更新的随机临床试验测试认知功能的改善银杏叶提取健康的人,老年痴呆症患者
Haolong刘
你们分
Hongzhu郭- 1制药科学学院,北京大学,北京,中国
- 2北京研究所药物控制,NMPA重点实验室质量评价中医(中国传统成药),北京重点实验室分析和评价中药,北京,中国
阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病,主要表现在认知功能障碍。它严重降低了生活质量,也没有理想的治疗策略在临床实践中。临床研究治疗的广告银杏叶l .叶提取物(银杏叶提取物)自1980年代以来,已报告和许多临床研究进行了在接下来的30年。然而,银杏叶提取物的治疗广告所带来的好处仍有争议。在这次审查中,我们收集了临床试验报告Pubmed的银杏叶提取物的认知功能,爱思唯尔,自1980年代以来欧洲PMC和其他数据库。通过分析和比较,我们认为银杏叶提取物能改善患者的认知功能遭受轻度痴呆长期执政期间(超过24周)和适当的剂量(240毫克/天)。主要证据和现有问题的正面和负面的实验结果进行了综述。
介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的认知下降。这是一个主要的挑战心理健康研究(田et al ., 2019),临床表现为认知功能障碍,神经损伤和突触丢失(Vanderstichele et al ., 2019)。目前,世界上大约有5000万AD患者(Bello-Medina et al ., 2019)。尽管多奈哌齐和美金刚胺会推迟广告症状恶化,已报告的副作用。考虑AD病人的数量和相应的社会成本,大量的临床研究都集中在天然药物的潜在好处。
银杏叶叶子是一个流行的草药,它们记载的中国药典(2015年版)。g . biloba树叶在高血压(是众所周知的Abdel-Zaher et al ., 2018)、缺血性心肌(Zhang et al ., 2016)和脑缺血(周et al ., 2017)。值得注意的是,提取的g . biloba树叶(银杏叶提取物)变弱的神经损伤动物(李et al ., 2017;周et al ., 2017),在体外(杨et al ., 2018)。银杏叶提取物的化学成分评价如下:黄酮苷的22% - -27%,2.8% - -3.4%的Ginkgolide A, B和C, bilobalide的2.6% - -3.2%,小于5 ppm的银杏酸(Chavez-Morales et al ., 2017)。现代药理研究表明,提取的组合g . biloba和多奈哌齐可能是有益的治疗AD大鼠和小鼠(斯坦et al ., 2015;Zhang et al ., 2019)。此外,Ginkgolide B,银杏叶提取物的主要活性成分之一,可以抑制引起的神经毒性β-amyloid (施et al ., 2009;李et al ., 2013;Kaur et al ., 2015;吉尔et al ., 2017)。
然而,银杏叶提取物的改善认知功能是否在临床研究中是一个有争议的问题。尽管一些可用的大规模临床试验表明,银杏叶提取物的相对有效的延缓痴呆的进展,其他几个试验显示负面结果。目前的审查搜索大规模临床研究发表在数据库包括Pubmed、ScienceDirect, SpringerLink在2019年之前,提供了有效的分析对银杏叶提取物的(认知功能表1,B)。
表1消极的广告与银杏叶提取物的临床试验的结果。
表1 b积极的广告与银杏叶提取物的临床试验的结果。
消极的认知功能的临床结果
单剂的研究
临床研究在1984年由Subhan银杏叶提取物对认知功能的影响(Subhan希德玛芝,1984)。八个健康女性受试者服用银杏叶提取物或安慰剂,和心理量表测试1 h后管理。只有Sternberg技术显著提高了600毫克的银杏叶提取物的安慰剂,以及在临界闪烁融合测试没有区别(CFF),选择反应时(CRT)和利兹模拟等级量表(LARS)组。1985年,舍弗勒et al。(舍弗勒Reeh, 1985)只显示银杏叶提取物改善复杂的选择反应时的临床研究。
基于Subhan的研究,Lacomblez et al。(1990)设计了一个临床研究在1990年健康的年轻女性志愿者。志愿者接受单剂量的银杏叶提取物(600毫克)或安慰剂,和电池的测试后使用剂量。结果表明,无统计差异观察CFF和CRT。然而,提高了长期记忆的治疗。
