干细胞在骨髓增生异常综合征
迪詹
1、2和
克里斯托弗·y公园1、2*- 1纽约大学病理学系,格罗斯曼医学院,纽约,纽约,美国
- 2格罗斯曼波尔马特癌症中心,纽约大学医学院,纽约,纽约,美国
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组克隆疾病特点是无效造血作用,导致周边血球减少和频繁的变换急性髓系白血病(AML)。我们和其他人证明MDS,产生和传播的恶性干细胞(MDS-SCs),由于连续收购出现遗传和表观遗传改变在正常造血干细胞(hsc)。本文主要关注最近的进步MDS-SCs的细胞和分子特征,以及它们的作用协调MDS的临床结果。除了讨论细胞表面蛋白质异常调节MDS-SCs允许识别和潜在MDS-SCs隔离,我们将讨论周期性细胞遗传学异常和基因突变出现在MDS-SCs和他们的角色在启动疾病,包括最近的研究证明模式的克隆进化和疾病进展3 MDS-SCs肝星状细胞。我们还将讨论的途径被描述为司机或发起人的疾病,包括hyperactivated先天免疫信号,如何识别这些变化在MDS-SC导致调查的小说治疗MDS治疗策略。重要的是要注意,尽管我们对MDS的发病机制的理解,增加驱动反应治疗的分子机制仍然知之甚少,特别是背后的机制和区分血液改进和减少爆炸的负担。最终,这种差别将被要求为了确定共享和/或独特的驱动无效造血作用的分子机制,MDS-SC维护和白血病的转变。
介绍
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组克隆骨髓疾病特点是无效造血,无序造血作用形态发育不良,和频繁的发展为急性髓系白血病(AML)。化疗,干细胞移植,hypomethylating代理(HMAs)包括decitabine (DAC)和azacytidine(阿扎)和免疫调节药物lenalidomide等用于治疗MDS患者(Platzbecker 2019)。虽然这些治疗策略能引起临床缓解伴随着改善血液参数,所有患者最终将成为耐火材料,和复发发生在所有MDS患者在缺乏治疗疗法,目前仅限于同种异体移植。已经提出,MDS是一种疾病的干细胞和期间MDS-SCs持续治疗和扩展的时候复发。干细胞克隆的进化从3恶性状态是公认的MDS发病机制中发挥重要作用,疾病进展。本文将总结的改变在MDS-SCs表面蛋白和信号通路,以及MDS-SCs克隆进化模式和新兴疗法这一目标。
在MDS造血干细胞和祖细胞的变化
MDS临床风险可以分为不同的类别造血功能,基于年龄和细胞遗传学诊断/遗传信息。国际预后评分系统(入侵)MDS分为低风险(低和Intermediate-1[= 1])和高风险(Int-2和高)疾病,与高危MDS与更高的爆炸,白血病的发病率增加转换和临床疗效不佳(格林伯格et al ., 2012;格林伯格et al ., 1997)。低风险的研究MDS没有显示出增加的频率定义immunophenotypically肝星状细胞(Lin-CD34 + CD38-CD90 + CD45RA -) (Majeti et al ., 2007;彭日成et al ., 2013),尽管多个研究观察到失去granulocyte-macrophage祖细胞(gmp,林−CD34 + CD38 + CD123 + CD45RA +)和相对的扩张常见的髓系祖细胞(通过林−CD34 + CD38 + CD123 + CD45RA−)在低风险的MDS患者的骨髓(BM)。然而,在高危MDS(即。爆炸过剩的难治性贫血(RAEB)], GMP频率增加而健康的人(彭日成et al ., 2013;将et al ., 2012)。这些研究强调MDS较低和较高的爆炸数量可能代表不同的生物实体的特点是独特的改变公司数量和频率(图1)。有趣的是,将et al .,表型上显示原始长期肝星状细胞(LIN-CD34 + CD38-CD90 +)在MDS扩大在高风险的情况下,建议改变HSC函数之前需要爆炸的积累(图1;将et al ., 2012)。减少组祖细胞(欧洲议会议员,林−CD34 + CD38 + CD123-CD45RA−)可以观察到在高风险和低风险的MDS,相对更低风险的减少MDS (将et al ., 2012;彭日成et al ., 2013),表明分化块从cmp的过渡到欧洲议会议员。
