumoylation和ubiquitylation Drp1 (Karbowski et al ., 2007;彭et al ., 2016)。Drp1 Mul被认为是稳定剂,即促进其亚细胞易位和稳定内质的reticulum-mitochondrial联系网站(谨慎的et al ., 2015)。shRNA-mediated损失导致显著的相互关联和延长线粒体,它促进了海拉和Chang细胞的衰老(公园et al ., 2010)。相比之下,Mul击倒在人结直肠癌细胞导致线粒体碎片(徐et al ., 2016)。一个合理的解释可能是另一个函数的调解泛素化和线粒体的动态蛋白质退化49 (MiD49),反转Drp1招聘异常和线粒体分裂。这种不一致可能是与不同的细胞类型,相差的病理生理学进展,和改变线粒体生物能疗法。因此,进一步的研究在活的有机体内和在体外需要精确解释的分子调控线粒体分裂和它的平衡点,这可能是小说的治疗目标。

图2

图2。线粒体分裂过程。Dynamin-related蛋白1 (Drp1)裂变的主要动力是由不同的蛋白激酶和转译后的修改。Drp1的主要目标是线粒体分裂因素(MFF),线粒体蛋白质动力学49和51 kDa (MID49 MID51)和裂变蛋白1 (Fis1)。聚合后Drp1 MID49和MID51的oligomerized Drp1丝蜷缩成一个收缩环的内部直径16 nm。线粒体分裂的最后一步是肌球蛋白II招聘、激励变形的肌动蛋白网络并完成进一步的线粒体收缩。

多个证据表明Drp1的主要目标是线粒体分裂因素(MFF),线粒体蛋白质动力学49和51 kDa (MID49和MID51)和线粒体分裂蛋白1 (Fis1) (Loson et al ., 2013;刘、陈,2015年;阿特金斯et al ., 2016;Otera et al ., 2016)。这些受体位于石,在招聘和激活Drp1(起着必不可少的作用氧化钾et al ., 2018)。聚合后Drp1 MID49和MID51的oligomerized Drp1丝蜷缩成一个收缩环内部直径16 nm伴随着三磷酸鸟苷水解(氧化钾et al ., 2018)。总的来说,Drp1必须发挥丰富的构象转换调节线粒体分裂。最后进步线粒体的分裂是肌球蛋白II招聘、激励变形的肌动蛋白网络,从而完成进一步的线粒体收缩(杨和Svitkina, 2019年)。

线粒体融合在中风

线粒体融合是一个复杂的过程,需要协调蒙脱石和内线粒体膜的融合(IMM)相邻的线粒体。来自各种数据源的数据显示,卒中后,fusion-associated蛋白质的表达,最惠国OPA1,减少,影响了线粒体融合过程(表2)。在中进行Mfn2 OGD神经元的减少或大鼠大脑中动脉阻塞(MCAO)诱发Ca2 +过载和伯灵顿易位线粒体。随后引起细胞色素c的释放,OMMP和神经元细胞凋亡(Martorell-Riera et al ., 2014)。反过来,线粒体伯灵顿易位在细胞凋亡可能会阻止线粒体融合在人类细胞(主要Karbowski et al ., 2004),表明细胞凋亡激活和融合抑制可能是一个相互促进的过程。进行Mfn2减少的过度磷酸化细胞外signal-regulated激酶(p-ERK)和减轻p-ERK-associated hypoxia-treated神经元细胞凋亡在体外和永久MCAO小鼠缺血区(彭et al ., 2015)。OPA1显示显著降低大鼠初级皮层神经元受到OGD (赖et al ., 2020),这可能是由于病理刺激ATP-independent metalloprotease (OMA1) (围et al ., 2015)。

表2

表2。融合细胞途径及其对NVU生存的影响。

融合的复兴被发现在中风减少线粒体氧化应激和细胞凋亡。fusion-associated蛋白的过度表达,如最惠国OPA1,在低氧诱导神经元和永久MCAO小鼠的缺血区记录减轻线粒体功能异常和细胞凋亡。除了促进线粒体融合,进行Mfn2的复兴也显示增加bcl - 2 /伯灵顿比和降低裂解caspase-3水平通过ERK-Bcl-2 /伯灵顿途径。这种现象代表进行Mfn2缺血性中风后作为潜在的抗凋亡因子(彭et al ., 2015)。Bax-interacting因子1 (Bif-1)被发现在神经元表达下调的半影缺血性中风小鼠,这被认为是与线粒体碎片和夸张的细胞凋亡(王et al ., 2014)。的超表达Bif-1b / c(特异性神经元亚型)促进线粒体伸长,维持膜电位,最终减毒细胞凋亡,改善神经可行性王et al ., 2014)。是观察粒细胞集落刺激因子的摄入量(包含在纹状体,皮质部分,和全球缺血性中风小鼠的海马,导致upregulation OPA1伴随着增加的抗凋亡分子bcl - 2和减少pro-apoptotic因素伯灵顿,贝克,p53-upregulated调制器的细胞凋亡(PUMA) (莫迪et al ., 2020)。水平恢复有效OPA1证明保护脑缺血后从线粒体不完备和有缺陷的生物能学。然后,抑制大鼠初级皮层神经元的凋亡受到OGD tMCAO老鼠和缺血性地区(赖et al ., 2020)。表达、稳定和激活OPA1 AMPK, ERK和Yap通路(鑫et al ., 2020)。Melatonin-activated OPA1 Yap-Hippo通路激活显示,反向线粒体融合,减少脑缺血再灌注压力的区域tMCAO老鼠和N2a神经母细胞瘤细胞暴露于hypoxia-reoxygenation在体外,改善神经功能,改善能量代谢(魏et al ., 2019)。

