丘脑神经元保护作用可能在糖尿病神经病变疼痛知觉的先决条件:核磁共振光谱学研究

介绍

糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症,是足部溃疡的主要风险因素,这往往导致下肢截肢(1)。多达半数的DPN患者遭受慢性神经性疼痛(painful-DPN),这常常会导致心理疾病、失业和降低生活质量(2,3)。不幸的是,我们的理解的病理生理学painful-DPN仍然不足。因此,当前对这种病的治疗目标神经性症状而不是更改底层机械(2)。这些pharmacotherapeutic代理不满意,导致适度缓解疼痛通常无法忍受副作用抵消(4)。进一步了解糖尿病神经性疼痛的病理生理学是必不可少的我们确定新的治疗目标干预措施。

有越来越多的证据表明,中枢神经系统参与DPN (5)。许多先进的磁共振成像(MRI)技术被用来提供有价值的见解大脑改变出现在DPN在大脑的几个区域负责躯体感觉功能(6- - - - - -11)。丘脑和初级躯体感觉皮层(S1)是两个这样的大脑区域,这两种有毒疼痛信号的处理至关重要。ventero-posterior核丘脑的接收和调节痛觉冲动的感觉通路传输信号到大脑的其他区域之前,如S1皮质(12)。本地化的S1皮质然后积分和痛苦的感觉。

的调查技术研究质子核磁共振谱(1 h-mrs)。1 h-mrs成像技术用于审问的神经化学感兴趣的特定区域,称为体素(13,14)。我们组之前使用这一技术来证明丘脑水平的n -乙酰天冬氨酸(NAA),神经健康的一个标志,生存能力和数量(13)降低1型糖尿病患者和painless-DPN non-neuropathic相比,糖尿病患者和健康志愿者(15)。这些结果暗示神经功能障碍在painless-DPN丘脑。然而,DPN的神经元函数在其他表型和大脑不同区域仍然可以理解。我们进行了一项研究来确定神经元函数在丘脑和S1皮质DPN的不同子组,包括亚临床和painful-DPN。

方法

参与者

这项研究包括130名右手男性(110名1型糖尿病患者和20名健康志愿者(高压)]。入选标准是:1型糖尿病> 5年来,男,你是右撇子,年龄在18岁和65岁,愿意停止神经性疼痛药物治疗前MRI扫描。排除标准:在中枢神经系统疾病的临床证据(如脑血管疾病),非糖尿病神经病变,饮酒史> 20户/周(1单位相当于1杯葡萄酒或1的酒精量),除了DPN糖尿病神经病变(如单神经病,近端运动神经病变)、精神疾病、幽闭恐怖症或其他因素阻止核磁共振。获得了书面知情同意参与这项研究之前,曾事先批准由南谢菲尔德地区伦理委员会。

临床评估

所有的参与者进行了详细的临床和神经生理学评估。详细的结果上,下肢神经检查使用神经病变损伤评分分级临床评分系统(16)。下面的神经生理学进行了评估:振动检测阈值从右脚的背方面获得使用计算机辅助感官评价(第四;得到电子、静、锰、使用标准技术(美国)17);心脏自主神经功能测试执行与计算机辅助技术根据O ' brien的协议(18);和神经传导研究在一个稳定的皮肤温度31°C和室温24°C,使用电生理系统(Medelec;协同牛津仪器,英国牛津大学)。全面综合得分(NIS (LL) + 7)来自转换百分比的异常点在神经传导研究中,振动检测阈值和心率变异性与深呼吸戴克等人提出的计算按照标准。19)。

临床和神经生理学的基础上评估,患有糖尿病的参与者被分成四组根据多伦多共识推荐(20.):

(我)No-DPN:组成的亚临床糖尿病患者没有特征,无痛或painful-DPN

(2)Subclinical-DPN:组成的糖尿病患者没有症状或DPN的迹象,但两个或两个以上的异常神经生理学评估

(iii) Painless-DPN:无痛组成的神经病变的糖尿病患者临床症状/体征和至少两个异常神经生理学评估

(iv) Painful-DPN:由痛苦的神经性症状,糖尿病患者的临床症状/体征DPN和至少两个异常神经生理学评估。

核磁共振光谱学

为了避免pharmacotherapeutic代理导致的大脑神经化学变化,抗抑郁药和抗惊厥药物停止扫描前2周。扑热息痛、阿司匹林、非甾体抗炎镇痛药物和弱阿片类药物获准为突破,如果需要的话。

参与者接受1 h-mrs在1.5 T (Eclipse;飞利浦医疗系统,克利夫兰,哦,美国)。Single-voxel光谱得到的8毫升立方体积感兴趣的两个区域(ROI)放置在左thalalmus包含ventro-posterior横向sub-nucleus和第二个ROI post-central回(S1皮质)(图1)。在每一个ROI如前所述的光谱是(15)[回波时间(TE) = 135毫秒,共振时间= 1600 ms)使用point-resolved技术。