2002年,肯尼迪和Scholey合作两个临床试验(肯尼迪et al ., 2002;Scholey和肯尼迪,2002年)。在肯尼迪的研究中,20名健康青年志愿者收到银杏,人参、银杏,加上人参,分别和安慰剂。认知药物研究(CDR)计算机评估电池和认知结果因素被用于评估认知功能。CDR电池,统计差异只是观察到立即回忆单词,数字工作记忆、延迟回忆说,和图象识别反应时间在6小时后管理。此外,内存和串行7 s反应的质量得到了改进后6 h管理。然而,其他测试项目没有统计区别银杏叶提取物组和安慰剂。在Scholey的研究,银杏叶提取物的调整到120的用量,240和360毫克。在连续三个任务中,差异只是一个统计银杏叶提取物组4 h后管理。连续七个任务没有影响口服后在任何时间点。
长期研究
2001年,26名健康的年轻女性和24个健康的年轻男性在30天的临床试验(·斯陶et al ., 2001)。然后受试者评估神经心理测试。该测试包括数字符号替换测试(DSST),理解测试速度(SCT),符号位模式测试(SDMT),数字广度;轨迹进行测试(TMT),雷伊听觉言语学习测试(AVLT),检查时间(IT)。验证电池的测试是用来评估的注意,内存,和工作性能。结果表明,数字广度向后,工作记忆速度,在参与者和AVLT改善管理,但效果并没有观察到任何其他测试。
2003年,214名参与者被分配到三种治疗(160毫克/天的银杏叶提取物,240毫克/天的银杏叶提取物,和安慰剂)(幅et al ., 2003)。所有的参与者收到了银杏叶提取物的12周,然后随机分配给他们银杏或安慰剂治疗12周。的分数症侯群Kurz测试(sk电讯)和Nurnberger进行改变Alltagsaktivitaten(乙酰天冬氨酸;纽伦堡Gerontopsychological日常生活活动量表)24周后未达到统计上的显著水平。
2004年,20个女性和19岁男性13周的补充240毫克的银杏叶提取物,警觉性和化学感应的功能是用来评估认知功能(马特斯·鲍里克,2004)。结果表明,银杏叶提取物的化学感觉的可以提高性能,但在味觉和嗅觉功能是无效的。质量控制问题后的银杏叶提取物的平板电脑可能会导致无效管理。
2005年,52名大学生被随机分为银杏叶提取物和安慰剂组(Elsabagh et al ., 2005)。另一个长期研究的40名学生收到了银杏叶提取物和安慰剂。在这两种实验,通过持续注意表现进行评估,情景记忆、执行功能,完成情绪等级量表。持续关注和模式识别记忆改善急性银杏治疗后,但没有影响其他测试。也没有任何影响认知测试后六周的治疗。
在广告确定银杏叶提取物的临床疗效,门诊病人为26周的补充治疗与银杏叶提取物或安慰剂(施耐德et al ., 2005)。最后,513年门诊病人,其中包括270名女性和243名男性,被随机分配接受120毫克/天的银杏叶提取物或240毫克/天26周的银杏叶提取物的或安慰剂。阿尔茨海默病的变化评估Scale-cognitive次生氧化皮(ADAS-cog)和阿尔茨海默病合作学习临床基线之间的全球印象的变化(ADCS-CGIC)和26周申请评估策略。组之间没有明显差异,试验未显示的银杏叶提取物的功效。
2006年,烧伤等人发表了他们的临床实验的结果,这是一个为期12周的研究评估银杏叶提取物对认知能力的影响在健康年轻(平均年龄30.4岁)以上(平均年龄61.7岁)成人(伯恩斯et al ., 2010)。银杏叶提取物的效果是由一系列的测试评估,包括认知能力测试中,计时测试,与主观幸福感。没有统计上显著的差异在任何测试在年轻的参与者。
积极的临床结果的认知功能
单剂的研究
1999年,Rigney等人设计了一个临床研究评估的影响银杏叶提取物(Rigney et al ., 1999)。31个健康志愿者随机获得120毫克的银杏叶提取物或240毫克的银杏叶提取物或安慰剂。电池的测试包括斯坦伯格短期记忆(SSTM),线性模拟评定量表(LARS),利兹睡眠评估问卷(LSEQ),扫描任务(STM), CFF, CRT, SCT, DSST,活动检测仪。经过政府的银杏叶提取物,在统计上有显著差异的反应时间、运动反应时间,CFF,银杏叶提取物的内存比关注更明显。
2000年,一项研究旨在探讨急性剂量的银杏叶提取物对认知能力的影响(肯尼迪et al ., 2000)。十八岁女性和两个男性健康的大学生(19到24岁)收到120,240,360毫克的银杏叶提取物或安慰剂。一个定制版本的CDR计算机评估电池用于测量认知功能由于摄入的银杏叶提取物的安慰剂。与安慰剂相比,提高认知功能的评估物质。是值得注意的一个数量的测试进行了急性的银杏叶提取物后存在剂量依赖的相关性。
长期研究
1987年,门诊病人包括20名女性和34岁男性(平均年龄71.3岁)接受120毫克的银杏叶提取物的12周或安慰剂(Wesnes et al ., 1987)。认知测试的黄油和自动化测试项目包括心理测试电池。电池由以下测试:本顿视觉记忆测试,立即召回,数量匹配任务,快速的视觉信息处理任务,CRT, DSST,词识别。为了避免实验结果的局限性和片面性,所有测试和测量使用两种不同的技术相结合。结果表明,银杏叶提取物的优于安慰剂政府12周后在认知测试。在另一个临床试验相同的结果是重复1991年(Rai et al ., 1991)。