线粒体融合的轴

在哺乳动物中,石融合是由mitofusin 1 (Mfn1)进行Mfn2,两者都是跨膜蛋白含有GTPase域(佩纳Scorrano, 2016;图3)。Mfn1和进行Mfn2似乎扮演一个独特的但也重复在融合过程中的作用。Mfn1拘束相邻线粒体膜具有较高的活动而进行Mfn2两石内质网(陈et al ., 2003;McLelland丰,2018)。此外,进行Mfn2而不是Mfn1有助于压力的适应和促炎症激活巨噬细胞(病重et al ., 2020)。然而,进行Mfn2击倒Mfn1或导致一个明显的线粒体片段和氧化磷酸化功能下降,而他们中的任何一个都足以恢复的超表达融合(Tilokani et al ., 2018)。Mfn1和进行Mfn2 '融合形成低聚物在同一线粒体或相邻线粒体延长接触表面之间的拘束和对接两个石(El-Hattab et al ., 2018)。减少后的距离两个石,三磷酸鸟苷水解触发最惠国寡聚物的构象变化,随后协调当地石融合(布兰德et al ., 2016)。

图3

图3。线粒体融合过程。线粒体融合是一个复杂的过程,需要协调的融合外线粒体膜(石)和内线粒体膜(IMM)相邻的线粒体。在哺乳动物中,融合是由mitofusin 1, mitofusin 2()中进行Mfn2 Mfn1和'融合形成低聚物。减少后的距离两个石,三磷酸鸟苷水解触发最惠国寡聚物的构象变化,随后当地石融合协调。发生的IMM融合石融合由dynamin-like GTPase诱导后,视神经萎缩1型(OPA1)。它由presenilin-associated或者加工成八个多功能亚型rhomboid-like蛋白质(PARL), AAA蛋白酶,OMA1精确调节融合活动。

发生的IMM融合石融合由dynamin-like GTPase诱导后,OPA1。OPA1或者加工成八个多功能亚型来精确调节融合活动presenilin-associated rhomboid-like蛋白质(PARL) AAA蛋白酶,OMA1(或叫MPRP1) (MacVicar兰格,2016)。这些蛋白酶不同时间/组织表达和拼接变体,可以打通OPA1到长期和短期亚型(L-OPA1和S-OPA1)。L-OPA1和S-OPA1之间的平衡起着重要的作用在维护嵴结构,mtDNA稳定、充满活力的能力,并提供保护细胞压力(李et al ., 2017,2020年)。此外,心磷脂,磷脂mitochondria-specific IMM,所需的生物起源,易位和寡聚化OPA1 (Kameoka et al ., 2018)。在没有足够的心磷脂的脂质体,OPA1只能把他们拴在一起。只有当脂质体含有丰富的心磷脂域,可以OPA1成为fusogenic和促进脂质体融合(刘、陈,2017年)。机械,L-OPA1确认调解的hemifusion膜和低级版本的内容。L-OPA1还可以进一步裂解成S-OPA1坐标与L-OPA1有效打开膜孔隙(通用电气et al ., 2020)。然而,过度S-OPA1 OMA1劈裂,抑制融合的裂变和促进受损的线粒体膜电位下降或ATP水平(MacVicar兰格,2016)。这种生存机制可以防止不正常的线粒体混合成整个线粒体网络,这有利于质量控制。

促进之间的平衡核裂变和核聚变变弱神经血管单元损伤

先前的研究已经表明,线粒体核裂变和核聚变的平衡动态影响线粒体的形状和体内平衡(日本村田公司et al ., 2020)。这些复杂的线粒体结构的变化是密切与他们的功能多样性(董et al ., 2021)。线粒体融合与分裂可以被选择性地阻断或监管促进这两种过程。即裂变时增加聚变裂变时被阻塞或融合是增强抑制(Adebayo et al ., 2021)。

