拴在抑制免疫受体的信号
巴勃罗Perez-Ferreros1、2,
凯瑟琳高斯
杰西Goyette- 1EMBL的澳大利亚节点单分子科学,新南威尔士大学,悉尼,澳大利亚新南威尔士州
- 2弧卓越中心的先进分子成像,新南威尔士大学,悉尼,澳大利亚新南威尔士州
白细胞在预防病原感染和控制扮演关键角色转化细胞,但在应对健康组织必须保持静止。执行这个函数,免疫细胞需要从一系列activatory集成信号,co-activatory, co-inhibitory免疫受体。当免疫细胞相互作用包含对这些受体配体与另一个细胞,一个免疫突触形成的接触界面,作为一个动态信号枢纽,细胞质酶是招募和固定。在这个界面拴在竞争酶活动集成,最终导致细胞决定回应或保持静止。在这里,我们审查的最新进展对我们理解拴在信号反应,专注于近端信号下游重要的T细胞免疫受体。我们将讨论如何一类co-inhibitory受体需要co-localization activatory受体功能,最近的证据表明,T细胞如何使用探针抗原呈递细胞表面微绒毛可能是重要的免疫受体的功能,以及如何co-clustering activatory和抑制性受体之间促进整合拴在反应。
介绍
T细胞适应性免疫系统发挥重要作用,他们必须识别和应对外国抗原同时保持静止的正常组织抗原。在激活T细胞进行克隆扩张,分化,以及调节效应功能,如细胞因子的生产和直接目标细胞杀死(1]。
从根本上说,T细胞功能产生的信号依赖于编排的质膜受体的发现。T细胞被激活时,T细胞受体(tcr)质膜与同源多肽antigen-major组织相容性复合物(pMHC)提出了表面的抗原呈递细胞(apc)。这些交互发生在T细胞之间的接触界面和装甲运兵车,在抗原识别、成熟到一个结构称为免疫突触(2]。除了细胞有许多co-stimulatory co-inhibitory受体,必须集成到高潮的信号在一个特定的输出:细胞反应(3]。由于积极的和消极的规定,这种集成装甲运兵车可以预防、抑制或增强一个潜在的T细胞的反应为co-inhibitory或co-activatory受体配体的表达。
在成熟的过程中,auto-reactive T细胞在胸腺(消除4),然而,一些autoreactive T细胞逃避胸腺选择,迁移到外围。抑制性受体发挥重要作用在恢复宽容和阻止T细胞反应启动自身免疫性反应(4- - - - - -10]。抑制性受体阻断T细胞的激活也被称为免疫受体检查站阻止不当autoreactive免疫反应的能力。尽管这个系统有效地保护健康的细胞免受攻击T细胞,一些癌症细胞和慢性病毒感染利用这种保护机制,表达高水平的抑制性受体的配体(11- - - - - -13]。由于免疫受体检查站的重要性,他们已经成为越来越重要的药物靶点。一些研究最多的抑制性受体的细胞毒性T lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA-4),编程死亡1 (PD-1)和B和T淋巴细胞衰减器(BTLA),用药物针对CTLA-4和PD-1已经发展成为一线治疗许多癌症(14- - - - - -17]。
在这里,我们审查的机制的抑制性受体信号集成为一个类函数通过招募胞质磷酸酶。具体来说,我们强调有膜的物理性质和后果receptor-ligand交互发生在信息界面可能是重要的决定因素之间的信号集成这些抑制性受体和activatory信号他们修改。
抑制和Activatory受体需要接近整合他们的信号
细胞是一个multi-chain复杂的α和β亚基组成,负责绑定pMHC,和CD3连锁店(ε-δ,epsilon-gamma和zeta-zeta二聚体),负责信号。TCR-pMHC绑定,酪氨酸残基在immunotyrosine-based活化图案(itam)出现在胞内的尾巴CD3 Src-family磷酸化的激酶Lck链。磷酸化itam招募细胞的细胞质激酶ZAP70复杂,酶的激活和磷酸化激活T细胞的膜适配器蛋白质链接器(LAT)。磷酸化LAT反过来招募其他胞质适配器传播信号导致全T细胞激活(18,19]。
细胞介导的细胞激活可以修改的co-stimulatory和co-inhibitory受体(3]。Co-stimulatory受体,如CD28、能增强T细胞反应和在许多情况下是必不可少的对于强大的T细胞介导免疫反应(20.]。类似于细胞,当CD28结合的配体,CD80和CD86在细胞内酪氨酸尾巴被Lck磷酸化。这些磷酸化酪氨酸招募胞质介质,如磷酸肌醇3-kinase Grb2,从而增加T细胞激活(21]。
