意义的Ligand-Anchored聚合物药物的靶向治疗结肠疾病
Pramila Chaubey
Munira Momin2和
苏Sawarkar- 1制药学,药学院,Shaqra大学Al-Dawadmi,沙特阿拉伯
- 2制药学、SVKM的博士Bhanuben Nanavati药学院,孟买,印度
治疗各种肠道疾病如克罗恩病,溃疡性结肠炎、结肠癌症,结肠病理,药物输送和系统在目标网站的帮助下可以做有针对性的药物输送技术。传统的结肠特定的药物输送系统缺乏特异性和释放大量的药物之前到达目标站点。因此,有效的药物输送系统,确保有效的药物在结肠释放后仍然是一个寻求研究领域。配体固定治疗是一个强大和有效的方法来执行给药在选择性目标细胞,对,诊断以及治疗的原因。与常规药物相比,这样的配体固定疗法提供了额外的好处的最小毒性和副作用。发现病变细胞过表达受体,与健康细胞出现了活性药物的目标。此外,耐药性是化疗失败的主要原因之一,提出了一种有效的治疗的主要障碍。病理细胞的耐药性背后原因是接触/病原体sub-therapeutic水平的药物由于缺乏特异性的治疗。活跃的目标,明确的目标细胞,可以保证曝光的病态细胞/病原体保留高药物负载在目标和非目标细胞因此最小损害正常细胞和耐药性的可能性很小。许多配体如抗体,寡核苷酸适配子、肽、叶酸和铁传递蛋白被发现在过去的几年里。 The design of nanocarriers can be incorporated with many different functions which enables functions like imaging and triggered intracellular drug release. The present review article focuses on advances in ligand anchored therapy and its significance on the progress of targeted nanocarriers. It will also establish novel concepts like multi-targeting and multi-functional nanocarriers for the treatment of colonic disorders.
介绍
炎症性肠病(IBD)包括广泛的一类疾病,如溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),开始在青年和获胜的整个生命周期(Cosnes et al ., 2011)。这些疾病的病因尚不清楚,尽管在理解这些疾病已取得相当大的进展。这些疾病的发病率正在增加在世界范围内,尽管治疗的进步,仍无法治愈的疾病(Reddy, 1999)。图示的肠肠综合征患病率在世界范围内所示图1(洛弗尔和福特,2012)。
图1全球流行的肠肠综合症。
一个沉重的经济负担和健康放在IBD受灾民众的疾病降低生活质量和振幅工作,从而极大地提高个体的残疾。竹内et al。(2006)规定讨论大多数风湿性关节炎药物,传统的非甾体抗炎药,显示他们的效率作为炎症性肠病的抗炎镇痛药。进行的研究竹内和同事(2006)在他们的研究,评估这些药物在IBD影响个体的影响。最初,个人识别与不活跃的加州大学和CD,与对乙酰氨基酚管理或其他非甾体抗炎药和non-NSAID镇痛。肠道炎症是量化研究复发机制。临床复发的患者严密监控。作为这项研究的一部分从参与者评估收集粪便样本calprotectin测量。在观察的基础上,研究人员分类病人的基础上他们的人口和临床细节和临床复发引起的各种非甾体抗炎药。数据的详细分析中提到的表1。
表1人口统计学和临床病人的详细信息(竹内et al . 2006)。
从这项研究中,发现早期复发nimesulide、阿司匹林、对乙酰氨基酚没有遭遇任何病人。此外,近20%的患者复发萘普生和nabumetone。研究小组推测,摄入的非甾体抗炎药与不活跃的炎症性肠病的早期复发,由于考克斯酶及其双重抑制作用。在另一个研究成果,它是观察到的任何地区可以影响胃肠道CD炎症(Podolsky 2002),它会影响不连续的回肠和结肠炎症。增加粘液生产,导致溃烂的厚厚的黏液层的发展领域中观察到CD。这使得mucoadhesion,结肠炎的药物输送系统的新策略(安东尼et al ., 2014)。