线粒体核裂变和核聚变的平衡调节神经炎症,神经细胞凋亡,细胞代谢、细胞周期,BBB等等。斯科特和Youle, 2010年;Horbay Bilyy, 2016)。减少ShcA, ROS监管蛋白质,可以反向Drp1水平的增加,Fis1 / Mfn1(分别核裂变和核聚变的蛋白质)和PINK1表明,线粒体动态平衡倾斜从核裂变,核聚变(黄et al ., 2020)。这温和的平衡通过减少ShcA导致的表达减少梗死体积和减轻的神经赤字玫瑰红photothrombotic老鼠(黄et al ., 2020)。一直在hyperglycemia-exacerbated MCAO模型,减少也是有意义的,在提升中进行Mfn2 Drp1和促进线粒体膜电位和抑制活性氧的生产在缺血性脑区(李et al ., 2017)。然而,深入机械的研究需要确定参与线粒体融合与分裂的机制过渡和神经保护的适当的平衡点。

Mitophagy中风

Mitophagy一词来自线粒体自噬调节线粒体退化起着不可或缺的作用。它属于macroautophagy,在溶酶体与自噬体形成和退化的过程(Swerdlow和威尔金斯,2020年)。Mitophagy是一个复杂的过程,涉及多个蛋白质,像PINK1,帕金,BNIP3, NIX, autophagy-related蛋白质(Atg) LC3, FUNDC1等等。

活动的Mitophagy中风

几项研究已经表明,mitophagy卒中后抑制(表3;Di et al ., 2015;王h . et al ., 2019)。代理商促进mitophagy可能潜在的治疗候选人保护线粒体功能和改善卒中后神经损伤。邓小平et al。(2021)表明,减少PINK1表达和位置帕金存在在peripheral-hematoma脑组织的我老鼠和氧气hemoglobin-treated主要神经元。线粒体膜电位的高度使用美蓝或电针刺激增强mitophagy随后减毒在缺血性神经损伤面积tMCAO老鼠和OGD neuron-like PC12细胞(Di et al ., 2015;王h . et al ., 2019)。烟酰胺phosphoribosyltransferase (Nampt)击倒抑制自噬,导致加重细胞凋亡和坏死培养皮层神经元受到OGD和tMCAO大鼠缺血区(王et al ., 2012)。的块Nampt可以提高mTOR的磷酸化和S6K1,废除了自噬蛋白LC3的表达和Atg6 (王et al ., 2012)。

表3

表3。Mitophagy细胞途径及其对NVU生存的影响。

而减少mitophagy密集报道,一些文章表明mitophagy被激活在中风模型与典型的形态学证据,mitophagy制造商,线粒体质量。这一现象被发现在MCAO模型。的水平LC3II / LC3I PINK1,帕金,Beclin1, LC3-COX4 copositive puncta缺血性半球大脑组织明显升高(李问:et al ., 2014;李et al ., 2018;左et al ., 2019;他et al ., 2021年)。用长延时成像研究发现帕金是选择性地招募期间受损的神经元线粒体somatodendritic地区挺暴露(Cai et al ., 2012)。随后的易位增强线粒体自噬溶酶体。通过鼓励了线粒体靶向双光子比率计探头,增强mitophagy证明(0)3、6和12 ODG后h / R在PC12细胞(程f . et al ., 2021)。增加mitophagy可能与氧化应激有关。抗炎治疗可以抑制mitophagy(部分程f . et al ., 2021)。在生理条件下,自噬适配器BNIP3 Beclin1绑定和bcl - 2 BH3域,减少mitophagy活动。在大脑皮层、纹状体和海马的tMCAO老鼠和OGD-disposed海马神经元HT22细胞,解偶联Beclin-1 / bcl - 2复合物诱导mitophagy,导致减少梗塞大小和脑水肿(陈et al ., 2020)。Nur77是dupregulated孤儿核受体在炎症,然后反过来限制炎症发展(结石和德弗里斯,2021年)。在MCAO大鼠和人类SH-SY5Y ODG / R细胞,平et al。(2021)报道,增加mitophagy诱导了易位离原子核Nur77线粒体。热休克蛋白在tMCAO B8 (HSPB8)调节显示加强mitophagy海马的CA1部门(李et al ., 2018)。HSPB8进一步提升mitophagy的过度表达,因此减毒缺血性中风后细胞凋亡。同时,HSPB8的神经保护作用可能是通过抑制mitophagy妥协(李et al ., 2018)。总之,很可能mitophagy短暂地诱导了卒中后,作为自发的神经反应。

Mitophagy作为神经保护因子

Mitophagy消除了卒中后受损的线粒体,减轻炎症。结果表明,线粒体应激PINK1力竭运动后蓬勃发展^{- / -}老鼠或帕金mtDNA突变^{- / -}老鼠。mitophagy-deficient老鼠释放大量的湿气,值得注意的是激活一个强烈的炎症反应小鼠的心脏组织中进行详尽的锻炼(纵割机et al ., 2018)。研究SHRSP老鼠提供了证据表明,自噬抑制在整个大脑因中风发病率可能导致(福特et al ., 2020)。这可能是与缺乏切除受损的线粒体和错误折叠蛋白质的积累(福特et al ., 2020)。机械,mitophagy可能受损的结果的差别Ndufc2基因对这些SHRSP大脑,导致河畔⁺减少(福特et al ., 2020)。NAD的减少⁺削弱细胞抗氧化作用和能量代谢,从而导致细胞凋亡和necroptosis OGD / R-treated主要培养神经元和MCAO / R老鼠的身体的同侧的区域(黄et al ., 2018)。