图1。细胞和基因层次结构和在MDS疾病进展。(一)在健康个体,hemotopoiesis charcterzied作为层次结构中自我更新的肝星状细胞产生non-self-renewal progintors多功能和提交,并最终成熟细胞。岁当肝星状细胞获得体细胞突变产生克隆和增强自我更新(黄色),thsi外周血中检测到,克隆造血作用(CH),通常表现为突变基因如DMNT3a,春节,ASXL1。(B)当肝星状细胞窝藏CH相关突变获得额外的突变基因如U2AF1 SRF2, SF3B1,这导致了默沙东-干细胞,MDS-SCs(绿色)。在低风险的MDS疾病干细胞immunophenotypically像正常的肝星状细胞,而在高危疾病多余的爆炸,resmbles骨髓祖细胞。(C)据推测,收购病变如FLT3和国家管制当局方面的突变肝星状细胞或承诺proginitors驱动器白血病干细胞(lsc)的形成和non-self-renewing爆炸accumalate在高危MDS和sAML。lsc immunophenotypically像祖细胞。(弯曲的蓝色箭头=自我更新)。
MDS是一种造血干细胞疾病
癌症干细胞假说认为癌症是发起和传播一种罕见的干细胞群,有独特的自我更新能力和补充non-self-renewing恶性细胞。多个研究表明,白血病干细胞(lsc) AML immunophenotypically像承诺的祖细胞,如lymphoid-primed多能祖细胞(LMPPs) (Lin-CD34 + CD38-CD90-CD45RA +)或gmp (CD34 + CD38 + CD123 + / loCD110-CD45RA +) (Krivtsov et al ., 2006;Goardon et al ., 2011;Shlush et al ., 2017;范盖伦et al ., 2019)。MDS,特别是低风险MDS病例没有多余的爆炸,源自肿瘤肝星状细胞已被证明。早期的研究表明,MDS重组活动是完全来自于CD34 + CD38-CD90 + HSC人口(尼尔森et al ., 2002),证明MDS启动细胞有相似的表型正常的肝星状细胞。Tehranchi等人评价造血干细胞和祖细胞(公司)人口德尔(5 q) MDS患者lenalidomide在缓解和复发(Tehranchi et al ., 2010)和识别罕见和表型不同的德尔(5 q) MDS-SCs (CD34 + CD38−/低CD90 +),耐lenalidomide治疗(Tehranchi et al ., 2010)。第一个异种移植研究表明肝星状细胞是细胞功能disease-initiating彭日成在MDS进行et al .,当他们移植纯化肝星状细胞(LIN-CD34 + CD38-CD45RA-CD90 +) MDS样本到免疫缺陷小鼠(彭日成et al ., 2013)。随后沃尔等人表明,肝星状细胞(林- CD34 + CD38-CD45RA-CD90 +),但不是CMP, GMP,或议员,能够产生长期的细胞培养在体外并保持长期在免疫缺陷小鼠移植。综上所述,这些研究表明,MDS是一种疾病,是由肝星状细胞维护和传播。在最近的研究探索在MDS造血利基的作用,研究表明,公司从低风险MDS患者能重组健康间充质基质细胞(msc),重组在异种移植msc促进MDS造血干细胞移植(Medyouf et al ., 2014)。此外,MDS-SCs从病例,没有多余的爆炸已被证明优先迁移并嫁接到人类免疫缺陷小鼠间充质梗塞部位支架,这表明间充质细胞与MDS-SCs互动和提供一个支持MDS-SCs自我更新的利基(面et al ., 2021)。
信号通路在MDS肝星状细胞特异表达
炎症和先天免疫的积极监管机构已被证明在促进MDS发病机制发挥重要作用。p38 MAPK的激活,肿瘤坏死因子α(TNF-a)和转化生长因子β(TGF-b)通路可以促进正常的公司数量的扩张,同时增加细胞凋亡在更为成熟的人群(Allampallam et al ., 2002;时et al ., 2002;Saberwal et al ., 2003;允许et al ., 2008)。肝星状细胞也可以直接识别病原体激活受体通常或促炎细胞因子等。研究表明,通常1、2和6在MDS公司(魏et al ., 2013)。TLR1和TLR6绑定到TLR激活核转录因子kB (NF-kB), p38 MAPK和interleukin-1 receptor-associated激酶1 (IRAK1)信号通路在MDS公司(魏et al ., 2013)。