光谱先生先生是由一位经验丰富的独立和匿名分析了物理学家(IDW)。所有文章采集处理执行使用完全集成系统先生专有软件的制造商。按照惯例,结果表示为比率三位著名的共振下分配给曹(3.22 ppm), Cr (3.02 ppm)和NAA (2.02 ppm) ie。乙酰天冬氨酸:曹;NAA: Cr和曹:Cr比率。

统计分析

执行统计分析使用统计软件包SPSS 14(美国芝加哥SPSS, IL)。基线特征和研究端点被描述为正态分布变量均值和标准差和中位数和范围变量的偏态分布。

适当的测试正常进行指导后续分析。子群1 h-mrs代谢物端点比较使用参数测试(方差分析)。

结果

人口统计学、临床和神经生理学研究患者的数据表1。参与者在no-DPN subclinical-DPN组明显小于两个临床DPN组。此外,subclinical-DPN集团的持续时间较短糖尿病与painless-DPN组相比(方差分析,p< 0.01),但没有其他糖尿病组。painless-DPN组的糖化血红蛋白高而no-DPN(方差分析,p< 0.05)和收缩压大于painless-DPN组相比no-DPN和subclinical-DPN组。没有统计上显著的不同年龄、BMI、DM持续时间、糖化血红蛋白、血压或神经病变严重程度之间的痛苦——painless-DPN组。

核磁共振光谱学的丘脑和初级躯体感觉皮质

光谱分析结果显示在ROI表2。丘脑的ROI,参与者与无痛DPN有显著降低乙酰天冬氨酸:Cr率(1.55 + 0.22 (±SD)]相比,所有其他群体(高压(1.80±0.23),没有DPN(1.85±0.20),亚临床DPN (1.79±0.23), painful-DPN(1.75±0.19),方差分析p< 0.001)(图2一个)。但没有明显差异,乙酰天冬氨酸:赵或曹:丘脑的Cr率。S1皮质ROI,乙酰天冬氨酸组没有显著差异:Cr、NAA:赵或曹:Cr (图2 b)。

讨论

这个大1 h-mrs研究的主要发现是painless-DPN患者有减少乙酰天冬氨酸:Cr率,而这些与亚临床和painful-DPN比率与没有神经病变的糖尿病患者和健康志愿者。此外,我们发现S1皮质1 h-mrs neurometabolites在所有不同糖尿病亚组和不影响健康的志愿者。

乙酰天冬氨酸是一种中枢神经系统内最丰富的分子和合成在神经元内线粒体(13)。这是一个先驱神经肽N-Acetyl-aspartyl-glutamate参与神经细胞渗透调节,髓磷脂脂质合成和协助氮去除从大脑。乙酰天冬氨酸是公认的一个1 h-mrs标记神经元的生存能力和功能。脑乙酰天冬氨酸水平降低已被证明在许多神经系统疾病相关的神经功能障碍,包括缺血性中风(21)、神经退行性痴呆(22)、多发性硬化(23)和精神疾病(24)。此外,乙酰天冬氨酸水平降低也被证明在许多大脑区域在1型和2型糖尿病患者和糖尿病相关的并发症,包括DPN (11,15,25- - - - - -27)。本研究的发现表明丘脑painless-DPN患者的神经功能障碍,但不是其他DPN的表型。这一发现与先前的研究是一致的(15),但现在确认在一个相当大的群体。其他组织最近也确定了丘脑的灰质体积损失(28)和/或减少脑乙酰天冬氨酸:Cr (10,27在DPN。然而,这些研究没有包括糖尿病对照组。我们的研究包括no-DPN集团,因此确认减少乙酰天冬氨酸:Cr与神经性的过程,不仅仅是一个“diabetes-effect”大脑。

painless-DPN丘脑神经功能障碍的潜在机制仍不清楚。我们以前提出,亏损传入输入DPN可能引起中枢神经系统神经元的死亡。我们组展示了在无痛丘脑血流缓慢——与painful-DPN相比,表明减少丘脑神经元活动(6)。此外,几组显示丘脑灰质体积的减少在DPN / painless-DPN (10,28,29日)。最近的一项研究为例使用基于体素的形态测量学测量大脑容量分析和发现灰质体积的减少在丘脑DPN患者相比,健康志愿者(10)。尤其是他们还发现intra-thalamic乙酰天冬氨酸:Cr与丘脑的体积,从而提出相应的损失的神经功能和体积可能表明丘脑神经元的损失。限制所有的脑成像研究发表在DPN是他们的横断面研究设计。未来的研究需要一个纵向设计探索这些丘脑改变DPN的机制。

