原始研究的文章

前面。杂志。,11March 2022
秒。繁殖
卷12 - 2021 | https://doi.org/10.3389/fphys.2021.809419

卵巢癌患者的敏感性显著降低胰岛素抵抗发生在体外受精和胚胎移植

宿州农村郑 ^{1、2、3、4、5},

你们锅 ^{1、2、3、4、5},

萍李 ^{6 __},

中原王^1、4,

泽王 ^{1、2、3、4、5所示}和

昙花史 ^{1 *‡}

¹生殖医学中心Cheeloo医学院,山东大学,济南,中国
²生殖内分泌的教育部重点实验室,山东大学,济南,中国
³山东生殖医学重点实验室,中国济南
⁴山东省临床生殖健康研究中心,济南,中国
⁵国家研究中心的辅助生殖技术和生殖遗传学、山东大学,济南,中国
⁶妇女和儿童医院、医学院、厦门大学,厦门,中国

卵巢敏感性可能影响的结果在体外受精和胚胎移植(IVF-ET)。本研究的目的是探索卵巢敏感性指数之间的关系(OSI)和传统卵巢反应制造商和观察OSI和胰岛素抵抗(IR)的关系。患者加入这项研究包括131名患有多囊卵巢综合征(PCOS)和红外(PCOS-IR), 52 PCOS患者没有红外(PCOS-N), 164名患者与红外控制(control-IR), 133名患者没有红外控制(control-N), 295 IR患者,184例non-IR, 183 PCOS患者,297例控制(non-PCOS患者)。所有患者接受标准长期协议或促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂协议诱导卵泡发育。这两个协议下调垂体功能或封锁了垂体促黄体激素(LH)分泌促性腺激素拮抗剂。这两个协议都可以阻止过早LH激增因为过早黄体化不是有利于卵泡发展。所有患者接受体外受精或胞浆内精子注射(ICSI)。胚胎移植是根据每个病人的具体情况。OSI是显著降低患者的IR。OSI有显著的关系,她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素),窦的卵泡数(亚),基底LH /促卵泡激素(FSH),占主导地位的卵泡数量触发天,检索卵母细胞,胚胎数,和高质量的胚胎数。 OSI had a significant negative relationship with age, body mass index (BMI), basal FSH, initial dose of Gn, and total dose of Gn. The receiver operating characteristic (ROC) curve of OSI demonstrated a better accuracy in distinguishing patients with positive pregnancy and clinical pregnancy, with an area under the curve (AUC) of 0.662 (95% CI, 0.598–0.727) and 0.636 (95% CI, 0.577–0.695), respectively. Patients could get a higher rate of dominant follicle count (p< 0.0001)通过标准的治疗长期协议与GnRH拮抗剂相比协议。OSI有显著相关性与传统标记和卵巢反应可能正怀孕的一个很好的预测指标和临床妊娠患者的IR。

介绍

胰岛素抵抗(IR)被定义为一个生物胰岛素刺激受损的组织目标,主要包括肝脏、肌肉和脂肪组织。红外损害葡萄糖代谢,导致补偿增加β细胞胰岛素生产和高胰岛素血症(弗里曼和彭宁斯j ., 2021年)。人们普遍认为稳态模型评估红外IR (HOMA-IR)≥2.57。IR的不良后果包括高血糖、高血压、血脂异常、内脏肥胖,高尿酸血、炎症标志物升高,内皮功能障碍、凝血状态(布朗et al ., 2019;执事,2019;Seong et al ., 2019)。此外,红外的进一步发展可能导致肥胖、心血管疾病、非酒精脂肪肝疾病,代谢综合征,多囊卵巢综合征(PCOS) (弗里曼和彭宁斯j ., 2021年)。

