迷你评论文章

前面。角膜切削。,09 December 2022
视网膜秒。
https://doi.org/10.3389/fopht.2022.1007103

视网膜神经节细胞损伤后急性机制增加眼内压

玛丽·安妮·加纳 ^1、2,

瑞安·g·斯特里克兰 ^1、2,

克里斯托弗·a·Girkin^1、2和

Alecia k .总值 ^{1、2 *}

¹Heersink医学院神经生物学系,伯明翰,阿拉巴马大学伯明翰,美国
²眼科及视觉科学,Heersink医学院伯明翰阿拉巴马大学,伯明翰,美国

眼内压(IOP)的维护是保持所需的原始光学视觉的关键。干扰在眼压可以直接影响视神经和视网膜,和内心的视网膜损伤后可能发生急性和慢性IOP升高。有各种各样的动物模型开发研究急性和慢性海拔眼压的影响在视网膜上,视网膜神经节细胞(RGC)形态、胞内信号传导、基因表达的变化,和生存。急性眼压模型诱导损伤研究,允许RGC反应损伤特征和潜在的复苏。本文将专注于最初的急性眼压升高的影响在RGC损伤和恢复这些早期的反应可能是潜在的治疗性干预的最佳目标促进青光眼RGC生存。

介绍

视网膜神经节细胞的损失(RGCs)在视网膜和视神经变性是造成青光眼性视神经病变的标志,不可逆转的全球失明的主要原因(1,2)。降低眼内压(IOP)目前的主要治疗青光眼,尽管还有其他可能的诱发因素,负责RGC死亡的疾病(3,4)。在过去的十年中,一些评论关注的分子机制(5- - - - - -10)和神经保护策略(11- - - - - -13)慢性青光眼。尽管青光眼是一种异质性疾病包括几个不同的病理表型,在这里,我们审查的形态和分子变化RGCs和视网膜神经胶质细胞模型中进行急性眼内压的增加。

急性眼高血压模型不同的执行、持续时间和严重程度,但通常产生一个可逆损失内视网膜功能没有直接导致RGC死亡。虽然RGC损伤的机制从急性subischemic或缺血性损伤可能不同于变化与慢性高眼压曝光,急性眼压模型可以精确控制压力和持续时间和执行提供了一个窗口机制的RGC复苏。此外,electroretinography (ERG),用来测量视网膜功能,可以作为一个指标,以确保高架IOP-induced受伤仍然subischemic因为高压力可以影响内视网膜功能导致减弱b波(14)。

有许多急性高血压动物模型15- - - - - -34),尽管几乎每个模型不同的机制,持续时间、海拔高度和压力,我们包括那些被评估的几小时或几天内压力高度,除非另有明确陈述。这些模型已经导致了一个广泛的知识对基因表达和蛋白质——或衰减。在,我们状态是否模型讨论了急性或瞬态性质和添加了相关基因的发现和慢性模型。

而视神经和视网膜结构因物种而异,眼压升高的模型表现出一致的模式RGC损伤后受伤。虽然青光眼是一种慢性退行性视神经病变,早期疾病阶段信号通路和细胞形态学变化是通过研究发现RGCs及其环境的反应急性损伤和他们从诱导损伤恢复的机制(35)。

视网膜组织

神经视网膜是一个有组织的组织与不同层的神经元和神经胶质细胞。神经细胞类型包括:1)视杆细胞和视锥细胞,光的光子的能量转换成一个电信号;2)水平细胞的核层与感光细胞突触;3)双极细胞,从光感受器接收输入并形成突触RGCs;4)无长突细胞内网状层形成与RGCs突触;和5)RGC soma,树突和轴突。RGC轴突形成项目的视觉神经的外侧膝状体核和视交叉上核丘脑(在灵长类动物)以及脑干的上丘和初级视觉皮层枕叶(在灵长类动物和啮齿动物模型)。视网膜也是胶质细胞包括星形胶质细胞,穆勒神经胶细胞和小胶质细胞。这些胶质细胞发挥作用在RGC的支持,和每一个后来成为有害RGC生存时激活长时间(例如,眼后高血压)。

分子的分析表明,大约有40个亚型中描述RGCs老鼠(36- - - - - -39)和至少18个不同亚型的RGCs灵长类动物视网膜(40,41)。青光眼的四个主要类型研究的动物模型(了持续或瞬态和OFF-sustained或瞬态),αOFF-RGCs,树突的乔木与双极细胞形成突触的sublamina内视网膜,是最容易受到树突分枝形态变化,突触的形成,细胞死亡后眼压高程由激光器(42)和microbead注入(43,44)。然而,这种效应可能是由于随着年龄变化与OFF-RGCs树突形态更适应能力,因此能够恢复得很快在小动物受伤后(45)。此外,更大的敏感性报道αOFF-RGCs可能是由于量化基于soma RGC亚型的大小和一个无意偏向soma较大的损失的细胞如果RGC细胞身体萎缩,以应对伤害。和OFF-sustained RGCs表明正常树突乔木但失去兴奋性突触后在这些乔木microbead-induced IOP升高(43),这意味着改变突触的形成可能会先于树突分枝形态的变化。