这项研究是为数不多的对中枢神经系统改变与subclinical-DPN参与者。以前,我们已经证明了的横截面积的减少患者脊髓subclinical-DPN相比健康志愿者和no-DPN但程度较轻比那些更高级的clinical-DPN (30.)。然而,在这项研究中我们发现,丘脑代谢物不变subclinical-DPN与健康志愿者和no-DPN相比。因此,丘脑的功能障碍可能是一个比painless-DPN脊髓面积损失后发生。这表明可能存在一种proximo-distal梯度中枢神经系统的改变,类似于周围神经系统,尽管后者的变化是主要的。一成不变的S1皮质1的发现h-mrs代谢物比率在所有组进一步支持这一事实可能发生中枢神经参与DPN proximo-distal梯度。其他的研究已经证明降低皮质厚度/ S1皮质的体积;然而,NAA: Cr是不变的可能表明神经元功能仍然保留(7,8)。

1 h-mrs研究已经广泛被执行在慢性疼痛状态的各种目的,painful-DPN仍然可以理解。一般来说,减少乙酰天冬氨酸是在不同的大脑区域,包括丘脑、慢性疼痛的疾病,如painful-DPN (11),各种目的的神经性疼痛(31日),三叉神经痛(32)和神经性疼痛由于脊髓损伤(33)。然而,并不是所有的研究表明减少乙酰天冬氨酸在丘脑的慢性疼痛,例如最近的一项系统回顾发现NAA减少慢性背痛的大脑区域,而不是在丘脑(34)。未知是否有不同的大脑中改变不同的神经性疼痛。本研究的发现可能反映了独特的脑与无痛,painful-DPN相关的更改。我们相信我们的结果的结果是强劲的原因。首先,研究神经成像研究的数字是非常大的。此外,无痛,painful-DPN团体配合的非常好,详细的临床和神经生理学评估表现,1 h-mrs数据分析蒙蔽的方式执行。

乙酰天冬氨酸:Cr减少痛苦的——但不是痛苦DPN提供了新的见解的脑机制在糖尿病神经性疼痛。本研究的这些发现符合临床前模型的前期研究结果表明相对保存在丘脑神经活动相比,痛苦——painless-DPN (35,36)。另外,我们之前描述丘脑hyperperfusion痛苦——相比之下,painless-DPN (6),可能作为响应高需氧量由于神经元活动增加。此外,最近的一项研究发现与无痛的参与者——丘脑体积比painful-DPN更低(37)。总的来说,这些发现表明在丘脑painful-DPN保护功能。从周边可能有持续疼痛的输入对丘脑神经元保护作用。事实上,丘脑的功能可能是神经性疼痛的感知DPN的先决条件。进一步综合研究需要确定先生的保护机制在painful-DPN丘脑的功能。

这项研究有一些局限性。首先,研究只招收男性,这限制了结果的普遍性。只有雄性招募标准化队列由于颅的性别差异的大小。这种限制应该在将来的研究中得到解决,因为有证据表明性别差异的痛苦的疾病,病了:在探索。也有一群不同subclinical-DPN患者DM持续时间较短,是年轻和有降低血压。这可能混淆乙酰天冬氨酸:Cr率在丘脑在这组;然而,痛苦,和人口painless-DPN势均力敌,生化和神经生理学参数。未来的研究与匹配subclinical-DPN人口参数可以推进我们的知识DPN早期的大脑变化。

总之,在这个大的大脑研究DPN夫人,丘脑,乙酰天冬氨酸:Cr减少无痛-但不是亚临床或painful-DPN,或在S1皮质在所有组。这一发现暗示丘脑神经功能障碍在无痛——但不是painful-DPN。丘脑神经元保护作用可能因此有必要在神经性疼痛的感知。这项研究增加了越来越多的证据表明,丘脑是一个重要的大脑区域在painful-DPN的脑机制和潜在的新疗法的治疗目标。进一步的多模式成像研究需要确定这些改变底层的机制在丘脑与painless-DPN参与者。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,在合理的请求。

道德声明

这些研究涉及人类受试者由谢菲尔德地区伦理委员会审查和批准。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

RG招募参与者,进行了临床和神经生理学评估,进行统计分析和写的手稿。DS、镁、信息战、PS、GS和PG做出重大贡献的设计、采集、分析和解释数据,起草文章的。圣做出重大贡献和设计概念,回顾和修订后的手稿,给最终批准的版本出版。圣是担保人的工作,因此,有完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究由来自英国糖尿病赠款支持。

确认

作者要感谢的有价值的帮助磁共振spectrographers谢菲尔德大学,英国,和感谢所有的志愿者,没有他们的参与这项工作是不可能的。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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