过度刺激这些途径导致MDS公司扩张和红细胞分化的一块(魏et al ., 2013)。最近的研究也显示IRAK1明显过表达相比,MDS CD34 +细胞脐带血CD34 +细胞,IRAK1磷酸化导致TRAF6和下游NF-kB激活在低收入和高危MDS公司疾病(Rhyasen et al ., 2013)。此外,转基因TRAF6超表达在鼠标公司导致了MDS-like表现型在活的有机体内(方et al ., 2017;Muto et al ., 2020)。最近的一项研究表明,长期的同种型interleukin-1 receptor-associated激酶4 (IRAK4)主导或者拼接同种型和高表达CD34 +公司从MDS和AML患者窝藏U2AF1突变,并抑制长同种型IRAK4废除疾病AML异种移植的增长。这些研究表明长同种型IRAK4中起关键作用激活先天免疫信号在MDS和慢性AML,因此是一个候选的治疗目标(史密斯et al ., 2019)。
其他几个先天免疫信号通路与MDS。引发先天免疫细胞因子及其受体CXCR2被发现与此同时在高风险MDS-SCs和AML LSC与健康同行相比,这表明一个引发/ CXCR2自分泌循环促进MDS-SC和AML LSC函数(Schinke et al ., 2015)。减少差别CXCR2抑制或对这些致癌MAPK信号传导,导致AML细胞周期阻滞在MDS CD34 + / CD38-cells (Schinke et al ., 2015)。IL1RAP也已被证明是调节MDS-SCs AML lsc和与不良临床结果在高危MDS和AML (Barreyro et al ., 2012)。增加危险分子的表达模式(潮湿)分子S100A8 / S100A9 MDS患者延续非感染性炎症反应,导致积累林- HLA-DR CD33 + myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)在大英博物馆(陈et al ., 2013;Cluzeau et al ., 2017;程et al ., 2019)。此外,S100A9 CD33的结合,从而导致MDSCs的扩张和抑制红细胞和MDS的髓系祖细胞在小鼠模型(陈et al ., 2013)。S100A9可以诱导upregulation PD-1 / PD-L1表达式从S100A9 MDSCs转基因老鼠,和PD-1 / PD-L1封锁恢复有效的造血作用和改进BM单核细胞克隆形成能力(跨国公司)从MDS患者(程et al ., 2019)。总的来说,这些研究证明天生的炎症通路的关键作用在促进MDS-SCs的生存和扩张。
一个特异表达非炎症通路认为促进MDS肝星状细胞自我更新immunoglobulin-like和内皮生长因子以域1 (Tie2)通路。检验1 (ANGPT1)促进血管发展和血管生成受体酪氨酸激酶TIE2绑定,支持正常HSC静止和自我更新(Arai et al ., 2004)。最近的研究表明,ANGPT-1在MDS中公司和高ANGPT1表达与临床结果在高危MDS和AML患者(程et al ., 2011)。此外,Tie2击倒和抑制造血分化抑制白血病细胞增殖,增强病人MDS公司(Bachegowda et al ., 2016)。MDS的另一个途径应对公司HIF1a信号通路。HIF1a蛋白表达显著调节在BM跨国公司的一个子集MDS患者标本和高HIF1a表达式在MDS与较差的预后相关(通et al ., 2012)。Hayashi等人表明HIF1a overactivation导致MDS-like表型的鼠标转基因模型和HIF1a激活是至关重要的公司扩张与MDS-associated MLL-PTD突变小鼠模型显示功能(Hayashi et al ., 2018)。
在MDS公司有缺陷的核糖体生物起源
有缺陷的核糖体生物起源与MDS发病机理,RPS14表达导致的损失德尔(5 q) MDS (艾伯特et al ., 2008)。同样,造血疾病导致核糖体蛋白表达下降或核糖体的组装——即所谓的“ribosomopathies”——如钻石Blackfan贫血显示成熟红细胞的减少输出,类似于MDS (艾伯特et al ., 2005;Flygare et al ., 2005)。事实上,基因小鼠模型缺乏其他核糖体蛋白质包括RPS14, RPS19, RPS6表现出减少红细胞生产(巴洛et al ., 2010;Jaako et al ., 2011;麦高文et al ., 2011)。这些研究从haploinsufficient核糖体蛋白质的基因小鼠模型还显示红细胞发育不全是依赖激活P53 (巴洛et al ., 2010;Jaako et al ., 2011;麦高文et al ., 2011)。综上所述,这些研究证明有缺陷的核糖体生物起源可能导致低风险MDS的血球减少观察。