多囊卵巢综合征是一种常见的生殖内分泌疾病,影响8 - 13%的育龄妇女(Teede et al ., 2019)。PCOS的主要人物包括排卵的功能障碍,雄激素过多症、多囊卵巢形态超声(魏et al ., 2017)。PCOS患者,在体外受精和胚胎移植(IVF-ET)技术是一种有效的方法来帮助他们怀孕。IVF-ET治疗期间,重要的是卵巢反应的反应控制卵巢刺激(COS)因为检索卵母细胞的数量与IVF-ET结果(Revelli et al ., 2020)。红外光谱、PCOS的常见并发症,被认为是一个关键因素在PCOS的发展(Shorakae et al ., 2018)。前瞻性观察研究显示,红外不仅可能损害胚胎早期发育,也减少IVF-ET的植入率(Chang et al ., 2013)。但也有一些研究表明,红外光谱能够影响卵母细胞质量,因为胰岛素敏化剂有助于提高卵母细胞质量和增加胚胎发育能力(脆煤et al ., 2008;Robker 2008)。相比之下,PCOS患者的卵巢储备功能通常是更好的(Shrikhande et al ., 2020),PCOS也是卵巢过度刺激综合征的危险因素(主要)(银行家和Garcia-Velasco, 2015年)。因此,有必要开发一个个性化的因为协议的PCOS患者体外受精。

事实上,卵巢的敏感性外源性促性腺激素(hMG促卵泡激素(FSH)、LH,或它们的组合)是不同的从一个人到另一个人(Revelli et al ., 2020)。因此,它是非常重要的预测卵巢对外源性促性腺激素的敏感性的结果尽可能准确地COS和个性化的治疗。在目前的体外受精,初始剂量的外源性促性腺激素主要是基于患者,临床参数,如年龄、身体质量指数(BMI),她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素)和窦的卵泡数(亚)。然而,这些临床参数仍然有一定的局限性的准确性方面反映卵巢敏感性(OS),他们不能正确地反映动态过程响应外源性促性腺激素(卵泡增长的Alviggi et al ., 2018)。

有几种预测模型用于预测IVF-ET结果到目前为止。卵泡的输出率(堡),指排卵期前的数量之间的比例和pre-stimulation毛囊,呈正相关,临床妊娠率(Gallot et al ., 2012)。然而,已被证明是堡抗苗勒氏管激素负相关,也就是说,病人可以表达低堡尽管存在足够的卵巢储备功能(政界元老et al ., 2011)。Follicle-to-oocyte指数(合作),操作系统的另一个预测模型,卵母细胞的数量的比例是收获后因为窦的毛囊的数量开始前因为[信息自由=(卵母细胞数/窦的卵泡数)×100]。在这项研究中,当信息自由> 50%时,它被认为是卵巢的正常的敏感性;相反,信息自由≤50%意味着操作系统不是很好(Alviggi et al ., 2018)。堡和信息自由的区别在于信息自由可以影响卵母细胞的技术检索和触发最终卵母细胞成熟。所以,信息自由可以单独使用或结合堡垒。修改后的卵巢敏感性指数(OSI),莫西人[(卵泡总数第三天或第四天(≥6毫米)/初始促卵泡激素剂量)×1000],基于初始滤泡测量和初始FSH剂量(Camargo-Mattos et al ., 2020)。莫西人主要是用来预测胚胎质量和怀孕的可能性。

OSI的还有一个预测模型,OSI =[(检索卵母细胞数/总促性腺激素剂量)×1000]是一个制造商,可能反映了潜在的毛囊在外源性促性腺激素刺激产生卵母细胞(Revelli et al ., 2020)。OSI是一个有趣的指数病人IVF-ET。此外,OSI也可以预测IVF-ET结果,Huber et al。(2013)报道,临床怀孕率与OSI呈正相关。与OSI计算方法相比,信息自由的计算方法,堡,莫西人都涉及卵泡数量。一些研究质疑的方法预测操作系统通过使用前卵泡卵母细胞检索和相信窦的卵泡数量可以更好地反映操作系统(托马斯et al ., 1997)。

在我们的研究中,我们旨在澄清OSI和传统的卵巢反应制造商之间的关系(即。,age, BMI, AMH, and AFC), and at the same time, we also want to observe the relationship between OSI and IR; understand if these OSI could be a predictor index of the positive pregnancy and clinical pregnancy for patients with IR.