已经有研究领域的最新进展与炎症性肠病有关。Colombel和马哈(2017),讨论了改变范式对炎症性肠病。研究揭示,不断增加的人数受到炎症性肠病的影响。估计认为,自2011年以来,患有炎症性肠病的人数增加了200000。目前,大约160万美国人IBD和每年70000例新病例,炎症性肠病的诊断。卡普兰和Ng (2017)确定西化饮食和环境,作为主要的IBD的发病率上升的原因。这样修改的饮食影响肠道微生物和基因易感个体增加炎症性肠病的风险。的基因的方法,分析Paneth细胞表型的遗传学意义在IBD的发现NOD2在2001年。Paneth表型的细胞促进检测疾病进展的风险和应对生物制剂对IBD患者(弗兰克et al ., 2007)。通常在应对风险等位基因CD, ATG16L1 NOD2, Paneth细胞表型的改变(Colombel马哈,2017)。近年来另一个发展领域巨大的吸引力的角色是微生物聚集在炎症性肠病。在这方面裁缝和吴(2017)在他们的研究发现肠道细菌,真菌和病毒在调停粘膜内稳态,通过复合基因和代谢产品。“失调”,出现炎症性肠病的概念现在已经建立。metagenome失调导致的条件改变,代谢组配置文件导致炎症和免疫反应效应,进而调节炎症性肠病(IBD)在人类身上。卡德尔和卡瑟(2013)透露,肠道微生物群的重要性在确保适当的免疫系统的发育和功能似乎进化共同进化。免疫细胞是维持肠道内稳态的关键球员。因此,改变其功能或出现任何不平衡会导致炎症性肠病。的研究裁缝和吴(2017)因此提出利用代课的可能性或免疫抑制药物和饮食管理工程师肠道环境中微生物群落结构和功能治疗IBD患者。
药物输送和剂型发展的关键方面
对所有药物的发展,药代动力学分析ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)是一个重要方面(Rezvanfar et al ., 2012)。研究人员突出提到,如果ADMET性质很穷,候选药物开发过程可能会停止,在药物开发的早期阶段,或在药物开发的过程。在设计、合成和开发新药的最优药理效应的特点是最佳吸收,分布,代谢,排泄(ADME)最小的毒性(T)和增强的选择性。实际上,给定的药物的合成有利的结果取决于其最佳ADMET性质。女子et al。(2012)说明药物输送的作用在管理一个药物达到理想的治疗效果和实现上述所需的属性。至关重要的是,发达剂型应显示最少的副作用。传统剂型时,由其指定路线的管理很少提供本地化的目标效果。的一些限制,缺点与传统配方可以解决使用舰载交付系统(如脂质体,proliposomes,微球,凝胶,高活性化合物,环糊精包含复合物。
布赫曼(2001)在药物输送方法,得出结论,目前的挑战是无法在预防和实现减少与毒品有关的副作用。轻微到严重的药物不良反应,包括死亡率、最突出的影响观察到当前治疗炎症性肠病。长期和短期的副作用,如高血压、骨质疏松症和抑郁症所示增加使用糖皮质激素(女子et al ., 2012)。同时,试图用免疫抑制剂治疗会增加对感染的易感性的风险和malignoma (坎里夫和斯科特,2002;梅森和西格尔,2013年)。因此,炎症性肠病的护理需要更好的治疗效率之间的平衡的药物和药物不良反应的可能性。评价效益风险比是非常重要的美国存托凭证可能削弱与健康相关的生活质量,因此防止成功治疗的障碍。即兴创作的治疗效率,减少药物不良反应,选择性药物积累在结肠发炎网站可以在人们的帮助下完成交付系统补充和再加上靶向方法如配体(鬃毛和Muro, 2012)。越来越多的配体为药物靶向药物输送研究方法与药物针对特定结肠。在配位固定治疗最新进展及其意义的发展有针对性的人们将综述解释道。它还将介绍小说概念,比如多功能人们和多平台在结肠疾病的治疗。
根据Subal (2005),传统的药物是可预测的吸收的药物或化学的注入或肠道。直到现在,药物输送的焦点一直在强调保持零阶接收机的身体在一天(Subal 2005)。然而,生物药物在不同数量的需求,按照昼夜节律为了最小化风险,最大化所需的影响(Hrushesky 2001)。
柄和粉红(2005)发现改善药物输送系统可以领导年度药销售大幅增加。常见的传统药物输送路线有一定的优点和缺点。路线是肺,注射、皮肤和口腔(柄和粉红,2005)。除了直接注入静脉或肌肉组织,所有这些其他路线细胞层和充当障碍体循环。显著增加治疗活动可以观察到药物的控制释放药物输送。然而,促进药物传输与传统的给药方式(是不可能的粉红,2004)。