虽然基因丧失核糖体蛋白可以直接导致核糖体减少形成和MDS-like表型,减少核糖体蛋白基因转录本已被证明在低风险的MDS是很常见的。减少RPS14成绩单是从MDS CD34 +公司描述的患者没有德尔(5 q),定义一个组患者的长期生存(Czibere et al ., 2009)。其他研究显示增加核糖体蛋白转录水平在MDS患者CD34 +公司(bloom et al ., 2009)。然而,当高纯度MDS肝星状细胞进行评估,全球减少21核糖体基因被确定,即使在患者缺乏德尔(5 q) (麦高文et al ., 2011),这表明核糖体蛋白质-全球翻译,从而减少在MDS肝星状细胞。我们推测,鉴于最近发现肝星状细胞依赖高度管制和低利率的翻译(签名者et al ., 2014全球翻译),减少和降低proteotoxic压力可能会提供一个生存受益突变核糖体蛋白肝星状细胞内在的方式,导致他们的选择优势。
基因改变和MDS肝星状细胞克隆进化
在MDS公司细胞遗传学异常
研究利用荧光原位杂交(FISH)技术演示的存在从MDS患者细胞遗传学异常分类公司(尼尔森et al ., 2007;Tehranchi et al ., 2010)。德尔(5 q)的研究MDS患者在诊断时发现,绝大多数的CD34 + / CD38 +和CD34 + CD38 -公司港口德尔(5 q)。这病变坚持MDS CD34 + CD38 - / CD90 +肝星状细胞,尽管连续lenalidomide治疗,符合MDS肝星状细胞相对耐药治疗和疾病的源头维护/重新崛起后治疗(尼尔森et al ., 2007;Tehranchi et al ., 2010)。其他研究证实几乎所有MDS肝星状细胞港删除等细胞遗传学改变染色体7 (将et al ., 2012;彭日成et al ., 2013)。改变如三倍体8,7号染色体的损失,或删除20号染色体的长臂(q - 20日)相比,MDS肝星状细胞或骨髓祖细胞也丰富总BM细胞或其他成熟的人群,如B - T -和nk细胞(三浦et al ., 2000;尼尔森et al ., 2002)。细胞遗传学的异常形态的肝星状细胞也存在过阿扎治疗尽管成就缓解(将et al ., 2012)。尽管许多这样的细胞遗传学异常被认为是MDS的诊断,这些事件可能并不总是“创始人”事件。例如,Mossner等人表明,德尔(5 q)是一个潜在的“创始人”事件中只有少数病例(21.4%)和细胞遗传学损伤包括染色体7,三倍体8,德尔(5 q)可以作为后期收购事件在MDS (Mossner et al ., 2016)。
在MDS公司驱动突变
许多大型的研究评估中存在体细胞突变MDS使用全基因组或有针对性的外显子组测序。总的来说,这些研究表明MDS分享了很多与其他骨髓肿瘤包括AML驱动突变。MDS患者群体的全基因组测序分析显示平均每个病人的产生大约11(或0.34 / Mb)所有MDS样品MDS中突变率低风险较低(0.19 / Mb) (金正日et al ., 2017)。使用有针对性的测序和基因分型结果质量spectrometry-based, 439年一项研究MDS患者BM吸入物表明,51%的患者至少有一个点突变出席突变等位基因频率(加)的10%以上,TP53突变,EZH2, ETV6, RUNX1、和ASXL1是可怜的患者总生存期的预测因子,建立独立的危险因素如年龄、性别和入侵防御风险集团(Bejar et al ., 2011)。Papaemmanuil等人进行有针对性的738年111个基因测序MDS患者或密切相关的肿瘤(如。、慢性myelomonocytic白血病(CMML)和混合MDS-myeloproliferative肿瘤(或然数),发现78%的病例存在一个或多个复发性驱动突变在加≥10% (Papaemmanuil et al ., 2013)。在许多类别的体细胞突变,他们发现突变涉及RNA剪接体组件包括SF3B1 SRSF2, U2AF1 ZRSR2最常发生在MDS和与不同的临床特征(有关Papaemmanuil et al ., 2013)。最近的研究评估一个群2250 MDS患者外显子组突变体细胞突变确定在10基因富集在高危MDS,包括GATA2,国家管制当局方面,喀斯特,IDH2, TP53 RUNX1、STAG2, ASXL1, ZRSR2,和TET2, SF3B1突变几乎完全被发现在低风险MDS (Makishima et al ., 2017)。额外的讨论MDS的突变谱,我们称读者的评论关于这个问题(斯珀林et al ., 2017;小川,2019)。