材料和方法

病人

共有479名患者的生殖医学中心,山东大学在我们的研究包括131例PCOS与IR (PCOS-IR), 52 PCOS患者没有红外(PCOS-N), 164名患者与红外控制(control-IR), 133名患者没有红外控制(control-N), 295 IR患者,184例non-IR, 183 PCOS患者,297例控制(non-PCOS患者)。PCOS患者诊断基于鹿特丹修订标准排除柯兴氏综合征、先天性肾上腺增生、androgen-secreting肿瘤。排除标准的两组年龄< 40岁;BMI < 30公斤/米²;基础FSH水平> 12个人/ L;和系统性疾病、子宫内膜异位症、催乳素水平或甲状腺功能异常、免疫疾病、复发性流产、染色体异常。本研究经伦理委员会批准的生殖医院隶属于山东大学。从每个病人得到书面知情同意。

卵巢刺激控制协议

这些病人同意接受标准长期协议或促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂(0.1毫克/安瓿)协议来促进卵泡发展。GnRH拮抗剂协议,重组FSH是月经周期的管理在3天的剂量每天75 - 225 IU。在标准的长期协议,患者管理促性腺(GnRH-a) midluteal阶段之前的周期直到人类绒毛膜促性腺激素(hCG)管理。月经后,当血清雌二醇(E₂低于50 pg / ml)水平,促性腺激素刺激开始重组FSH (rFSH)的日常使用。促性腺激素的剂量调整根据卵泡生长经阴道超声监测和血清E₂浓度。

卵母细胞检索,在体外文化、胚胎移植和怀孕的评估

人类绒毛膜促性腺激素时使用至少两个卵泡直径18毫米,36个小时后,经阴道超声引导下卵泡卵母细胞被检索抱负。所有患者接受体外受精或胞浆内精子注射(ICSI)生殖医学中心,山东大学。优质胚胎通常被定义为胚胎由受精卵没有分裂或不超过1/3,不存在multinucleation, 3 - 5个卵裂球蛋检索后48 h,至少7卵裂球72 h (强力et al ., 1987)。

胚胎移植是根据每个病人的具体情况。根据胚胎的质量标准:劣质的胚胎有2 - 7日卵裂球碎片(> 20%)和高质量的胚胎有8个或多个卵裂球(碎片≤20%),我们也收集优质胚胎的数量。当等离子体β-hCG > 10.0 IU / L胚胎移植后14天,我们认为这是一个积极的怀孕。临床妊娠诊断妊娠囊的存在和胎儿心跳在子宫腔胚胎移植后30天。

统计分析

OSI是通过下列公式计算(Huber et al ., 2013):(检索卵母细胞数/总促性腺激素剂量)×1000。优势卵泡的速率是由以下公式计算:优势卵泡计数触发天/卵泡计数触发的一天。

我们使用SPSS 26.0 (SPSS、芝加哥、IL,美国),GraphPad Prism 8.0 (GraphPad软件、钙、美国),统计分析和R工作室。数据报告为平均数±标准差。学生的t以及用于群体间的比较,和斯皮尔曼相关分析用于分析线性关联。接受者操作特征(ROC)曲线分析用于评估OSI的效率评价的积极怀孕和临床妊娠。一个p< 0.05的值被认为是统计学意义。

结果

卵巢敏感性指数显著降低患者的胰岛素抵抗

所有患者的临床参数所示表1。我们比较OSI IR患者与患者之间的差异与non-IR PCOS患者和患者non-PCOS, PCOS-IR PCOS-N患者,患者和患者control-IR和control-N患者(表2)。结果表明,OSI显著降低患者在所有红外(p= 0.0086)。此外,OSI也显著减少患者PCOS-IR (p= 0.0012)。尽管OSI没有明显不同与control-N control-IR患者与患者之间,OSI control-IR(患者仍有下降的趋势p= 0.2358)。然而,与non-PCOS患者相比,OSI PCOS患者表现出越来越趋势(p= 0.0539)(图1)。

表1

表1。病人的临床参数。

表2

表2。比较组间的临床参数。

图1

图1所示。(一)卵巢的对比敏感度指数(OSI)在多囊卵巢综合征(PCOS)胰岛素抵抗(IR)组和PCOS-N组。(B)比较之间的OSI control-IR组和control-N组。(C)之间的比较OSI IR组和正常组。(D)比较的OSI PCOS组和对照组之间。^ns不显著的;^∗∗p< 0.01。