总的来说,它是看出发达剂型应该显示最少的副作用。为主,实现预防和减少与毒品有关的副作用发现当前的挑战。死亡率、高血压、骨质疏松症和抑郁症风险增加对感染的易感性和malignoma很少的局限性传统剂型阐明。战胜上述讨论的局限性与传统剂型,强烈需要的发展需要非常规剂量(Malayandi et al ., 2014)。根据Brahamanker和贾斯瓦尔(2004)克服这种情况,有两种解决方案:更好的发展和新型药物半衰期长,提高治疗指数,通过利用和高效利用现有药物靶向药物输送系统。过去三十年以来,控制剂量药物运载系统是由于他们开发的优势。史盖和酒吧(1987),从而指向实现更可预测,增加药物的生物利用度。
结肠给药及其生理景观
由于没有适当的治疗炎症性肠病的治疗,糖皮质激素至今构成为主要临床IBD治疗尽管有明显的副作用。使用皮质类固醇甚至可能导致炎症性肠病治疗的失败导致各自的手术(王et al ., 2018)。这类药物的口服药物。然而,口服药物释放需要设计合适的交付系统能够保持不变整个住宅胃和小肠过境,也确保了药物释放进入大肠后,应对外在目标(后旗et al ., 2012)。出于这个原因,许多方法,利用不同生理参数如微生物区系分布、pH值、管腔内的压力,最后,住宅/运输时间一直未遂。然而,根据Galindo-Rodriguez et al。(2005),大多数口服药物进行直接的交通管理通过冒号和不保留,因此,mucoadhesion试图增强粒子的居留时间在胃肠道。Mucoadhesive聚合物系统,Mucoadhesive pH-responsive系统、粘液渗透系统的一些新方法允许目标交付到胃肠道(旗et al ., 2012)。CD主要表现为增加粘液生产,导致溃烂的厚厚的黏液层的发展领域。这种现象可以实现mucoadhesion作为药物输送系统的新策略在结肠炎(安东尼et al ., 2014)。
操纵最佳药物输送所需的行动即结肠后口服摄入的药物取决于许多生理因素所示图2(华et al ., 2015)。考虑运输时间的制定受到变化由于许多因素如食品,病人生理,它是确保药物输送的重要行动网站(Asghar Chandran, 2006)。四个小时是公认作为小肠的渡越时间,其中,个人时间是4到6小时内,它的范围从个人2到6小时。另一方面,结肠可以显著不同的交通时间6 - 70小时(华et al ., 2015)。性别也扮演着重要的角色在混杂交通时间通过消化道,雌性在哪里发现大大延长结肠转运时间(Buhmann et al ., 2007)。理解的原因推迟治疗,Bratten和琼斯(2006)沿着结肠评估pH值差异。他们建议胃环境是高度酸性,发现十二指肠pH值6,然后提升在回肠末端pH值7.4。然而,pH值可能不同个体取决于食物和水摄入与代谢等因素通过微生物(Ibekwe et al ., 2008)。额外的pH值影响,结肠给药可能是胃肠道的环境所阻断。支持的方面,这是研究Fatouros和Mullertz (2008)。该组织发现,摄入的食物后,消化酶,胆汁盐,自由流体的体积得到明显改变。药物被细胞的概率也是影响粘液粘度的层(基尔et al ., 2011)。
图2图示的生理以及微生物改变胃肠道炎症性肠病。
达到所需的任何药物治疗效果在血液和血浆和治疗期间保持恒定,理想的药物的给药方案是必需的。这可以通过管理来实现常规剂量以预测的频率。药物的半衰期决定的频率管理或任何药物的剂量间隔。然而,在许多情况下,间隔的剂量比药物的半衰期较短,导致大量的局限性有关这样的剂型。Brahamanker和贾斯瓦尔(2004)上市的限制使用传统药物输送合规一样贫穷的病人药物,频繁的政府是必要的失踪的可能性增加药物的剂量相对较短的半衰期。有时,代表血浆浓度峰值时间剖面,使达到稳定条件困难(Brahamanker贾斯瓦尔,2004)。他们还列出,无法预防的药物浓度的变化可能会导致underdosage过剂量的治疗范围之外。