损伤的机制从急性眼压升高是不完全理解为海拔眼压可以直接和间接地影响宏霸轴突内视神经头(“),并可以改变内在的视网膜和“灌注RGC soma和轴突。在人类和高等灵长类动物,RGCs通过叶片的轴突cribrosa之前有髓和形成视神经。尽管啮齿动物模型缺乏结缔组织中发现人类板cribrosae,他们拥有一个包含星形胶质细胞胶质膜,轴浆停滞也可以发生在这些模型的“(46)。有一个广泛的作品在逆行轴突损伤的影响,分析顺行运输和突触退化,下面讨论。薄cribrosa已经被广泛的研究,因为它是特别容易损伤引起的眼压(47),导致在RGC轴突轴浆停滞。重构的板cribrosa回应最近检查眼压升高(48)。

除了“区域内的轴突损伤,也有对视网膜血管和神经视网膜的影响,特别是在视网膜内,可影响树突膜受体和细胞内钙浓度(49)。早期基因表达和细胞信号发生变化,因为高眼压视网膜和轴突运输是必不可少的理解的早期青光眼的损害(26)。

眼部高血压模型

RGC功能,测量通过ERG,失去了由于增加眼压动物模型实验性青光眼而外层视网膜功能是保存(14,16,26,50,51)。急性高眼压模型产生瞬变(17)或长期急性期(1小时)(52),功能恢复时间可以超过RGCs外层视网膜和可能导致缺乏复苏甚至侮辱后4周(53)。瞬态增加眼内压是通过manometrically提升IOP使用生理盐水和通常用于生产压力高于平均动脉压,产生一个缺血性侮辱和防止眼部灌注。这些高压力不仅影响RGC功能也导致失去外层视网膜感光细胞和双极细胞的功能。这些研究通常关注功能恢复后随着时间的推移,不同程度的侮辱。研究也表明血压(BP)之间的关系,因此眼部灌注压力,和功能损失由于眼压(54)。

急性眼内压的增加导致神经纤维层变薄,减少RGC soma的老鼠数量(14,52,55和老鼠16),和视神经变性(18)。有趣的是,也有报道视网膜神经纤维层的增厚,解决了3周的老鼠暴露在50毫米汞柱(8小时的眼压56)。

在眼压检测高程

视网膜细胞最初如何应对眼压的变化可能是由于检测机械刺激吗通过瞬时受体电位(TRP)通道发现整个视网膜(57)包括RGCs (58和神经胶质59)。这个家庭28阳离子通道响应机械刺激如压力或剪切,炎症信号,能量代谢和氧化的变化(在其他刺激)。一个优秀的最近的通道在所有视网膜细胞类型(60)讨论他们在视网膜内稳态的角色和损伤,包括星形胶质细胞细胞骨架重组和迁移能力引起眼压升高反应(59,61年)。因为TRP通道在细胞内稳态中发挥作用,他们overactivation和抑制都可以导致神经胶质过多症。TRP通道仍然是调查的重点,因为他们早期的感应机械后眼压变化可能是最初诱导视网膜神经胶质和RGCs亚细胞的变化。

形态变化RGCs:轴突和树突

轴突运输

最早的形态对眼压升高的反应是轴突运输的中断(图1)(29日,30.,32,62年)。由于神经营养因子可以target-derived RGCs逆行运输以及它们的受体,眼压和随后的轴浆停滞增长不利于这一至关重要的过程。生成的脑源性神经营养因子(BDNF)及其受体,TrkB,通常贩卖逆行通过动力蛋白在轴突在RGCs微管。逆行运输BDNF (22,63年)和TrkB(但不是TrkA)的影响在大鼠严重IOP升高之后,类似于慢性青光眼模型在非人类的灵长类动物(22)。重要的是要注意,这些研究发现影响轴突运输时间后急性眼压升高。当分析发生急性眼压升高后一至两周,顺行或逆行运输(没有变化56)。这种差异突出的能力RGCs恢复从急性高血压模型。脑源性神经营养因子水平明显低青光眼患者(5,64年,65年),与脑源性神经营养因子可以保护和治疗青光眼模型(13,66年- - - - - -68年)。BDNF保护RGCs暴露IOP升高(69年,70年),就足以增加近端和远端轴突密度(71年)。然而,BDNF是瞬态(提供的保护72年与任何神经营养因子)和治疗需要克服物理blood-retinal障碍以及生成半衰期的限制(73年)。