相反,co-inhibitory受体,包括PD-1,阻止T细胞激活(3,22]。有几种机制干扰抑制受体T细胞激活。例如CTLA-4与CD28 CD80和CD86从而限制通过CD28 co-activation。另外,co-inhibitory受体产生抑制性细胞间信号,通过招募胞质磷酸酶,随后整合到细胞的激活信号和co-stimulatory受体。这一类的co-inhibitory受体,在PD-1所属,信号集成的物理原理是关键。这个子集的受体细胞内的反面,港口immunotyrosine-based抑制图案(ITIM)或immunotyrosine-based切换主题(ITSM),由Lck当这些受体磷酸化同源的配体结合。一旦磷酸化,抑制受体的endodomains招募磷酸酶,例如Src同源区域2 domain-containing phosphatase-1 (SHP-1)或Src同源区域2 domain-containing phosphatase-2 (SHP-2)脱去磷酸activatory受体,或SH2 domain-containing肌醇5′磷酸酶(船),脱去磷酸phosphatidylinositol-3, 4, 5-trisphosphate [23]。
细胞的研究表明,co-ligation PD-1识别和/或CD28导致减少CD3链的磷酸化,CD28和蛋白质等下游梯级Vav1,蛋白激酶C (PKC) -θ和细胞外signal-regulated激酶(ERK) 1/224- - - - - -26),在体外调整实验表明,SHP-2招募PD-1可以直接脱去磷酸CD3ζ和CD28细胞质尾22]。在这一点上它是有用的区分受体触发信号传播。Van der Merwe和Dushek总结最好TCR触发定义为“[t]他过程TCR绑定peptide-MHC分子导致细胞质的CD3区域复杂的生物化学变化…”(27]。从这个角度来看,事件如ZAP70招聘或磷酸化的纬度可以考虑下游细胞触发信号传播。有许多细胞引发的竞争模型(27,28),但很难想象像PD-1受体如何实际干扰的任何提议引发过程。相反,可用数据表明PD-1干预post-triggering单个细胞或CD28受体减少磷酸化受体的数量在任何时间,或个别phosphotyrosines的一生,activatory受体。
磷酸酶活动的集成与co-inhibitory受体激酶活性与细胞受体和co-inhibitory受体只能发生如果空间组织这样的接触长度磷酸酶和激酶重叠。因为信号酶是拴在膜通过招聘相应的受体,它已成为关键的检查了和co-clustering activatory或co-activatory受体生物膜。当配体PD-1、识别和CD28提出了在同一集群内表面进行受体硝唑在T细胞(22,26]。在一个优雅的一系列实验,横须贺等人与ectodomains PD-1构造使用细长的不同区段证明之间的不匹配程度,识别/ pMHC和PD-1 / PD-L1维度相关反向co-localization和抑制功能(26]。延伸receptor-ligand交互可以有额外的效果,减少受体磷酸化的效率,可以理解上下文的动态隔离机制(29日作者,分离效果与SHP-2 PD-1构造使用融合到细胞内的尾巴,因此绕过触发的必要性。这些实验的早期研究是建立在科勒等人,埃里克森等人演示了一个类似的原则和抑制activatory NK细胞受体(30.,31日]。因此,它是指出,大多数已知的抑制性和刺激surface-associated配体结合的受体中的形式类似的维度,这是比表面大磷酸酶调节他们的触发32),这表明这是一个常见要求信号activatory和co-inhibitory受体之间的集成。综上所述,看来co-localization一些受体的程度是一个重要的决定因素的集成功能。
之前我们复习受体co-localization背后的复杂机制,我们想指出co-localization似乎并没有要求CD28-mediated co-stimulation,因此不是一个普遍的T细胞信号集成要求。如果配体CD28给出在不同细胞主动pMHC分子,T细胞仍有增强反应,虽然效果似乎效率不及如果配体都是在相同的细胞表面(33]。