这些遗传研究显示复发的患病率和临床意义在MDS驱动突变。多个组表明,许多MDS的血液功能可以部分一再单基因遗传小鼠模型中,如SRSF2 U2AF, SF3B1, ASXL1敲入或淘汰赛小鼠模型(躲开et al ., 2013;金正日et al ., 2015;Shirai et al ., 2015;Mupo et al ., 2017)。然而,许多这些小鼠模型需要移植引起生理相关血球减少,或生成血球减少迅速,质疑微环境的重要性以及是否可以真正模型MDS单个基因突变模型。
MDS肝星状细胞,克隆进化
描述的分层组织克隆在MDS疾病进展的肝星状细胞是至关重要的理解机制和响应在MDS药物治疗。克隆结构和变异层次结构推断使用加数据,假设加最高的克隆和突变可能发生早期,而加subclonal和较低的突变可能发生在疾病发病机理。在不同类别的致癌突变,改变基因涉及RNA拼接组件包括SF3B1 ZRSF2, SRSF2, U2AF1预测事件早些时候表示,决定疾病进化和与不同的临床表型(Papaemmanuil et al ., 2013)。另一个测序研究发现相关的突变基因DNA甲基化和拼接机械早些时候发生在疾病发展而突变相关信号通路显著扩大在发展二级AML (sAML) (金正日et al ., 2017)。使用针对病人的测序和异种移植细胞,Mossner等人评价克隆异质性和重建突变轨迹BM 54 MDS和CMML患者样本,包括22名患者覆盖累计观察时间为75年(Mossner et al ., 2016)。他们发现突变表观遗传修饰符包括TET2和ASXL1)和RNA剪接因子包括SF3B1和SRSF2,主要创始人MDS的事件,而基因信号级联包括JAK2和CBL,转录因子包括RUNX1 ETV6,和细胞遗传学损伤包括染色体7、三倍体8,和德尔(5 q)几乎完全收购迟事件(Mossner et al ., 2016)。其他的研究显示出类似的结果(Papaemmanuil et al ., 2013;金正日et al ., 2017;Makishima et al ., 2017)。虽然这些研究有助于确定突变的订单收购MDS发病期间,他们并没有解决变异或突变组MDS的发展所需的最低限度。值得注意的是,在ASXL1突变,TET2, DNMT3A,但不是RNA剪接体组件,是常见的在造血细胞健康的老年人表现出克隆造血作用(热那亚et al ., 2014;贾斯瓦尔et al ., 2014;谢et al ., 2014)。因此认为需要改变拼接MDS的临床表型的全部表现。
新的测序方法现在允许同时评估基因改变和单细胞转录组水平。陈等人深有针对性的进行测序结合单细胞测序恶性干细胞表型定义(MDS-SC AML-SC)癌变前的干细胞(pre-MDS-SC pre-AML-SC),晚些时候在7 MDS患者和爆炸的人口发展到sAML (陈et al ., 2019)。他们发现subclonal多样性MDS-SC水平显著高于在MDS患者和sAML的爆炸。此外,他们观察到,sAML通常由一种罕见subclone (pre -)中包含MDS-SC池,而不是通过进一步发展MDS爆炸,表明平行,而不是线性的,克隆进化模式在MDS进展sAML (陈et al ., 2019)。因此,这项研究提供了新的见解MDS疾病之前未使用bulk-cell测序方法。不幸的是,这些研究没有评估基因进化或多样性MDS患者进步血球减少或治疗期间。
MDS肝星状细胞的治疗目标
自MDS-SCs MDS的起始和传播至关重要,并假定细胞进行额外的基因/表观遗传变化调节疾病进展和复发,他们必须根除为了治愈疾病。不足为奇的是,大部分的努力确定治疗MDS的目标都集中在高危MDS / AML,直接与研究相对较少对MDS疾病肝星状细胞在低风险评估的影响。这个区别很重要,要记住当口译研究和小说的潜在效用在低风险MDS的治疗策略。理想情况下,治疗MDS允许针对恶性肝星状细胞而不影响正常肝星状细胞或造血作用。一些目标已经被确认为MDS的潜在治疗靶点。