最近,中央的角色mitophagy在减轻神经细胞凋亡,增加神经功能也被报道。在缺血性OGD大脑皮层和海马神经元细胞行HT22,缺血再灌注创伤性氧化应激增加生产caspase3和伯灵顿,同时减少凋亡分子bcl - 2的表达。可以抵消这些影响组织类型纤溶酶原激活物(tPA)治疗(Cai et al ., 2021)。通过上调tPA抑制细胞凋亡和维护线粒体功能FUNDC1。FUNDC1是一个新兵LC3的石蛋白在哺乳动物(触发mitophagy陈et al ., 2016)。线粒体colocalization FUNDC1摧毁LC3的击倒,因此减少的神经保护效应tPA-mediated mitophagy (Cai et al ., 2021)。从一项研究获得的一个类似的结论是在大鼠蛛网膜下腔出血(SAH)。Mitophagy推行Mitoquinone能够减轻线粒体氧化应激,保持线粒体完整性,最终抵消细胞凋亡通过Nrf2 / Keap1和PINK1 /帕金LC3II细胞核和线粒体途径,分别是(Zhang et al ., 2019)。此外,增强mitophagy提出提高神经缺血性中风阻力和延长溶栓治疗的时间窗MCAO-treated老鼠(沈et al ., 2017)。这个动态的过程增加了线粒体去极化的效率,消除在成熟的皮层神经元,神经损伤在衰减是有意义的。

过度Mitophagy加剧神经损伤

过度mitophagy伴随着众多线粒体损伤,降解和代谢功能障碍。使用一个新生儿缺血/缺氧(I / H)小鼠模型,施et al . (2014)观察到BNIP3的表达增加延迟的方式(日益升高1、3、7天),导致退化的神经损失。BINP3明显减轻mitophagy击倒和神经细胞凋亡在缺血和缺氧的侮辱(施et al ., 2014)。一致,发现脑缺血再灌注损伤,小核仁的RNA宿主基因14调节小鼠海马神经元,过度刺激mitophagy和诱导细胞凋亡邓et al ., 2020)。研究类似tMCAO (2 h闭塞和再灌注22 h)大鼠报道,PINK1帕金,LC3-II增加缺血性脑组织(张y . et al ., 2020)。Rehmapicroside治疗预防线粒体mitophagy-associated蛋白质的积累,同时改善神经功能缺损评分(张y . et al ., 2020)。增加线粒体功能障碍和mitophagy也发生在H₂O₂治疗主要皮质神经元细胞和玫瑰红后24小时photothrombosis皮质梗死小鼠(黄et al ., 2020)。ROS减轻部分避免线粒体损害和自噬,保护神经元免受photothrombotic脑梗死(黄et al ., 2020)。类似的现象得到了严重的缺血性模型(王r . et al ., 2019)- - -全球脑缺血(GCI)为双边颈总动脉和椎动脉闭塞。王r . et al。(2019)描述海马CA1神经元显示明显核膜失真,hyperchromasia,与破碎支离破碎的线粒体嵴,在3天后GCI膜去极化。此外,受损的线粒体网络众多mitophagy爆发,其次是细胞色素c氧化酶的不足和ATP含量和CA1神经元细胞凋亡的增加。基于上述数据,似乎过度mitophagy不仅是一种原因导致受损的线粒体网络也因此引发的严重的中风。

Mitophagy:调节或下调吗?Pro-Survival还是赞成?

它仍然是有争议的活动mitophagy卒中后变化,以及这些变化是否保护或有害的。一方面,mitophagy允许细胞清除受损的线粒体,这有利于细胞组件回收和细胞内稳态。另一方面,过度的间隙基本线粒体能破坏能源发电和mitochondria-associated信号通路。mitophagy的复杂作用可能与变体NVU细胞,不同的时间中风的课程,不同的严重程度,和多样的选择性,这将在下面讨论。

细胞类型

卒中后的激活mitophagy不同变体NVU细胞神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞,endothelia等等。局域网et al ., 2018)。指的是其独特的生物学特性,mitophagy-induced下游通路可能扮演不同的角色在中风的预后。提供的证据Cai et al。(2012)已确认几个特定特性Parkin-mediated mitophagy皮质神经元。首先,帕金选择性地招募了线粒体功能失调,发生比non-neurocytes更慢。其次,帕金易位仅限于somatodendritic地区的一小部分神经元成熟的溶酶体丰富的地方。这些空间特性允许有效清除神经元去极化的线粒体和保持细胞活力(Cai et al ., 2012)。研究小鼠海马神经元细胞(HT22) OGD模型显示,激活诱导的mitophagy FUNDC1磷酸化导致神经元凋亡(Cai et al ., 2021)。