大量的研究已经取得了探索新的领域为结肠给药病人患有炎症性肠病。前线et al。(2018)设计了一种新型口服结肠给药装置。nano设备由磁性介孔二氧化硅微粒含有番红精O (S1与氢化可的松)或(S2)和外部表面的官能团与笨重的偶氮衍生物通过脲键共价接枝。设备在治疗炎症性肠病的疗效评估在活的有机体内在2、4、6-trinitrobenzenesulfonic酸溶液(TNBS)结肠炎引起的大鼠模型。在中性pH S1和S2仍然限制,然而等接触减少环境的亚硫酸氢钠,负载释放显著增强。炎症性肠病治疗提出的王et al。(2018)涉及一个新设计的药物传输系统,交付一个叫做地塞米松抗炎皮质类固醇(敏捷)。研究结果显示,在酯酶的存在,10%敏捷加载,PPNP-Dex(聚合物自组装纳米粒子-地塞米松)表现出响应释放行为。此外,在炎症PPNP-DEX站点的自由基清除活性增强药物在小鼠结肠炎保留利率。因此,PPNP构成巨大的潜在作为炎症性肠病治疗药物传输平台。Zhang et al。(2015)还利用敏捷用于治疗炎症性肠病。IT-hydrogel超细纤维含有敏捷用于研究不仅稳定,而且酶消化后才公布。IT-hydrogel结合敏捷表现出优先粘附发炎上皮表面在体外和在活的有机体内模型。IT-hydrogel药物交付平台还拥有承诺在未来目标enema-based治疗患者的结肠炎症性肠病。口服结肠靶向给药是最方便的方法针对炎症性肠病的治疗,乔et al。(2017)检查潜在的两亲性姜黄素聚合物(PCur)作为炎症性肠病的治疗治疗小鼠模型。的适用性PCur积极药物治疗IBD的结果足够的溶解度,纳米级大小和接近中性面潜力。此外,PCur在其活性形式展示优惠肠道发炎地区积累的和有限的药物释放和胃肠道的生理pH值(GIT)。然而,结肠内的葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠模型炎症性肠病,口头管理PCur限制在结肠炎症进展,从而使保护IBD的老鼠。因此,PCur共轭可以冒充一个潜在的候选人结肠靶向治疗炎症性肠病(Kreuter如此说道et al ., 1989)。
Chatterjee、锣和张提倡纳米技术将配体连接到运营商的能力。吉马良斯和再保险(2011),在他们的研究中使用脂质纳米粒子作为化妆品成分的运营商。第一代脂质纳米粒子,称为SLC(固体脂质纳米粒)取代了部分液体乳状液的一部分固体导致脂质矩阵的体温和室温。第二代,叫做缴送工作(纳米脂质载体),生产的混合液体和固体脂质。加戈et al。(2016)利用缴送工作有效皮肤交付甲氨蝶呤(MTX)。缴送工作不仅表现出更好的皮肤渗透与高渗透通量也站在安全潜在的参数。维生素D3治疗IBD的范围是评估哉et al。(2018)。维生素D3在其活性形式被报道对IBD的抑制发挥重要的积极影响。然而,实现相同的需要实现高剂量的维生素D3。纳米脂质载体(缴送工作)作为一种有效的药物输送工具。哉et al。(2018)设计了一个口头管理结肠交付模型在纳米脂质载体(缴送工作)是用于封装,25 (OH) 2 d3。NLC-D3模型展出成功抑制多个结肠炎引起的DSS的症状,因此提出了作为一个有前途的替代治疗炎症性肠病治疗。最近的一项研究加戈et al。(2019)然而,强调了在缺乏适当的特征肠道维生素D受体(VDR) IBD患者。因此,未来的研究需要设计策略,将上调表达的VDR从而促进实现维生素D治疗炎症性肠病的治疗方法。施et al . (2018)进行了在体外和在活的有机体内研究使用pH-sensitive和colon-targeting P (LE-IA-MEG)水凝胶微球对UC的治疗。抗炎药氢化可的松琥珀酸钠(HSS)结合pH-sensitive (PLE-IA-MEG)水凝胶微球(hms)作为药物载体对UC的治疗。结果显示,独自高速钢相比,HSS-HMSs呈现增强治疗对小鼠实验性的加州大学的影响。Kumar et al。(2015)在他们的研究中得出结论:临床和非临床药物开发阶段应包括分析thermokinetic信息定义和理解候选人的毒理学和药理学特征配体(Ghosh et al ., 2008)。
传统的药物在结肠疾病交付方法的局限性
Drwal和Griffth (2013)提出了基于配体分子建模方法的融合,和结构的方法几乎屏幕和描述各种程序集成基于配体和结构识别合适的配位体定位的方法。提到的集团的混合、顺序或并行的方法。当目标的结构信息是不够的,那么这样的配体的生物和化学特性分析(Drwal和Griffth (2013))。