多项研究表明,目前的治疗方法包括lenalidomide和不足以根除MDS-SCs HMAs治疗。Lenalidomide可以导致MDS患者临床和细胞遗传学缓解德尔(5 q)。然而,所有的病人最终会复发。一项研究检查了公司从BM标本获得七MDS患者的德尔(5 q)处理lenalidomide显示持久性的HSC窝藏德尔(5 q),即使在患者细胞遗传学缓解和血液反应(Tehranchi et al ., 2010)。阿扎治疗会导致总体存活率增加高危MDS和最近被批准用于维持治疗AML (Kantarjian et al ., 2006;Fenaux et al ., 2009;Dombret et al ., 2015;Jabbour et al ., 2017;魏et al ., 2020)。然而,反应难以预测,治疗失败总是发生由于阿扎无法消除MDS-SCs。这是正式在一项研究评估LMPP-like和GMP-like人口从79名高危MDS和AML患者接受阿扎和发现恶性干细胞没有完全根除,扩张的异常池公司先于临床复发(克拉多克et al ., 2013)。肝星状细胞在低风险的类似研究MDS尚未执行,但想必MDS肝星状细胞是相对耐药治疗,类似于lenalidomide所示。
最近,阿扎的组合+ venetoclax BCL2抑制剂,已被证明是比阿扎在几家大型临床试验,诱导时间总体存活率和更高的缓解老年AML和高危MDS患者的发病率(DiNardo et al ., 2018;球et al ., 2020;DiNardo et al ., 2020;Pollyea et al ., 2021)。分析患者在接受治疗的LSC venetoclax +阿扎,Pollyea等人表明,结合venetoclax和阿扎超越了LSC,至少部分的中断三羧酸(TCA)周期和抑制电子传递链复杂二世(Pollyea et al ., 2018)。
MDS-SC抗原和新疗法
能够区分MDS-SCs正常或preleukemic公司MDS患者不仅会让MDS-SCs更严格的调查,而且识别潜在MDS-SC治疗目标。最近的研究已经确定了表面抗原MDS-SCs上调节。在低风险MDS,细胞表面标记的数量显示在肝星状细胞调节是有限的。我们证明了CD99 / MIC2经常在MDS肝星状细胞以及AML LSC相比正常造血同行(Corces-Zimmerman et al ., 2014;钟et al ., 2017)。此外,单克隆抗体(mab)针对CD99可以诱导细胞死亡的MDS AML和公司在体外AML异种移植,展览antileukemic活动,没有明显消耗正常肝星状细胞。CD99可能促进MDS-SC AML LSC自我更新能力通过激活下游通路SRC家族激酶(Corces-Zimmerman et al ., 2014;钟et al ., 2017)。虽然精确的功能和机制的作用CD99在MDS和AML仍有待确定,这些研究证明CD99在低风险是一个有吸引力的候选人针对干细胞MDS以及AML。
表面标记在高危MDS / AML
几个表面抗原已经被提议作为MDS-therapeutic目标,主要高危MDS / AML的上下文中。
IL1RAP (IL1R3)过表达在高危MDS的公司,但不是在低风险的MDS。IL1RAP表达式与总生存期在MDS和AML呈正相关(Barreyro et al ., 2012),抗体针对IL1RAP显示治疗效果在AML的异种移植模型(Askmyr et al ., 2013;Agerstam et al ., 2015)。机械的研究表明,IL1RAP函数并不局限于il - 1受体通路,介导信号和前导作用通过FLT3和c - kit在AML lsc信号(米切尔et al ., 2018)。