Receptor-Ligand力学在信息交互的接口
债券发生膜结合受体和配体之间有力量影响组织蛋白质的表面。在本节中,我们将回顾这些力量如何影响的证据的形成基于最初的债券和他们如何导致大小的隔离和集群的表面蛋白。
对债券发生在细胞之间,co-inhibitory co-activatory受体和各自的膜结合配体,T细胞和APC膜必须正确的分开。然而,大多数免疫receptor-ligand复合物跨度很短的距离而glycocalyx的长度。鉴于这种大小差异是有关问债券之间的小receptor-ligand成对出现。克服glycocalyx,一般反感的密切并列两个细胞膜,T细胞积极调查使用薄装甲运兵车(100 - 200 nm) actin-dependent卫星传回的膜状的突起称为微绒毛(34,35)(图1)。这些过程是高度动态的,是不断伸出和缩回35]。使用超分辨率显微镜方法的结合荣格等人认为,这些灵活的预测与粘附分子和细胞丰富。然而,应该注意的是,所有的分子作者调查似乎丰富顶端微绒毛,除了CD45,适度减少(34]。微绒毛的技巧是接近盖玻片的实验,作者可能没有充分纠正这些点更大的信噪比,这将反映在检测的概率更大。然而,越来越多的证据表明,T细胞探针表面的装甲运兵车和这些微绒毛,这些很可能是网站最初的债券之间形成TCR, co-inhibitory和co-activatory受体(34,35]。
图1。微绒毛的T细胞探测APC表面。箭头表示的自由扩散膜的受体。这种扩散是随机分布的受体除了微绒毛和APC之间的接口,在蛋白质的大小大于界面,如CD45,被排除在外。放大区域说明兼容receptor-ligand维度成为co-clustered点开始密切接触的微绒毛的技巧。
一旦中的交互形式在这信息接口将会影响组织的其他蛋白质膜。例如,TCR-pMHC复杂横跨大约15海里,这样无论这些债券存在两个细胞的膜将分开距离相当于复杂尺寸(图1)。这种差距将建立一个规模阈值,将隔离其他表面蛋白ectodomain大于界面高度。CD45是最好的学习的例子和排除分TCR-pMHC债券由于其庞大的细胞外域(36,37]。这个概念是由施密德最近还演示了在一个简化的系统等人用巨大的单膜囊泡涂层不同维度的绑定和非约束性荧光蛋白(38]。因为这个水泡系统缺乏任何细胞机械蛋白质的结果表明,隔离5 nm大于绑定接口可能发生纯粹由于膜弯曲造成的能量损失,以适应更大的蛋白质。
另一个重要的结果之间的不均匀界面T细胞和APC是债券之间形成分子反对膜更可能发生在地区的债券兼容尺寸已经存在(39- - - - - -41]。因此,聚集在现有债券中的新债券,推动co-clustering size-compatible ectodomain受体,这需要co-localization activatory之间和信号集成和抑制性受体(图1)。正如前面所讨论的,最初的相互作用可能形成于微绒毛的提示,但是在之后的时间点随着免疫突触的发展趋于平缓的接触界面。虽然纳米拓扑结构接触界面的仍然是一个活跃的话题调查,receptor-ligand成对与适度不同维度被隔离在免疫突触晚时间点(初始接触后几分钟),与LFA1-ICAM-1 CD2-CD58, TCR-pMHC形成同心圆的“靶心”模式突触(42]。
应该注意,TCR激活之前完全免疫突触的形成(43)和突触的典型的“靶心”模式(详细回顾了其他地方2,44])。很容易混淆事件发生在整个突触的规模(μm长度范围,分时间尺度)和事件发生在微绒毛/集群的规模(100 - 200 nm长度尺度,10秒时间尺度)。synapse-like模式以来,这可能是特别令人迷惑的整合素债券周围TCR-pMHC债券的形式也发生micro-adhesion环周围细胞集群在早期的时间点(45]。然而,当我们将在以下部分认为,信号之间的集成activatory和抑制性受体可能发生在微绒毛/集群的规模,因此这种区别是重要的要记住。
物理性质的受体信号集成的反面是一个重要的决定因素
要理解为什么必须与activatory硝唑抑制受体受体功能有效的最后,我们将更仔细地考虑抑制信号的分子机制。