肠道微生物的重要性在结肠生理欣赏宿主细菌的种类超过500种,估计细菌物种的数量接近2000 (裁缝,2008)。的微生物群在消化和肠道健康中扮演一个重要组成部分,蛋白质,代谢碳水化合物和脂肪酸(华et al ., 2015)。有一些合成聚合物例如azopolymers牙龈和自然像瓜尔豆,蝗虫,果胶,全部由酶分泌结肠微生物群落的退化。这些聚合物作为结肠靶向载体广泛研究了因为他们独特的属性。研究表明,有一个巨大的变化在结肠的健康和患病的微生物种群个体。由于生理变化的复杂性与结肠疾病有关,口服接种微生物酶的功效引发基于聚合物的配方是严重受到影响。生理因素,冒充挑战剂型设计相关的和动态的,因此在药物设计(仍然是一个重要的挑战裁缝,2008)。因此,口服给药可以受到胃肠道疾病的生理变量的影响。
审查通过Ratnaparkhi et al。(2013)各种方法如pH值相比,与时间有关的系统,高活性化合物,微生物引发结肠特定的药物输送系统。他们发现各种局限性如广泛的制造步骤,对结肠性能的影响通过居民微生物群落代谢药物消化。也发现了药物的生物利用度很低,由于潜在的药物特异性的方式绑定到饮食残留物,肠道分泌物,粘液,或粪便物。他们发现,如果药物不是一种可吸收形式,药物的溶解度会受到影响。pH敏感涂层技术的另一个重要的限制是,药物可能会开始溶解不论目标位置和环境。non-versatility的药物前体的方法也有局限性的形成依赖于官能团化学药物一部分联系。
交付特定药物结肠通过目标的概念证明的科学原理。理解和实现所需的目标瞄准了交付的结肠,各种方法被研究。然而,可用的方法都有其局限性和挑战。目前,需要认识到近似方法从而导致安全有效的药物输送。
需要基于配体的结肠靶向药物输送
加州大学和CD慢性复发的类别中包括胃肠道(GI)疾病(Podolsky 2002)。华et al ., 2015设计了一个战略目标药物输送到不健康的结肠组织已有利的高水平的活性氧(ROS)在肠道炎症的位置。在这项研究中进行的华et al ., 2015,抑制生产TNF-α(组织坏死因子)和选择性biodistribution核(小干扰RNA)在观察溃疡性组织在体外和在活的有机体内和研究。由于半乳糖受体介导内吞作用,细胞吸收的纳米粒子在激活巨噬细胞被发现明显高于GTC / TPP (galactosylated三甲基壳聚糖/三聚磷酸盐)纳米颗粒。
根据一项研究考虑Naeem et al。(2018)colon-targeted交付的环孢霉素使用双功能Eudragit®FS30D / PLGA纳米粒子改善小鼠实验性结肠炎是探索研究。研究阐明如何colon-targeted口服纳米粒子被认为成为一个理想,有效和安全的治疗UC由于他们在结肠粘膜发炎选择性积累的能力。在一项研究Chauhan et al。(2010)评估结肠靶向药物输送系统。研究中研究者断言,氢化波尼松是一种抗炎药。具,它是临床上用于疾病的治疗的口服结肠,可以实现高局部浓度同时最小化的副作用发生,因为药物的释放上GIT或不必要的系统性吸收。同时,根据审查断言Aggarwal et al。(2011),研究人员探索和强调了最近的趋势在结肠靶向药物输送系统。研究了结肠靶向药物输送系统(CTDDS)。
此外,还有各种机制采用的药物释放。这些与pH-sensitive聚合物涂层,例如Eudragit®S100, Eudragit®L100;生物可降解聚合物和聚合物对结肠细菌敏感;和聚合物选择性地坚持结肠粘膜,如polycarbophil或聚乙烯。这项研究进一步探讨CTDDS的必要性。
具,结肠靶向药物输送的关键结肠疾病的治疗,如结肠癌、肠易激综合症,阿米巴病、炎症性肠病。,口服药物管理局路线是分辨是最方便的方式由于其简单性,非侵入性方法和有效性。舒如提(2007)CTDDS的优势,解决了传统药物。按照研究结肠小肽酶活性肽,口服胰岛素疫苗,生长激素可以通过这条路线而Akhil(2011)宣称,由于位置定位在CTDDS小药品数量是必需的。此外,由于剂量频率降低,因此它有一个低成本昂贵的药物。虽然有一些局限性也与结肠靶向药物输送系统。主要有多个生产步骤和不完整的释放率。同时,作为每表现的研究Kaur et al。(2013)解散,某一个适当的测试方法来评估剂型在体外。根据一项研究华et al。(2015),靶向配体耦合的方法进行表面nano-delivery系统被视为提高治疗效率。此外,看见减少不良反应,通过进一步提高选择性药物积累在结肠发炎的地点。而据鬃毛和Muro (2012)biodistribution和细胞吸收的聚苯乙烯纳米颗粒涂anti-ICAM-1抗体是评估。根据Nayak et al。(2018)药物输送技术的现状,探索和突出显示。研究从而断言大大提高治疗潜在的新设备的例子包括口服控释系统、脂质体、快速分散剂型,taste-masking系统、气溶胶,皮肤贴片和特定站点交付系统。根据一项研究考虑Parhi et al。(2012),新兴方法研究了纳米组合药(汉et al . 2012年)。研究宣称治疗变得越来越流行,因为它产生协同抗癌效果,减少个人毒品毒性,进一步抑制耐多药通过不同的作用机制。