高水平的CD123 (IL3-Rα链)表达在不成熟的公司(CD34 + / CD38−)据报道在高风险,但不是低风险MDS (谢et al ., 2010;李et al ., 2014)。CD123也用来区分AML lsc从正常肝星状细胞,因此代表了一个理想的治疗AML的目标(约旦et al ., 2000;金et al ., 2009)。CD123 + MDS-SCs似乎也表现出一种独特的代谢特征丰富的氧化磷酸化与干细胞自我更新和生存在高危MDS (史蒂文斯et al ., 2018)。sl - 401,白喉毒素interleukin-3融合蛋白,可以诱导细胞毒性在CD123 +爆炸从高危MDS和AML患者,和1/2期临床试验的sl - 401单药疗法显示一个可预见的和可管理的安全性在髓系恶性血液病患者包括高危MDS, CMML和再结晶的血浆树突细胞肿瘤(BPDCN) (Alkharabsheh弗兰克尔,2019年)。另一个CD123共轭,IMGN632,正在评估作为单药治疗结合venetoclax以及阿扎在复发/难治性AML (表1)。CD123-specific嵌合抗原受体(车)- t细胞已经开发并显示消除lsc AML异种移植(Mardiros et al ., 2013)。mb - 102,据报道,一辆T细胞疗法,诱发完全反应在AML的低剂量和BPDCN没有dose-limiting毒性在第一阶段临床试验(表1)(布德et al ., 2017)。尽管IMGN632和mb - 102展示出了有前景的结果在AML和BPDCN IMGN632的功效和mb - 102在高危MDS需要评估在未来临床试验。
表1。治疗目标MDS-SCs在临床试验。
CD47 antiphagocytic标记,这是在许多人类癌症中,允许他们逃避免疫监视通过提供一个“不要吃我”的信号(彭日成et al ., 2013)。CD47显著调节在MDS承诺髓系祖细胞,我们提出保护MDS公司从吞噬作用(彭日成et al ., 2013;江et al ., 2013)。因此,CD47可能作为一个重要的生物标志物预示从低风险MDS过渡到高危MDS (彭日成et al ., 2013)。Magrolimab(以前叫5 f9)是一个first-in-class CD47抗体街区,诱发肿瘤吞噬作用,消除了在AML lsc模型(索曼et al ., 2019)。阿扎起增效剂作用与magrolimab诱导“吃我”的信号增强吞噬作用(索曼et al ., 2019)。1 b期临床试验magrolimab +阿扎在高危MDS / AML患者证明这种组合显示了良好的安全性与高反应率在两种疾病(索曼et al ., 2019)。Registrational扩张患者人群高危MDS的临床试验研究正在进行(表1)。CD47-directed疗法是否会显示效果在低风险的背景下MDS仍不确定因为CD47 upregulation公司展示了主要发生在过剩的情况下爆炸(彭日成et al ., 2013)。
在t细胞免疫球蛋白mucin-3 (TIM3)过表达lsc AML与正常公司相比。TIM-3及其配体,galectin-9 (Gal-9),形成一个自分泌循环AML LSC自我更新的关键(Kikushige et al ., 2015)。在MDS, TIM-3 Gal-9已报告在高危MDS和临床结果较差(Asayama et al ., 2017)。MBG453,高亲和性人性化anti-TIM-3 IgG4抗体,块TIM-3功能和目前正在评估在临床试验中高危MDS和AML患者(表1)(硼酸et al ., 2019;Zeidan et al ., 2019)。
正如上面所讨论的,许多研究证明MDS-SCs炎症和先天免疫通路的激活和定位这些途径已证明是有益的临床前模型。先天免疫传感器如TLR2始终在MDS公司从低风险MDS患者,TLR2和高表达是与疾病进展相关。Tomaralimab (opn - 305),在敌对的IgG4马伯针对TLR2,诱导分化的红色的文化(Garcia-Manero et al ., 2018)。1期临床试验的Tomaralimab低风险/ = 1 MDS患者先前失败的协会治疗显示出其良好的疗效和安全性Garcia-Manero et al ., 2018;赖利et al ., 2013)。CXCR2的先天免疫传感器密切与IL8调停激活先天免疫途径的恶性干细胞在MDS和AML (Schinke et al ., 2015)。几个小分子拮抗剂CXCR2目前正在开发(表1)(Ghobrial et al ., 2019;Bockorny et al ., 2020)。鉴于IRAK1 MDS和IRAK4调解慢性炎性信号,自身免疫性疾病,和其他疾病如或然数和弥漫型大b细胞淋巴瘤,有极大的兴趣在伊拉克的治疗目标,和几个伊拉克的抑制剂在早期临床试验(目前正在调查表1)(威斯et al ., 2020;罗森塔尔et al ., 2019)。事实上,IRAK1和BCL2抑制剂已被证明能够有效地消除MDS克隆在异种移植(Rhyasen et al ., 2013)。Pacritinib是一种小分子,结合IRAK1激酶域的高亲和性和块IRAK1磷酸化(Hosseini et al ., 2018)。Pacritinib减少AML细胞生长在体外在AML异种移植和白血病负担(全et al ., 2020)。IRAK4抑制剂也也正在调查临床前模型(威斯et al ., 2020)。努力开发小分子抑制剂对其他激酶和监管机构包括PAK1和STAT3也在进步表1)(Semenova和切尔诺夫,2017;杨et al ., 2019)。