图1

图1卡通图描绘了视网膜神经节细胞的最初反应(RGCs)急性眼高血压。轴浆瘀RGC损伤后立即发生,因为急性眼内压(IOP)的增加,影响轴突运输。受伤的几个小时内,细胞信号发生变化,特别是与有丝分裂原激活蛋白激酶的表达(如p38 MAPK,物,和ERK)。神经胶质细胞,包括小胶质细胞(绿色)和星形胶质细胞(黄色的在数小时内),表明增加反应性的侮辱。激活的胶质细胞释放一氧化氮(NO^。),当结合超氧化物( $O_{2}^{。 -}$ ),可以产生高活性的中间化合物,过氧亚硝基(ONOO^{- - - - - -}硝酸),它可以蛋白质酪氨酸残基(NT),干扰蛋白质功能。有指出形态变化在RGC树突分枝后数小时内和整个天受伤。最终,RGCs增加眼部高血压影响要么恢复通过细胞凋亡或死亡。

RGCs线粒体也沿着轴突运输,线粒体与青光眼因为年龄动物表现出较低的运输和RGC功能障碍,导致upregulation帕金,LC3-I II,灯和Optineurin (74年)。影响线粒体运输一直在说3天在啮齿动物模型(IOP升高后75年),尽管这些走私的缺陷可能发生前与BDNF和TrkB(见22,63年)。这些早期的变化轴突运输可以先于RGC损伤急性和慢性疾病模型作为轴浆统计学的已被证明发生在RGC soma损失或突触前损失(图1)(76年)。在急性激光眼部高血压的大鼠模型,轴突运输赤字之前RGC soma损失(77年)。慢性j DBA / 2小鼠模型的眼部高血压、顺行运输也是早期的影响,即使没有接触IOP升高,RGCs死去通过细胞凋亡(78年)。

树突形态

IOP升高的大鼠的研究表明最初的增加细胞增殖标记(79年)和抑制通路参与轴突延伸,树突的形态发生和新陈代谢RGCs发病前凋亡细胞死亡(80年)。RGC退化包括树突变化包括树枝状的丧失和突触数量减少。树突分支和复杂性可以使用Sholl分析评估,定期同心圆放置在RGC的soma和十字路口数(81年)。此外,突触数量可以使用前评估和突触后标记(例如,synapsin PSD95)和个人RGCs可以评估使用Thy-1 YFP转基因老鼠RGCs表达YFP不到1%,允许整个树突分枝的可视化(81年)。树突形态发生改变之前soma损失后小鼠的急性眼压升高(82年视神经横断后)一样,慢性IOP升高(81年)。事实上,树突形态变化指出只要90分钟后眼压急性升高的情况(82年)(图1)。各种研究调查的早期变化RGC隔间后眼部高血压(5,6,83年- - - - - -85年)。这些变化包括soma的改变和树突和轴突运输远侧地的失败(83年)。这些变化如何与轴突损伤在视网膜神经头或改变灌注尚不清楚。

神经胶质反应急性眼高血压

微阵列研究视网膜显示炎症和免疫途径的upregulation IOP-induced升高的早期损伤。虽然这些研究retina-wide,不区分的细胞类型发生变化,他们提供的证据为青光眼的早期损伤的变化。早期免疫反应检测之前RGC神经退化,但这些反应是否保护或有害的尚不清楚。

神经损伤发生时,神经胶质炎症反应可能最初产生保护性反应,释放神经营养因子和抗氧化剂,但长时间反应性星形胶质细胞和小胶质细胞可以成为RGCs excitotoxic。基因的upregulation急性模型提供了一些证据表明活化的小胶质细胞(Aif1)(79年,80年Muller)和反应性星形胶质细胞和神经胶质(Gfap)(80年),尽管别人没有发现变化Gfap基因表达(79年)。也有证据表明增加GFAP蛋白表达在大鼠(14,86年和老鼠16,87年早在1天)后急性眼高血压(图1)。胶质反应和免疫upregulation early-to-mid州可能会因此发生青光眼的疾病(88年),不得在视网膜或“调节一致,并可能取决于眼压损伤的程度和持续时间。GFAP蛋白表达无疑是增加在慢性眼部高血压模型和青光眼的眼睛(89年)。