一个障碍治疗结肠癌的药物毒性高因为药物剂量可以有限的副作用,这种现象是最好的例子就是通过细胞毒性抗癌药物(马来赤铁树et al ., 2009)。因此,可以提高药物的治疗指数使用ligand-drug-nanocarrier复合物根据以下方程:
Vega-Villa et al。(2008)表示,高特异性和高选择性的ligand-complex即兴发挥药物的数量交付选择组织和减少药物的数量在不需要的网站。因此,较小数量的系统性药物需要设法确保一个适当的浓度在行动,也降低了最低有效剂量。另外,配体的帮助下,较小的药物可在非目标网站,确保可降解。Kaur et al。(2008)还发现,整体效果后,配体的使用大大减少毒性和药物不良反应。图3描述了配体的功能化和定位靶向脂质体的帮助。
图3定位的配体脂质体药物输送。活性药物目标通过结合特定的配体脂质体特定靶细胞受体导致有效药物内化。
口服结肠靶向药物输送Nano-Delivery系统方法
所主张的史泰钦et al。(2013),纳米颗粒胶体载体尺寸在纳米级(10−9米)。由于它们的大小,可塑的组成、功能表面,与稳定交互和定位提供了独一无二的机会,纳米颗粒明显有吸引力的属性作为药物载体(公园et al ., 2009)。
一种聚合物,聚(乙二醇)[挂钩;(CH2CH2O) n],结合药物载体(霍夫曼,2008)。这个过程称为PEGylation。罗格斯大学在1960年代,它被发现是一个重要的方法来逃避调理素作用的大型狭窄的运营商。药物的间隙由单核吞噬系统由PEGylation逃避减少调理素作用的脂质体,从而增加循环的半衰期。这样的问题在脂质体的发展有用的治疗是通过调理素作用。因此,大多数研究涉及PEG-coated或聚乙二醇脂质体。挂钩的影响脂质体阿霉素(Doxil1)在雄性小鼠肿瘤模型研究接种与结肠癌(C26)细胞或其doxorubicin-resistant (MDR) subcloneOgawara et al。(2009)。这导致了过度的P-gp射流泵。这项研究的结果描述doxorubicin-resistant挂钩脂质体阿霉素的抗肿瘤效应,non-doxorubicin-resistant C26细胞。
肿瘤的质量,在早期,以及后期,pH值低于细胞外区域(检)周围正常组织(pH值约为7.4)。这个级别理想不同为不同typ4es的癌症如肺癌、乳腺癌、胃肠道癌症根据类型不同,癌症肿瘤的解剖位置和大小(沃尔克et al ., 1993)。然而,所显示Criscione et al。(2009)偶尔,pH值环境增加肿瘤由于肿瘤坏死,发生在质量。在质膜内陷吞没的药物然后被内吞作用的更新内化到细胞(人士梅尔曼et al ., 1985)。几个例子的pH敏感纳米平台进行了说明图4。
图4几个例子的pH-sensitive nanocarrier平台。
人们和他们的靶向配体
药物的传递到目标使用某些交互中的抗原抗体和绑定的目标站点被称为靶向哪里有要求药物的药理活性。作为另一种选择,信号磁场和热能可以用于靶向运用外部目标。周边的共轭目标可以利用半个升级的纳米颗粒。对于细胞更新,针对半个意义重大。修改在表面上为了增加亲水性能帮助掩盖的纳米网状内皮系统的向量。这导致循环时间的增加,改变了药物动力学的活性代理(Liechty粉红,2012)。
的研究Hinterdorfer et al ., 2002研究配体的表面附件进行断言,当用原子力显微镜观察时,附件的配体和受体非常紧。结合配体药物可能导致受体的激活或失活及其激活这可能,反过来,增加或减少特定细胞的功能。每个drug-bound配体可能与多个受体亚型。Liechty和粉红(2012)提到,许多不同的纳米粒子,与他们不同的宪法和结构,有助于微调的具体应用和目标。靶向药物输送应用程序通常使用像胶束结构,脂质体,团簇,树枝状分子和nanocapsules。一些最常用的肿瘤治疗靶向配体包括抗体,叶酸,寡核苷酸适配子,转铁蛋白和多肽。一些积极的例子定位和靶向药物输送系统的帮助下,与各自的目标和结果解释表2在下面。