最近的研究表明,MDS和AML细胞突变RNA剪接体组件包括SF3B1 SRSF2和U2AF1剪接体优先敏感抑制(范et al ., 2016;李et al ., 2016;欧本et al ., 2016;Shirai et al ., 2017)。这些发现可能是由于这样的事实:这些细胞只拥有一个功能完整的剪接体基因等位基因,因此不能容忍进一步减少剪接体的功能。小分子抑制剂包括sudemycin E7107和h3b - 8800开发了针对spliceosomal组件,虽然他们不是选择性突变剪接体组件,被证实能够减少疾病负担在临床前AML和MDS小鼠模型(李et al ., 2016;Shirai et al ., 2017;西勒et al ., 2018)。E7107,自然产物的导数pladienolide B,在1期临床试验研究先进的实体肿瘤,但临床试验是过早停止由于视力丧失,这是作为主要报道不良事件(香港et al ., 2014)。h3b - 8800,可用小分子抑制剂针对SF3B1口头、选择性地根除SF3B1-mutant白血病细胞在异种移植(西勒et al ., 2018),目前正在调查在1/2期临床试验在AML和MDS (表1)。
结论
我们理解的角色在MDS disease-initiating干细胞已经在过去的十年里大大提高。MDS的复发的鉴别的体细胞突变使得众多调查造血作用的特定基因,而评价高纯度MDS-SCs,散装和在单细胞水平,揭示了见解遗传组成、突变收购,疾病进展的机制,机制决定对治疗的反应。提高异种移植模型允许调查人员询问MDS-SC函数使用病人的细胞而不是仅仅依靠鼠标或细胞系模型。总的来说,这些研究表明,特异表达基因调控,增加炎症信号,改变RNA拼接,改变在组装/核糖体翻译MDS造血干细胞功能的主要因素。他们还发现了细胞表面标记包括CD123 CD47, TIM3, CD99在MDS-SCs作为潜在的治疗靶点。虽然仍然需要大量工作,开发治疗可以耗尽MDS-SCs和诱导持久缓解甚至治愈,有很多理由希望在不久的将来会出现这样的策略。鉴于理解MDS-SC应对这些疗法的重要性,我们提倡研究MDS-SC反应治疗的结合进行临床试验,以提供必要的分子见解设计下一代的组合疗法。我们也鼓励研究人员设计未来的研究区分SC函数所需的分子机制在高风险和低风险的MDS,以及临床反应类型之间的观察(例如,改善血液比减少爆炸),为了更好地理解这些不同的疾病过程的分子基础。
作者的贡献
所有作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。
资金
CP是由NIH研究项目资助计划支持的R01 CA249054 R01 CA245502。CP也支持了一个学者从白血病和淋巴瘤协会奖。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
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关键词:造血干细胞,骨髓增生异常综合症新疗法,克隆造血作用,急性髓系白血病
引用:詹D和公园CY(2021)干细胞在骨髓增生异常综合征。前面。老化2:719010。doi: 10.3389 / fragi.2021.719010
收到:2021年6月1日;接受:2021年7月02;
发表:2021年7月16日。
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谢尔盖Vatolin美国凯斯西储大学,版权©2021詹和公园。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:克里斯托弗·y公园,christopher.park@nyulangone.org