小胶质细胞居民免疫细胞在神经系统反应神经元增殖和产生炎性细胞因子的影响,如肿瘤坏死因子α(TNFα)(90年)。虽然最初神经(91年),延长小胶质激活会变得有害。在青光眼,小胶质活动发生在疾病的早期阶段,在RGC细胞凋亡(91年,92年),和治疗DBA / 2 j小鼠小胶质激活的抑制剂,二甲胺四环素,防止一些RGC细胞凋亡(93年)。然而,最近的研究已表明,消融的小胶质细胞导致更多RGC丧失慢性microbead小鼠模型(94年)。热休克蛋白(HSP)的upregulation RGCs眼压升高会引起小胶质激活和炎症反应(95年)。在人类青光眼患者休克也升高。

眼压急性升高的情况足以诱导小胶质细胞形态变化在一个小时(图1)(96年)和活化的小胶质细胞释放炎性分子(例如,补充蛋白质,一氧化氮(NO^。),TNFα、白细胞介素- 6 (il - 6)和FasL),导致RGC损伤和凋亡细胞死亡在青光眼(97年,98年)。细胞因子如白细胞介素6和生活也被证明是立即急性眼压调节大鼠模型79年)。巨噬细胞在大鼠急性眼压后反应(99年和老鼠One hundred.巨噬细胞趋化因子)与增加MCP-1,早在6小时后急性眼压(101年)。

细胞信号通路

过氧化物( $O_{2}^{。 -}$ )是调节视神经和RGC soma在24小时内(102年)和自由基拾荒者提供保护(103年)在急性模型。过氧化物和一氧化氮(NO^。)可以结合形成过氧亚硝基(ONOO^{- - - - - -})(图1),这是一种高活性带负电荷的分子可以在蛋白质硝化酪氨酸残基,改变其功能。硝基酪氨酸水平一直与炎症和神经退化和高架在原发性开角青光眼(青光眼)病人血清和房水青光眼动物模型(104年)。抗氧化剂泛醌(公鸡的形式₁₀)已被证明是一个模型的神经保护急性高血压至少2周后损伤105年)以及j DBA / 2小鼠模型的眼部高血压(106年)通过减少伯灵顿表达和caspase-3释放,从而防止RGC细胞凋亡(105年)。

增加的有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPKs)磷酸化p38等物,ERK在一小时内升高后大鼠急性眼内压增加(106年),因为他们在青光眼的眼睛(98年)(图1)。抑制p38 MAPK可以阻止变性microbead RGC轴突的眼压升高的大鼠模型,同时保护顺行轴突运输(107年- - - - - -109年)。虽然JNK3 (110年)和JNK2 (111年)缺陷不保护,抑制JNK1/2/3做备用RGCs暴露在急性高眼压(112年)。

讨论

急性高眼压模型用于阐明视网膜反应急性多因子的侮辱。而慢性高眼压模型能够分析RGCs的命运和他们的环境,IOP升高的急性模型提供一个窗口初始亚细胞的形态学变化,发生在RGCs及其周边视网膜细胞。各种各样的模型用于检查急性眼高血压的影响在RGC形态学和细胞信号以及胶质反应导致了一个巨大的跨多个动物物种的作品。总的来说,它们揭示内视网膜眼压相关损伤的敏感性和视网膜内的自身调节的能力的程度,照亮若干关键途径调解内层视网膜损伤。虽然急性眼压损伤的机制可能涉及不同程度原发性视网膜缺血相比,慢性青光眼急性眼高血压模型的使用在几个物种进一步加强,许多通路的调节也发现在更长期的模型眼的后期高血压和慢性疾病模型以及在人类后期青光眼的眼睛。揭露RGCs及其环境的早期反应初始侮辱很重要在寻找治疗干预青光眼这些最初的变化,可能会因为它是最优的药理和/或目标基因在疾病的早期治疗干预,防止RGCs受伤之前不可逆转的损失。扩张的急性模型包括人类的眼睛将进一步补充工作完成在动物模型中,提供平移验证机制和治疗人类的疾病。

作者的贡献

MG:概念化、写作——初稿准备、写作——审查和编辑、调查。拉尔夫-舒马赫:写作——审查和编辑。CG:概念化,审查和编辑、融资收购,监督。AG:概念化、写作——审查和编辑、融资收购,监督。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

国家眼科研究所:R01 EY0300096 (AG)、国家眼科研究所:R01 EY028284 (CG),视力阿拉巴马州(CG)的基础,研究预防失明(CG)。

确认

我们要感谢林恩Dobrunz博士为这项工作宝贵的见解。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

1。奎格利哈,Broman。全球患有青光眼的数量在2010年和2020年。Br J角膜切削(2006)90 (3):262 - 7。doi: 10.1136 / bjo.2005.081224