表2一些常见的例子活跃药物的靶向药物输送系统。
基于不同类型的配体的人们为他们的药如下所示图5和不同配体一直在下一节中讨论。
图5类型的药物输送的人们。
叶酸
高亲和膜叶酸结合蛋白,也被称为叶酸受体(FR)被发现顾et al。(2007)。一个这样的纳米颗粒与叶酸受体共轭是由Yoo和同事。他们用聚乙二醇(PEG)的共聚物和聚(D, L-lactic-co-glycolic酸)(PLGA)来创建胶束。生物降解,分娩后的药物和载体盯住了PLGA,从而增加粒子的保留时间。Yoo和公园(2004)检查这些粒子和评估循环时间,细胞吸收,与这些粒子和降低毒性增加。这表明目标一半的能力区分肿瘤组织和健康组织。同时,增加细胞毒性和细胞吸收的描绘了主动内化共轭粒子进入细胞质的叶酸受体(Yoo和公园,2004年)。的研究易(2016)揭示潜在的叶酸受体(FR)作为一个潜在的目标治疗与炎症相关的疾病。由于巨噬细胞表达大量的叶酸受体和炎性疾病的关键贡献者,选择性地针对这些FR-positive激活巨噬细胞会冒充一个有效的方法来诊断和治疗炎症性疾病。类似的尝试是由Qi et al。(2015)和杨et al。(2016)其中的叶酸受体靶向巨噬细胞是用来确保网站具体交货在炎症的药物。药物输送的目的,MTX配合PAMAM树枝状分子或生物降解葡聚糖被利用。
转铁蛋白
的另一个例子中的一对用于目标肿瘤和药物传输是转铁蛋白。这个膜糖蛋白,连同它的受体,总和生育率,有助于铁的吸收细胞(Ponka和洛克,1999;Yoo和公园,2004年)。Sahoo和他的同事们研究了药物输送和定义材料用共聚PLGA和聚(乙烯醇)(PVA)。Sahoo和Labhasetwar (2005)显示,transferrin-conjugated纳米颗粒抑制细胞增殖和肿瘤的生长,同时也提高细胞吸收。这样的功效结合纳米粒子主要是欠他们的能力被受体介导的内吞作用(Sahoo et al ., 2004)。这也一直在检查,药物的数量,将健康细胞(Sahoo Labhasetwar, 2005)。
寡核苷酸适配子
短的RNA或DNA寡核苷酸有潜力成为折叠成不同的构象和能够与配体结合c被称为寡核苷酸适配子(顾et al ., 2007)。所设计的威尔逊和绍斯塔克(1999),透过巨大的RNA / DNA序列搜索新的寡核苷酸适配子被称为系统进化的配体指数放大(SELEX)。在进行的研究达尔和他的同事(2008),纳米颗粒结合寡核苷酸适配子被用作癌症治疗药物运载工具,因为他们表现出显著的药物输送的潜力。
抗体
活动针对不同肿瘤类型欠它们的属性的特异性抗体。这也是由于其潜在的识别和区分癌细胞和健康细胞,甚至在不同类型的癌症,但主要在结肠直肠癌(Dhar et al ., 2008)。据约翰斯顿et al。(2012),antibody-conjugated粒子和吞噬,也与癌细胞,从而作为理想车辆交付治疗药物。
肽
史泰钦et al ., 2013建议肽有潜力目标用于化疗的药物。肽,相似的抗体,显示了潜在的利用中断发生在肿瘤细胞的肿瘤细胞相互作用和停止细胞增殖。肽也是有益的,因为他们更昂贵和更容易制造比抗体(Brissette et al ., 2006)。屏幕组合类型的噬菌体图书馆被广泛用于蛋白质配体(史泰钦et al ., 2013)。这种技术会导致配体从10到15个氨基酸长度,能够识别和绑定的肿瘤有很高的亲和力(顾et al ., 2007)。
图6描述了一种共轭配体的结构设计和目标药物。一个重要的要求是运营商在血液中循环的潜力很长一段时间时期(特拉帕尼et al ., 2012)。链接器的定位和目标药物的图表描述了图7。
图6ligand-targeted药物共轭的结构设计。
图7制药药物目标的人们。Ligand-drug共轭获得的(我)药物和配体之间的直接联系(2)通过连接器连接。
未来的进步结肠靶向药物输送