Mitophagy已表现出类似的保护作用在内皮细胞(福特et al ., 2020)。内皮祖细胞(epc),从人体的外周静脉分离NDUFC2变体,展览mitophagy损伤和衰老加剧培养高盐(左et al ., 2019)。药理mitophagy恢复内皮祖细胞的激活mitophagy并减少中风发生在SHRSP老鼠。

至于小胶质细胞,mitophagy的神经保护作用通过减轻炎症反应,诱导小鼠的缺血性中风(汉et al ., 2021)。虽然中风研究探讨小胶质mitophagy功能,抗炎作用小胶质mitophagy据报道在一些疾病,包括压力诱导高血压(张s . et al ., 2020),青光眼的神经退化(贾西姆et al ., 2021)、阿尔茨海默病(Agrawal Jha, 2020)、帕金森氏病(艾哈迈德et al ., 2021)等。与此同时,小胶质mitophagy在抗炎的潜在机制还不清楚,需要进一步的说明。

在星形胶质细胞,mitophagy被证明是缺血性中风后调节在活的有机体内和在体外(曹et al ., 2021)。mitophagy有限的进一步激活星形胶质细胞极化促炎症亚型,从而减少炎症细胞因子和神经毒素的生产(曹et al ., 2021)。在另一个初级星形胶质细胞缺氧/复氧模型在体外(昆塔纳et al ., 2019),24.9和43.7%的线粒体,分别接受mitophagy缺氧和10 h后3小时以内的再氧化,比较常氧条件下线粒体的26.4%。此外,作者也观察到减少病患ATP在缺氧,但恢复复氧后ATP含量(昆塔纳et al ., 2019)。增强mitophagy和ATP的恢复生产时再氧化导致线粒体数量减少病患和有限的扩展。这个限制病患扩展可能改善神经胶质疤痕形成,因此扭转其抑制轴突生长和再生(刘和Chopp, 2016年;冈田克也et al ., 2018)。

时间进程

随着中风的发展,mitophagy的活动不断发生变化,这表明其错综复杂的对二次脑损伤的影响。我们建议mitophagy中风急性期的激活可能是神经消除受损的线粒体,但持续的或无节制的mitophagy亚急性和慢性阶段由于巨大线粒体退化可能是有害的。

Mitophagy调节酸性后处理在缺血性中风的早期(6小时内)会使小鼠的脑组织对缺血(沈et al ., 2017)。这种增强mitophagy可能促进受损的线粒体的间隙,随后消除活性氧促进和阻碍疾病负担。不同阶段的干预mitophagy中风可能导致截然不同的效果。局域网et al。(2018)已经观察到的水平mitophagy标记神经元增加tMCAO后6 h,然后在24小时达到峰值。细胞严重侮辱在24 h过度动机mitophagy,导致线粒体质量和能源产生的赤字(Anzell et al ., 2018;局域网et al ., 2018)。

然而,在不同的中风模型,具体时间点分急性和慢性阶段是不同的。SAH老鼠研究表明,自噬蛋白(LC3-II和Atg5)和mitophagy标记(帕金和PINK1)增加在SAH后24 h侧基底皮质样品接近血肿(曹et al ., 2017)。进一步激活mitophagy褪黑激素在SAH后24 h促进了线粒体消除支离破碎,同时减少ROS的生成和释放炎性细胞因子(曹et al ., 2017)。增加mitophagy SAH后48 h的老鼠的大脑也扮演了重要角色在衰减神经元细胞凋亡和坏死(李j . et al ., 2014)。此外,成y . et al。(2021)报道,Nrf2 / OPTN-mediated mitophagy, 3天后我在老鼠中,抑制NLRP3 inflammasome和改善线粒体功能perihematomal大脑组织。

疾病严重程度

另一个原因可能是中风的严重程度不同来自不同动物模型建立的协议。过度mitophagy可能归因于长时间的脑灌注不足,大量的脑梗塞,再灌注后细胞压力,等等。这些严重的脑损伤有经验的营养不足,DNA破坏、氧化应激、线粒体去极化,在激励活跃和旷日持久的mitophagy扮演了一个角色。在大鼠永久性局灶性缺血,门敏et al。(2014)报道,Drp1和帕金越来越招募了线粒体,导致释放细胞毒性物质,细胞色素C,凋亡因素pMCAO老鼠和初级皮层神经元的缺血区域由NMDA接受治疗。肌肽治疗的缺血性损伤的同侧半球减少mitophagy (门敏et al ., 2014)。这种现象意味着巨大线粒体损伤和退化发生在严重中风模型,导致线粒体网络的不足和能源生产受损。类似的效果在GCI心脏骤停。过度线粒体分裂和mitophagy导致大规模海马CA1神经元细胞凋亡可以通过增加线粒体氧化、分散结构,瓦解嵴(王r . et al ., 2019)。相反,细胞mitophagy先决条件被认为发挥pro-survival作用tMCAO老鼠经历过30分钟的tMCAO tMCAO 100分钟(电气自动方式et al ., 2016)。脑损伤的程度的先决条件在这个tMCAO模型可能是温和的,因此最优mitophagy作为防御反应维护MQC体内平衡和增加了线粒体抗再氧化和膜去极化。最近,只要et al。(2021)而线粒体的形态变化和自噬在脑脊液细胞之间,没有延迟脑缺血患者(DCI)长官。他们发现在mRNA的表达显著增加mitophagy标记(DAPK1、BNIP3L PINK1) DCI患者长官。这种增强mitophagy,伴随显著的线粒体功能障碍,可能参与DCI发病机理(只要et al ., 2021)。