近端下游信号的识别和co-stimulatory受体激活,最初发生在尾巴上的受体,但最终蔓延到其他空间上分离的蛋白质受体。相比之下,co-inhibitory受体招募磷酸酶似乎并不生成远程抑制信号,而是出现在本地函数。调解的磷酸酶抑制受体功能,SHP-1 SHP-2,只有当他们变得完全催化地活跃SH2域被磷酸化参与ITIM肽(46,47]。
底物的浓度SHP-1或SHP-2遇到当他们被雇来抑制受体依赖的范围和灵活性细胞质尾他们招募,包含与activatory co-localization受体磷酸化酪氨酸的规模,范围和灵活性的胞质尾activatory受体(图2)。整体反应速率是由之间的绑定动力学招募酶和免疫受体的尾巴,内在催化速率,达到免疫受体和力学性能的尾巴。有一些相似之处这些membrane-tethered反应和信号反应支架(48]。然而,由于免疫受体扩散膜,集群和co-cluster与其他免疫受体情况类似,但比脚手架流体信号和一些作者使用“拴在信号”这个词来形容近端信号反应发生在免疫受体的尾巴49]。
图2。Co-clustering兼容receptor-ligand债券规模的信息界面允许信号集成。彩色区域显示每个膜固定酶的行动张成的空间。(一)如果receptor-ligand债券信息界面之间相隔太远,抑制性受体不能执行其功能和activatory受体可以启动他们的信号级联,黑色的箭头所示。(B)Co-clustering receptor-ligand债券允许胞质域重叠和磷酸酶招募co-inhibitory受体的胞质尾到达衬底phosphotyrosines,允许信号集成。
尽管力学拴在信号反应的重要性,范围和灵活性activatory和抑制性受体的胞质尾在很大程度上仍有待研究。当地自拘束酶底物浓度是一项重要的考虑一个可怜的基质可以覆盖催化特异性和驱动原本是一个不利的反应(50]。数学模型被用来预测当地的酶与底物浓度的非结构化连接器(51- - - - - -53),可以显著提高反应速率。这些研究往往依赖于对非结构化建模区域的蛋白质的酶系,如免疫受体的尾巴,像虫的链模型。蠕虫链模型使用两个参数来描述聚合物的行为:持续长度(量化聚合物的刚度)和伸直长度(聚合物的端到端的长度)。虽然良好的估计,非结构化的特定序列区域可以显著影响行为(54,55),而且酶的大小和方向与尾巴常常是被忽视的。Windisch等人利用中尺度建模解决这个第二点发现,拴在反应的细菌趋化性受体通路,物理尺寸的刚性酶阻碍其探索的能力的很大一部分tether-restricted空间(51]。鉴于预测当地困难酶浓度对膜束缚,我们发现有必要开发一个实验系统,可以捕获所涉及的各种参数受独立信号。
直接测量重要参数描述受信号反应,Goyette等人最近描述了一个新颖的生物物理分析利用表面等离子体共振(SPR) [49]。该方法可以用来测量绑定,催化和有效达到参数相互作用并脱去磷酸磷酸酶phosphotyrosine-containing肽SPR芯片表面的固定化。作者调查了交互的SHP-1 ITIM含有肽来源于抑制性受体白细胞相关免疫球蛋白与受体1 (LAIR1),发现绑定ITIM增加了酶的催化速度900倍通过别构激活,增加当地的结合底物浓度(49]。虽然并不代表使用的肽完整胞质尾LAIR1但相反ITIM部分挂钩链接器尺寸较短,本机的尾巴,结果表明,酶本身在很大程度上造成了有效长度,测量是23海里。未来的研究使用这种技术与全长抑制性受体的胞质尾有望阐明拴在信号的有效范围和生物物理属性的反应。
基于固定约束下的信息,我们知道当地招募了酶浓度迅速下降距离ligand-engaged受体,突出的重要性之间的紧密co-localization受体。虽然我们不知道确切的物理特性的免疫受体的尾巴,一个合理的估计受体胞质尾长度,改变co-localization距离5到50 nm可以导致有效1000倍减少酶浓度(49),假设没有横向扩散。超出了最大的系绳,招募酶不能催化反应。这些因素解释观察到的要求co-localization和兼容receptor-ligand维度之间的激活和抑制受体在前一节中所讨论的,但也暗示了一个相关的量表(< 50 nm)。这种规模的适合微绒毛的提示(图的尺寸1),这表明他们可能是信号的主要网站集成。也适合蔡等人的结果在定义图案的识别受体的配体分子间的距离,发现横向空间阈值< 50 nm维持强大的信号(56]。作者指出,这个距离对应的预测达到识别复杂的细胞内的尾巴的长度,暗示这允许信号增强。我们提出一个类似的机制,与相反的后果,activatory co-clustering的受体细胞或CD28等,如PD-1 co-inhibitory受体。