已经建立了一个新的范式在医药领域的发展新药使用nanomers运载系统。目前,各种纳米药物输送系统用于临床试验和已经商业化。例如,Abelcet用于治疗真菌感染,Doxil用作抗肿瘤药,abraxane治疗转移性乳腺癌,修订作为止吐剂等等(慕克吉et al ., 2014)。然而,所观察到的慕克吉et al ., 2014近年来,尽管在这个领域令人印象深刻的进展,US-FDA已批准只有数量有限的nanoformulations甚至还没有达到医药市场。Chakroborty et al ., 2013报道的最大生物相容性的纳米材料由于疗效纳米材料在体内不同的细胞毒性和过敏。然而,即使有这些优点,临床,监管、和毒理学方面的一些毒性问题。纳米技术在药物传输中的应用克伦贝格尔et al。(2004)八个对接程序用于single-ligand对接和数据库筛选区分随机从胸苷激酶药物类分子,这是已知的酶抑制剂。发现他们的属性是相关的工具显示对接精度和成功演示了抑制剂的筛选实验。周et al。(2007),在比较研究中,调查了两个标准精密模式(SP)和额外的精确模式(XP)滑行的一组不同的医学相关的目标。
为当地治疗肠道疾病,如CD和加州大学,结肠靶向药物输送(CTDD)者优先(Podolsky 2002)。目前糖皮质激素和其它抗炎剂用于治疗慢性结肠炎等疾病,即加州大学,和CD目前使用糖皮质激素治疗,和其他抗炎剂(骏马et al ., 1997)。因此,不仅减少必要的剂量的药物由于CTTD,但也减少了系统性风险和副作用(华,2014)。系统性吸收不良的大多数药物对大多数口服政权的管理。结肠靶向方法已经被证明能降低药物不良反应,提高治疗效率和允许利用率差的新药的药效学口头传递的属性。设计的实际应用剂型有效以及可接受的人类需要进一步探索。然而,从商业观点,有效,可靠的生产纳米材料要求简化药物输送系统。
结论
许多新技术在管道和正在开发治疗各种疾病,因此,纳米技术广泛用于制定药物输送的人们。与配体结合的人们倾向于有针对性的药物治疗方法(琐碎的,看哪,2002)。因此,利用靶向型药物配体可以改变药物治疗的完整方法,将来把它提升到一个更好的水平(慕克吉et al ., 2014)。
然而,对纳米制剂的毒性应考虑和明显的方法来评估小以及长期毒性测试纳米药物输送系统。许多病理条件如肠道肠道疾病,癌症,和感染可以治疗由于纳米粒子的发展(Vingerhoeds et al ., 1994;辛格1999年;Maruyama 2002)。
纳米粒子是吉祥的候选药物输送系统。主要临床和非临床证据断言可能针对结肠疾病的纳米粒子在纳米粒子如叶酸,铁传递蛋白、寡核苷酸适配子,抗体和多肽有吸引力的属性如低水平的毒性、生物相容性、低间隙率和药物控制释放。配体与非淀粉多糖涂料,如COLAL-PRED®(强的松metasulfobenzoate钠)系统提供了许多优点为治疗IBD的口服制剂。Eudragits®的另一个例子是一个批准的pH值依赖于聚合物用于治疗炎症性肠病(华et al ., 2015)。纳米材料及其应用的进一步研究和评价人类仍然需要评估。文献是有限的配体有短期效益。
针对限制效应的特异性由于当前配方(华et al ., 2012)针对结肠病变组织。此外,无论覆盖在ligand-targeted结肠病变组织的药,药物吸收的功效的细胞和组织目标区域是没有保证的。因此,设计配方的帮助下纳米技术探讨了进一步加强目标疗法的疗效,服用该药物在结肠(贾尼et al ., 1989;贾尼et al ., 1990)。在活的有机体内研究可以进一步进行评估新型药物制剂的有效性,导致1期临床试验。产品的可复制性药物后形成未来也需要评估。
作者的贡献
电脑了概念化、规划、和写作的手稿。电脑,毫米,党卫军贡献对数据收集、写作和编辑的手稿。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
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关键词:结肠靶向、结直肠癌靶向配体锚定,人们
引用:Chaubey P, Momin M和Sawarkar年代(2020)的意义Ligand-Anchored聚合物药物靶向治疗结肠疾病。前面。杂志。10:1628。doi: 10.3389 / fphar.2019.01628
收到:2019年7月02;接受:2019年12月13日;
发表:2020年2月25日。
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赛义德·纳西尔阿巴斯布哈里艾尔Jouf大学沙特阿拉伯版权©2020 Chaubey Momin Sawarkar。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
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