选择性Mitophagy

最近的文献研究也表明选择性清除受损的线粒体可以促进细胞生存,而非选择性mitophagy导致神经损伤。生理上,Lazarou et al。(2015)描述了泛素链将标记蛋白质总量和损害线粒体在海拉细胞激活选择性自噬。然后,PINK1磷酸化这些泛素链进一步调节线粒体自噬信号。PINK1保持低水平的表达在健康和极化线粒体,它是由压敏蛋白水解作用。如果线粒体持续伤害,PINK1会迅速积累石和信号线粒体去极化的帕金,放大mitophagy级联(纳兰德拉et al ., 2010;Lazarou et al ., 2015)。PINK1 / Parkin-induced线粒体间隙提供了防止神经损伤,特别是在脑缺血大鼠的海马CA1神经元(王h . et al ., 2019)。帕金由氧血红蛋白的定位错觉受损的线粒体的主要导致受损神经元间隙,减少神经元生存能力(邓et al ., 2021)。有趣的是,高度选择性PINK1 / Parkin-mediated mitophagy已经确认要监视由线粒体分裂(缅甸人et al ., 2017)。Fission-associated蛋白质Drp1 KO HEK293和海拉细胞发达mitophagy率更高,增加了易位mitochondria-localized帕金错误折叠蛋白质总量的变异鸟氨酸氨甲酰基转移酶(ΔOTC)。然而,与受损的裂变,选择性mitophagyΔOTC被毁,导致增强消除健康的线粒体(缅甸人et al ., 2017)。在缺血性中风的早期阶段,激活Drp1-dependent裂变,选择性地触发功能失调的线粒体自噬(左et al ., 2014)。的抑制Drp1中和选择性mitophagy和导致受损的线粒体的积累(左et al ., 2014)。mitophagy可能成为有害的部分由于其大众化的间隙是健康的线粒体。选择性mitophagy目标受损的线粒体,减少释放抑制。

除了上述现象和假设,mitophagy的有争议的作用也可能是由于不同的上游刺激因素,mitophagy标记,和干预阶段。消除受损的线粒体在维持健康的线粒体,未来的研究将需要揭开mitophagy监管机制。一个明确定义的边际价值,确定适当的mitophagy可能促进MQC临床翻译。

一般来说,mitophagy的错综复杂的作用似乎与不同NVU细胞,中风的课程时间,疾病严重程度,mitophagy选择性,等。另外,不同协议的mitophagy干预,包括药物的物种,路线,时间点,和剂量的管理,负责不同研究的结果。Mitophagy-induced下游瀑布可以各种神经元,神经胶质细胞和内皮细胞。神经元激活mitophagy减少细胞凋亡与衰老和endothelia而减轻炎症反应在小胶质细胞和星形胶质细胞。不同的活动mitophagy被报道在发展的中风。Mitophagy可以激活线粒体损伤的急性期中风,这可能被消除神经受损的线粒体。由于修理损坏的亚急性和慢性阶段,mitophagy可能会减弱。然而,扩展或过度的mitophagy在慢性阶段由于大量线粒体退化可能是有害的。中风的严重程度也决定了mitophagy的角色。在适度的压力下与线粒体损伤,线粒体的选择性自噬是消除不正常的保护和维持体内平衡的线粒体网络。然而,当患有缺血性侮辱或广泛的出血时间延长,线粒体功能失调的爆炸,引发过度和unselective mitophagy,导致严重的神经损伤。