而在SPR检测和Cai等的配位模式,表面蛋白质固定化,质膜受体可以横向扩散。receptor-ligand债券在反对膜的扩散和信息接口,尚不明朗。虽然有很多成像方法测量膜扩散(57]和我们最近设计了一个烦恼传感器测量细胞集群动力学(58),很难区分从双失受体细胞与这些技术接口。问题是困惑,只有~ 23%的细胞信号刺激时多余的抗原或抗体激活20.]。因此,receptors-engaged的多样性与双失,信号与non-signaling受体基因和生化反应相同的体积测量的解释变得更加困难。此外,我们缺少一个细节的理解空间组织当T细胞转换从第一次接触一个成熟突触的APC通过微绒毛。最好的说明是单分子成像的活细胞,这表明,当细胞受体结合pMHC在反对膜(在本例中支持脂质双分子层),结果中的复杂不接受自由扩散和局部在同一衍射极限位置(> 200海里)的秒时间尺度(59]。最终,在几十秒到几分钟,复杂的同事与肌动蛋白细胞骨架和被运送到突触的中心,内化和信号发生下调(42]。这些实验表明复杂的形成极大地降低受体和配体的流动,或复杂的经历非常局限小密切接触区域内扩散,或者两者都发生。
最后,即使假设的顶端微绒毛或成熟的突触代表一个二维区域中的交互可能过于简单。即使反对膜非常接近最优距离了绑定,热波动和皮层细胞骨架刚度可以在绑定动力学在小尺度上产生很大的影响(< 100×100海里)和receptor-ligand债券可以抑制热波动,从而加强对利率和减少把利率为兼容维度受体在他们附近(60]。这将再次成为军事协同的理论结果在兼容的维度receptor-ligand债券形成规模类似于固定反应的范围长度(49]。
结束语
T细胞必须能够集成信号抑制和activatory受体。一个可能的机制是使用生物物理原则等分子尺度上的空间组织调节生化反应。这个链接出现在两个不同层次:首先,在细胞外端,受体参与可能导致受体集群和co-localization其次,在细胞内端,激酶和磷酸酶可以拴在招聘phosophorylated受体膜的反面。首先是由于等离子体膜的拓扑,包括微绒毛和被动机械力聚合兼容维度receptor-ligand复合物在密切接触的地区。虽然一些重要细节的纳米级拓扑的接触界面和组织细胞膜受体仍不确定,我们提出一个模型这些密切接触点是co-inhibitory受体信号的主要网站集成。这个模型解释了要求兼容ectodomain维度activatory和抑制中的双之间表明受体反面的机械性能会有信号集成的有效性的重要后果。
这些过程的相关距离是在分子尺度(几十纳米),这使他们很难学习原位。出于这个原因,建模和简化的系统已经重要突出的生物物理特性的相关性细胞质尾巴。随着显微技术的进步,和免费的发展生物物理方法,更清晰的照片拴在信号反应如何发生在复杂的环境中T cell-APC接触界面将会出现。随着我们对信号集成过程的理解变得更微妙的可能成为可能操纵和利用它们来构建更有效的治疗策略,如合成嵌合抗原受体(61年]。
作者的贡献
PP-F,詹和公斤取得了实质性的知识贡献写作和编辑工作。
利益冲突声明
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
确认
这项工作是支持的澳大利亚研究理事会(CE140100011公斤)和澳大利亚国家健康与医学研究理事会(APP1059278公斤和APP1163814詹)。
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关键词:微绒毛、信号集成、PD-1抑制性受体,抑制信号
引用:Perez-Ferreros P、K和高斯Goyette J(2019)受抑制免疫受体的信号。前面。理论物理。6:158。doi: 10.3389 / fphy.2018.00158
收到:2018年9月30日;接受:2018年12月18日;
发表:2019年1月15日。
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