1997年,9个女性和9名男性,年龄在50 - 80年,患有轻度至中度阿尔茨海默型痴呆,被随机分为两组。这些患者每天服用240毫克剂量的银杏叶提取物的为3个月(或安慰剂毛雷尔et al ., 1997)。sk电讯分数,Trailmaking测试(ZVT)和ADAS被用来研究银杏叶提取物对改善认知功能的影响。其中,有一个显著的差异在sk电讯测试之间的银杏叶提取物组和安慰剂组,虽然没有显著差异在其他两个测试。sk电讯的变化特别敏感在轻度和中度痴呆,但比sk电讯ADAS显示较低的灵敏度。此外,ADAS显示类似的趋势与sk电讯分数。
1997年,Kanowski等人也评估银杏叶提取物的功效在156年门诊病人患有阿尔茨海默型痴呆(Kanowski et al ., 1996)。病人被临床评估全球印象(CGI), sk电讯,和Nuberger Alters-Beobachtungsskala (NAB),分别。银杏叶提取物的和安慰剂之间有显著差异。
乐酒吧等人发表在1997年和2000年两个试验的银杏叶提取物的痴呆(乐酒吧et al ., 1997;乐酒吧et al ., 2000)。1997年,309名患者参加这项研究,主要结果的措施包括ADAS-cog、老年评估相关的评级工具(格里),和CGIC。ADAS-cog和格里,有一个明显的变化观察终点,在银杏叶提取物组和CGIC没有区别了。同样的结果在2000年重复。
Hoerr等人报道银杏叶提取物的痴呆的广告类型的好处2003年,2012年和2016年,分别为(Kanowski Hoerr, 2003;视et al ., 2012;Hoerr Nacu, 2016)。2003年,205名患者被纳入审判,和主要结果措施sk电讯,CGI和逮捕。sk电讯和CGI的影响是显著的。NAB的银杏叶提取物的显示出轻微的改善治疗组和安慰剂组,尽管两组之间没有统计学差异。2012年,神经精神病学的库存(NPI)添加到测试项目为了研究银杏叶提取物的神经精神症状的福利效应(nps)。政府和疗程的剂量提到2003年的临床试验。结果表明,银杏叶提取物的缓解患者nps痴呆。同样的结果在2016年重复另一个临床试验。
2006年,马扎等人设计了一个研究比较治疗效果的银杏叶提取物和AD患者多奈哌齐(马扎et al ., 2006)。76名患者被随机分为银杏叶提取物组,多奈哌齐组和安慰剂组分别。细微精神状态检查(MMSE)、sk电讯和CGI重要参数在证明银杏叶提取物的认知表现的临床疗效。最后,银杏叶提取物组和多奈哌齐组与安慰剂比较,显示出统计上的显著差异。结果证实了银杏叶提取物的功效在认知能力,与多奈哌齐临床疗效比较。
在2007年和2009年,两个大型临床试验旨在研究银杏叶提取物的Napryeyenko在认知能力的影响(Napryeyenko Borzenko, 2007;Napryeyenko et al ., 2009)。2007年、391年门诊病人遭受广告或血管性痴呆(VaD)。病人在银杏叶提取物组240毫克/天的银杏叶提取物的22周。低端的NPI, sk电讯,activities-of-daily-living Gottfries-Brane-Steen (GBS-ADL)被用来评估的临床疗效银杏叶提取物,并在测试电池有显著差异。相同的结果在2009年重复另一个临床试验,和银杏叶提取物是安全有效的治疗轻度痴呆造成的广告或监督。
在2011年和2012年,Ihl发表两个临床研究,用来证实银杏叶提取物的认知功能障碍的治疗效果在老年患者遭受广告(Ihl et al ., 2011;Ihl et al ., 2012)。在这两个研究,超过400名门诊病人随机分为两组,分配给接收的银杏叶提取物(240毫克/天)或安慰剂24周。结果,sk电讯和NPI分数提高了银杏叶提取物的,所有二级结果措施也有所改善,包括ADCS-CGIC、言语流畅性测试和阿尔茨海默病Activities-of-Daily-Living国际规模(ADL-IS)。此外,不良事件率没有增加银杏叶提取物组。因此,银杏叶提取物显著优于安慰剂与nps痴呆的治疗。
最近,拉普相比治疗结果提供的安全性和有效性银杏叶提取物(拉普et al ., 2018)。189名患者随机接受银杏叶提取物(240毫克/天)或多奈哌齐(5或10毫克/天)12个月。没有明显差异,认知能力下降与患者的测量12个月,最后观察结转(LOCF)显示一个温和的有利影响银杏叶提取物的761多奈哌齐。