Mitophagy的轴

机械,受损的线粒体膜去极化发起石蛋白质ubiquitylation通过PINK1 /帕金通路mitophagy的第一阶段(图4)。IMM蛋白PINK1积累和转移到石,它触发mitophagy通路通过招募E3连接酶帕金(也称为PARK2或PRKN) (金et al ., 2010)。然而,在生理状态,PINK1在Ala103 PARL蛋白酶裂解,充当线粒体健康监控(Lysyk et al ., 2020)。此外,最近的一项研究发现,一个高度保守的蛋白质膜支架prohibitin 2 (PHB2) mitophagy提供中介通过PHB2-PARL-PGAM5-PINK1通路(燕et al ., 2020)。PHB2稳定PINK1的过度表达,促进mitophagy (燕et al ., 2020)。PINK1的积累会导致几个石蛋白质的磷酸化,包括进行Mfn2 (陈和多恩,2013年)、泛素(Lazarou et al ., 2015),Miro2 (王et al ., 2011),帕金(Vives-Bauza et al ., 2010)。这一系列PINK1-dependent磷酸化新兵帕金的膜表面有缺陷的线粒体和刺激其连接酶活性(Koyano et al ., 2014)。PINK1过度,帕金提出促进线粒体崩溃和贩卖到细胞核周围的区域,一个autophagy-associated亚细胞的区域(Vives-Bauza et al ., 2010)。然后激活帕金催化脱石蛋白质的ubiquitylation Mfn1等进行Mfn2, Fis1,压敏电阻器anion-selective通道(VDAC)和CDGSH iron-sulfur domain-containing蛋白1 (CISD1) (Deol et al ., 2020)。这些基质帕金缺乏特异性,但泛素链组装基板上的不同密度,结构,连杆和ubiquitin-binding域(钻井)(哈珀et al ., 2018;Deol et al ., 2020)。多样化的泛素链能够绑定特定mitophagy受体,因此准确地调节autophagosomal捕获(哈珀et al ., 2018)。然而,仍然有巨大的需求缺口在我们了解这些泛素链分布在不同的蛋白质和他们如何建立复杂的链拓扑。

图4

图4。线粒体mitophagy流程。受损的线粒体的膜去极化发起石蛋白质ubiquitylation mitophagy的第一阶段。然后,IMM PTEN-induced假定的蛋白激酶蛋白1 (PINK1)积累和转移到石,和受损的线粒体膜去极化发起石蛋白质ubiquitylation mitophagy的第一阶段。然后,IMM蛋白质PINK1积累作为一个功能完整的形式,转移到石,它触发mitophagy通路通过招募E3连接酶帕金。受损的线粒体上的泛素放大信号随后招募mitophagy适配器(OPTIN, NBR1、BNIP3 NIX, NDP52和p62 / SQSTM1),它绑定到自噬核心单元和促进自噬小体的合成。以下过程席卷线粒体是由超过30种Atg。的最后阶段mitophagy Atg8 autophagosome-lysosome融合是调制的家庭,包括LC3和GABARAP亚科。除了典型的PINK1 /帕金通路,BNIP3L / NIX, FUNDC1, AMBRA1,心磷脂脂质受体也参与mitophagy它触发mitophagy通路通过招募E3连接酶帕金。受损的线粒体上的泛素放大信号随后招募mitophagy适配器(OPTIN, NBR1、BNIP3 NIX, NDP52和p62 / SQSTM1),结合自噬核心单位促进自噬小体的合成。以下过程席卷线粒体是由超过30种autophagy-related蛋白质(Atg)。 The last stage of mitophagy is the autophagosome-lysosome fusion that is modulated by the Atg8 family, consisting of LC3 and GABARAP subfamilies. Apart from the archetypical PINK1/Parkin pathway, BNIP3L/NIX, FUNDC1, AMBRA1, and the lipid receptor cardiolipin are also involved in mitophagy.

受损的线粒体上的信号放大泛素被证实招募的mitophagy适配器绑定到自噬核心单位和促进自噬小体的合成(Yamano et al ., 2020)。这些mitophagy适配器,包括OPTIN、NBR1 BNIP3, NIX, NDP52,和p62 / SQSTM1已报告在多个研究(克尔et al ., 2017;Panigrahi et al ., 2020)。在海拉细胞,TBK1是一个重要的积极自我强化的循环协调mitophagy适配器蛋白质磷酸化,线粒体ubiquitylation和高效mitophagy (Heo et al ., 2015)。球形双层拉长,形成自噬体新创在目标线粒体,造成固氧化或腐朽成分(李et al ., 2012)。以下过程席卷线粒体是由30多个Atg,包括Atg1 / ULK1蛋白激酶复杂,Atg12-Atg8 / LC3共轭系统和Atg9Atg2-Atg18复杂,PI-binding蛋白(Tanida 2011;李et al ., 2012)。mitophagy的最后阶段是自噬体与溶酶体的融合所调制的Atg8 LC3组成的家庭和GABARAP亚科(阮et al ., 2016)。线粒体的内容然后由溶酶体水解酶降解。除了典型的PINK1 /帕金通路,BNIP3L / NIX, FUNDC1, AMBRA1,心磷脂脂质受体也参与mitophagy (迪丽塔et al ., 2018;Gatica et al ., 2018)。BNIP3L /拒绝承认角色之外的网织红细胞成熟,BNIP3L的超表达是拯救mitophagy帕金所示^{- / -}小鼠缺血性中风后,强调其独立效应促进mitophagy (元et al ., 2017)。BNIP3L达到更高效率的二聚在招聘自噬小体,促进mitophagy (Marinkovićet al ., 2021)。然而,这些适配器的特定角色和受体在控制mitophagy生理和病理过程中还有待探索,MQC提供新的见解。