分析卵巢敏感性指数之间的相关性与胰岛素抵抗患者的临床参数

OSI之间的皮尔逊相关分析是进行临床参数包括年龄、BMI、激素水平、子宫内膜厚度在触发一天,毛囊情况触发天,胚胎情况触发那天,和一些生物标记。结果表明,OSI与抗苗勒氏管激素有显著的关系,亚足联,基底LH / FSH,卵泡指望引发天,占主导地位的毛囊数量触发天,检索卵母细胞,胚胎数,和高质量的胚胎数。OSI有显著的负相关关系随着年龄的增长,身体质量指数,基础FSH,初始剂量的Gn, Gn的总剂量(表3和图2)。

表3

表3。卵巢中相关敏感性指数(OSI)和一些临床患者胰岛素抵抗(IR)的参数。

图2

图2。相关性在OSI的IR患者和临床参数。*p< 0.05;* *p< 0.01;* * *p< 0.001。

卵巢敏感性指数的关系和积极的怀孕和妊娠临床患者的胰岛素抵抗

OSI积极怀孕患者和消极之间明显不同妊娠患者(p< 0.0001),也显著不同临床妊娠患者和负临床妊娠患者(p< 0.0001)(表4和图3)。我们使用ROC曲线分析了预测效率积极的怀孕和OSI的临床妊娠。结果表明,OSI的ROC曲线表现出更好的精度区分阳性患者临床怀孕,怀孕和曲线下面积(AUC)为0.662 (95% CI, 0.598 - -0.727)和0.636 (95% CI, 0.577 - -0.695),分别为(表5和图3)。

表4

表4。比较积极的怀孕和OSI的临床妊娠。

图3

图3。(A, B)OSI的比较积极的怀孕和临床妊娠。(C, D)接受者操作特征(ROC)分析OSI的决定以一种积极的怀孕和妊娠的临床效果。(E)优势卵泡的速率在不同的触发控制刺激协议IR患者。^∗∗∗∗p< 0.0001。

表5

表5所示。接受者操作特征分析的OSI决定以一种积极的怀孕和妊娠的临床效果。

优势卵泡的速度在不同的触发控制刺激胰岛素抵抗患者的协议

在这项研究中,患者接受标准的长期协议和/或GnRH拮抗剂诱导卵泡发展协议,我们也比较这两个的区别因为协议的IR患者。结果表明,患者可以得到较高的优势卵泡计数(优势卵泡指望引发天/所有卵泡计数触发,p< 0.0001)通过标准的治疗长期协议与GnRH拮抗剂相比协议(表6和图3)。

表6

表6所示。优势卵泡的速度在不同的触发控制刺激患者的IR的协议。

讨论

在我们的研究中,与non-IR患者相比,OSI的IR组和PCOS-IR组显著降低。另外,我们观察到OSI展出PCOS患者和患者之间没有显著差异控制,以及control-IR组和control-N之间。通过各种cross-comparisons,我们相信红外可能发挥重要作用在减少操作系统。我们的结果与先前的报道一致,OSI与年龄和体重指数负相关,但与抗苗勒氏管激素和亚足联(呈正相关Biasoni et al ., 2011)。此外,OSI也与其他临床参数显著相关。我们的研究结果表明,OSI与基底血清FSH水平负相关,剂量的Gn开始,和Gn的总剂量。此外,OSI与基底呈正相关血清LH / FSH、子宫内膜厚度引发天,卵泡指望触发,优势卵泡指望触发,检索卵母细胞,胚胎数,和高质量的胚胎数。高胰岛素血可能损害卵母细胞发育能力,导致较低的受精,胚胎发育和着床与肥胖PCOS患者(乔和冯,2011)。胰岛素与受体结合位于粒状的细胞(GCs)、卵泡膜细胞(TCs),并刺激卵泡卵母细胞招聘,导致变化的表达多个基因在减数分裂和有丝分裂纺锤体动力学和中心体函数在PCOS卵母细胞(木头et al ., 2007)。杜米斯克et al . (2008)报道说,胰岛素可能是卵母细胞发育能力的一个重要中介通过中的一个调节系统。红外的代偿反应是高胰岛素血症,增加胰岛素可能导致雄性激素的增加。多余的胰岛素增强卵巢雄激素生产TCs促黄体激素的刺激下,最终导致卵泡逮捕和停止排卵(silvestri et al ., 2018)。此外,增加雄激素可能导致卵母细胞成熟后的低质量(卡诺et al ., 1997)。恶性循环的两个因素促进PCOS的发生和发展。这些结果表明,我们需要减少Gn的起始剂量适当当我们遇到这样的病人。然而,当红外发生在病人,Gn的起始剂量或Gn的总剂量应适当考虑增加病人的操作系统的可能性会减少。