讨论
银杏叶提取物的使用治疗多年认知能力下降等症状,内存恶化和警觉性下降。在这次审查中,我们总结了临床研究从1984年到2018年,旨在评估银杏叶提取物的干预的认知功能障碍的影响。通过比较上述正面和负面的结果表1和2,我们发现几个关键因素的影响结果。
表2共识声明的银杏叶提取物的临床专家小组从亚洲神经认知障碍。
课程和给药剂量
在12个负面结果,期间管理主要是单一或短期(小于12周),只有两个实验进行了长期管理(超过22周)。另一方面,积极的结果,11个研究管理超过22周。Ihl和Napryeyenko的研究,sk电讯的变化分数和NPI得分明显观察到12周和24周。银杏叶提取物的组和安慰剂组之间的差异逐渐表达与治疗的进展。因此,长期研究更适合评价治疗效果的银杏叶提取物对认知功能障碍引起的广告。
在11个负面结果,120毫克或少银杏叶提取物的管理七个研究治疗病人。然而,10积极研究分配给240毫克或更多的银杏叶提取物治疗。马特斯有负面结果,但发现平板电脑只包含65%的预期的浓度有关。通过文献综述和分析,马特斯发现,治疗可以取得更好的治疗效果,当剂量的银杏叶提取物是超过240毫克/天。这个观点也证实Hashiguchi的研究。
入选标准
通过分析正面和负面的结果,入选标准中发挥关键作用。在消极的研究中,9个临床研究涉及健康的年轻学科。然而,13个临床研究老年门诊病人参与积极的研究。在江Lijuan发布的荟萃分析(江et al ., 2013),银杏叶提取物更适合老年病人的治疗,尤其是60到75岁。此外,一些研究也对入选标准严格的规定,包括患者,sk电讯,NPI得分。
结果测量
通过荟萃分析,海德认为银杏叶提取物更适合治疗的患者遭受广告结合精神障碍(海德et al ., 2017)。Hashiguchi进一步指出,sk电讯得分更适用于轻中度AD患者评估(Hashiguchi et al ., 2015)。近年来,sk电讯的分数被用来评估治疗效果的积极成果。
2018年,9个国家,包括中国,德国,和新加坡共同发表了痴呆的临床指导治疗轻度认知障碍与银杏叶提取物(Kandiah et al ., 2019)。在该方针的指引下,几个引人注目的证据支持的银杏叶提取物治疗医疗设备的一部分广告或VaD (表2)。银杏叶提取物的显示鼓励疗效的改善患者的认知障碍和精神状态的广告或监督。
通过分析和比较,我们认为银杏叶提取物能改善患者的认知功能轻度痴呆在政府(超过24周)和适当的剂量(240毫克/天)。然而,也有一些局限性的研究应该注意的。广告是一种疾病漫长;药物的影响可能随时间改变。根据最近的一项研究,aducanumab被认为表示2019年3月治疗的有效性的可能性很小(霍华德和刘,2019年),但结论被推翻2019年10月满18个月的治疗(http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-eisai-discontinue-phase-3-engage-and-emerge-trials)。在我们看来,大多数临床试验的银杏叶提取物都不到24周。我们建议再治疗的临床试验更适合展示银杏叶提取物的功效。此外,一些关键的生物标记物,如载脂蛋白E4 (APOE4)被确定为零星的广告的一个最大的遗传风险因素在临床设置(林et al ., 2018;Belloy et al ., 2019;Berg et al ., 2019)。然而,APOE4没有参与研究银杏叶提取物。因此,银杏叶提取物和载脂蛋白e之间的关系仍然是一个谜;它可能是一个未来的研究方向。
作者的贡献
HG构思。HL获得数据,并起草了手稿。HG,我修改了手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。
资金
这项研究得到了北京自然科学基金(7194283)和北京博士后研究基金会(2018 - zz - 069号)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
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关键词:银杏叶l,Alzheimer’s disease, cognitive function, clinical trials, EGb 761®
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收到:2019年11月02;接受:2019年12月24日;
发表:2020年2月21日。
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