线粒体动力学和Mitophagy之间的交互

鉴于的大小大于线粒体自噬小体,它是合理的假设受损的线粒体的封存是一个关键事件促进mitophagy (Seabright et al ., 2020)。线粒体分裂蛋白,Drp1,调节帕金和自噬体形成的招聘(段et al ., 2020)。Fission-induced mitophagy报道中神经保护或有害的中风。缺氧/复氧主要从大鼠星形胶质细胞可导致过度Drp1 Ser 637脱磷酸化,从而增加线粒体分裂和重新分配线粒体在细胞核周围的区域(小一号昆塔纳et al ., 2019)。这种转变在线粒体动力学可能有利于维持神经可行性通过促进mitophagy在代谢压力(昆塔纳et al ., 2019)。的协议,左et al。(2016)报道,Drp1不仅介导线粒体分裂还招募了蒙脱石,proautophagic蛋白质增强mitophagy和受损的线粒体碎片的积累减少缺血性地区的全球严重缺血大鼠和海马神经元引起OGD在活的有机体内。沉默的Drp1水平并没有改变LC3B p62,但周围的LC3积极puncta线粒体减少(左et al ., 2016)。然而,一些研究表明,卒中后裂变/ mitophagy激活可能是有害的。tMCAO-operated侧脑组织的老鼠和ONOO SH-SY5Y细胞系刺激^{- - - - - -}的激活Drp1 / PINK1帕金信号通路介导mitophagy和导致脑损伤(冯et al ., 2018;局域网et al ., 2018)。可能造成这些不同的影响可能是过度引起的线粒体分裂和mitophagy明显延长再灌注时间(冯et al ., 2018)。

融合是一个过程,增加线粒体嵴的数量和ATP合酶的活性,因此备件的线粒体自噬(戈麦斯et al ., 2011)。研究使用mef和海拉细胞之间的融合报道,线粒体去极化的和极化可以稀释和弥补受损的线粒体和排除mitophagy (田中et al ., 2010)。反过来说,增加mitophagy蛋白质帕金可以消除Mfn1/2和防止线粒体的融合(田中et al ., 2010)。mitophagy之间的动态平衡和融合维护正常的线粒体数量和质量。在缺血性中风急性期,增加mitophagy被证明是伴随着增加的融合进行Mfn2标记Mfn1和星形胶质细胞(曹et al ., 2021)。这种相互的融合和mitophagy抑制mitochondria-derived氧化应激,导致有限的A1星形胶质细胞极化和减少炎性细胞因子(曹et al ., 2021)。树枝et al。(2008)证明,线粒体分裂和下列选择性过滤功能失调的线粒体融合,促进他们的消除mitophagy。

结论和观点

线粒体质量控制在中风的病理生理学中起着基础性作用。线粒体内稳态的干扰是一个上游事件在卒中后NVU障碍。线粒体的改变活动核裂变和核聚变与mtDNA完整性、氧化应激、钙稳态,神经炎症,线粒体凋亡。的变化和影响mitophagy仍然存在争议。适当mitophagy似乎神经保护作用清除受损的线粒体,而过度mitophagy损害能源发电和mitochondria-associated信号通路。线粒体动力学之间的平衡和mitophagy比每个进程的绝对水平至关重要。

尽管多个进步了线粒体动力学机制和mitophagy中风后,这仍是一个复杂,需要更多的研究。当前研究可能的限制缺乏可靠的方法来评估MQC的地位和药理学调节器专门规范。线粒体动力学之间的相互作用的详细机理和mitophagy还有待探索,可为中风治疗提供有价值的见解。循环血浆和脑脊液生物标记的发展与中风损伤有利于识别MQC的复杂的作用。基因组、转录组、蛋白质组和表观基因组测序技术可以识别的分子异构性,揭示了特征MQC以不同的方式,这可能会利用在中风治疗干预的新前沿。雷竞技rebat

作者的贡献

我是本文的第一作者引用相关文献,完成了本文的初稿。本是作者参与文档的分析,本文的修改。SD、LX太、YX和CL修改草案和数字。FZ和YG设计师负责的项目和直接综述的写作。所有作者同意最后的文本。

资金

本研究支持由上海医院发展中心(SHDC2020CR3021A YG),中国国家自然科学基金委YG(82072788),和上海市科学技术委员会(21 zr1410700 SD和19140900205吨)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

Adebayo, M。辛格,S。,Singh, A. P., and Dasgupta, S. (2021). Mitochondrial fusion and fission: the fine-tune balance for cellular homeostasis.美国实验生物学学会联合会J。35:e21620。doi: 10.1096 / fj.202100067R