此外,我们观察到OSI可以展示一个更好的准确性在区分阳性患者怀孕和临床妊娠。怀孕与OSI的增加,积极和临床怀孕也会增加。这些结果可以解释的证据表明提高囊胚和卵母细胞质量可以提高临床妊娠率(Zangmo et al ., 2014;Wdowiak和菲利普,2020)。建议患者应该减少因为之前的胰岛素水平,这将增加操作系统和提高积极的怀孕率和临床妊娠率。因此,监测OSI水平可能导致积极的判断怀孕和临床妊娠。通过IR患者评估提交给试管婴儿接受两个因为协议,我们观察到OSI表现出无显著差异在这两个协议,这表明因为协议不会影响OSI试管婴儿。这个结果也符合先前的研究(Revelli et al ., 2020)。然而,优势卵泡计数率明显不同的两个因为之间协议IR患者在我们的研究中,患者提供证据表明,红外接收标准长期协议更有可能收获更多优势卵泡引发天临床用药安全的前提下。因此,OSI可能反映了卵巢的敏感性Gn,估计正怀孕率和临床妊娠患者激性腺素释放素拮抗剂在标准的长期协议或协议。与其它标记的卵巢反应相比,例如信息自由、堡,和莫西人,OSI可以直接反映了Gn的剂量要求每个卵母细胞由于其计算方法。此外,OSI层次是有用的决定因为协议和Gn的起始剂量的患者需要接受因为在接下来的周期。

由于卵母细胞的数量会明显影响的概率获得活产新鲜胚胎移植(Sunkara et al ., 2011转移后)和累积的活产率在子宫内所有解冻胚胎(法特米et al ., 2013;李et al ., 2013),收获更多的卵母细胞也意味着病人可能得到更高的活产率。在传统治疗IVF-ET、年龄、BMI,亚足联或抗苗勒氏管激素通常是用来确定的起始剂量的Gn患者得到更多的卵母细胞。然而,影响卵母细胞的数量的因素并不仅限于这些。因为协议的选择,类型和剂量的促性腺激素,每个患者的卵巢固有灵敏度时应考虑病人接受因为治疗。卵母细胞的成熟过程是非常复杂的,在理论上,大数量的卵母细胞我们想收获,激素模拟应该实现的更高层次。然而,过多的激素模拟临床实践会带来安全问题,如主要(Broekmans 2019)。因此,使用传统的因为协议获得的卵母细胞的数量可能不反映卵巢的全部潜力。OSI将卵母细胞的数量与Gn的剂量,这允许我们为每个卵母细胞获得所需的Gn开发直觉(Biasoni et al ., 2011)。这个角度看,我们认为OSI的配方很有帮助因为协议和Gn的起始剂量的确定。

结论

我们的研究发现,OSI显著降低患者的IR, OSI有显著相关性与传统标记和卵巢反应可能正怀孕的一个很好的预测指标和临床妊娠患者的IR。此外,OSI有临床指导意义病人因为的执行下一个循环。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以直接到通讯作者/ s。

道德声明

涉及人类受试者的研究伦理委员会审查和批准的生殖医院隶属于山东大学。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

YZ和y的构思和设计。ZyW收集的临床资料。YZ, YP ZeW导致统计分析。YZ起草了手稿。YZ、PL和y参与讨论和修订后的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究得到了国家重点研发项目(2021 yfc2700404和2018 yfc1003202)和中国泰山学者项目专项资金(没有。ts201712103)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

确认

作者感谢所有患者参与了这项研究。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2021.809419/full补充材料

引用

Alviggi C。,Conforti, A., Esteves, S. C., Vallone, R., Venturella, R., Staiano, S., et al. (2018). Understanding ovarian hypo-response to exogenous gonadotropin in ovarian stimulation and its new proposed Marker-The Follicle-To-Oocyte (FOI) index.前面。性。(洛桑)9:589。doi: 10.3389 / fendo.2018.00589