鼻内催产素对神经的影响奖励处理与反应性依恋障碍儿童和青少年:随机对照试验

介绍

童年虐待(CM)和忽视至关重要的风险因素反应性依恋障碍(RAD),特点是社会和少言寡语的/抑制和异常的依恋行为,未能寻求和应对安慰(1),影响到大约1%的普通人群(2,3)。在儿童和青少年,RAD与内化问题(4,5),和多个精神并存病(即。,depression, anxiety, and substance use disorders (SUDs)], which are common and persist into adulthood (6- - - - - -10)。

适当的干预与RAD儿童和青少年可能会减少长期的不良结果,促进适应性复苏。最重要的干预是一个安全的依恋的发展孩子和他们的照顾者之间通过使它们之间的积极互动(11,12),这是与减少参与相关高危行为,一些心理健康问题,提高社会技能和应对策略13),有可能防止的代际传播厘米。然而,RAD的孩子往往缺乏良好的附件和他们的照顾者,和高度强调护理人员发现很难充分和敏感响应孩子的生气或焦虑的情绪和建立一个强大的附件(14)。尽管药理干预治疗与RAD相关并发症,表示没有推荐的治疗药物RAD的核心功能(14)。不利的内分泌和代谢的影响在儿童和青少年精神药物似乎普遍(15)。因此,药物干预试验需要安全监测和低副作用的风险。

而RAD的潜在发病机理仍有待完全阐明,我们最近的神经影像学研究在儿童和青少年RAD表明改变反馈回路功能(16,17)和途径调解情绪调节(18- - - - - -20.)。在前的一项研究中,一个分布形态测量学的分析磁共振成像(MRI)图像显示增加灰质体积的螺旋体和丘脑(20.)。此外,我们之前的功能磁共振成像(fMRI)研究显示减少腹侧纹状体的活动在赏金任务,其负面与创伤后应激症状严重程度的关系或回避依恋得分(16)。因此,治疗干预措施解决神经障碍在奖励处理可能涉及RAD的临床症状可能改善奖励功能和治疗结果。

最近的证据支持鼻内催产素(OT)管理促进信任、亲社会行为和方法在健康个体行为(21使外源性OT潜在候选人的有效干预治疗精神疾病,尤其是条件特点是异常的犒赏动机行为(22)。最近的研究对儿童自闭症谱系障碍(ASD)表明,鼻内OT政府与一些副作用(一般耐受性良好23- - - - - -26)。越来越多的证据支持神经肽OT的重要作用在调节键和母婴依恋在人类(27,28),在等离子体和非典型不水平,脑脊液,唾液中发现了孩子受到虐待和缺少附件或与主要照顾者(29日- - - - - -34)。OT行为作为神经递质和神经调质,调节神经内分泌,心理生理、动物和人类的社会情感反应(22,28,35,36)。OT神经元集中项目处理脑区参与奖励和强化,以及参与社会行为的表现。这些地区包括striatum-including尾状核和腹侧伏隔核(NAcc)——前额叶皮层,也分布在OT受体(37)。进一步,无法促进动机行为和社会互动中通过调节多巴胺活动mesocorticolimbic突出多巴胺奖励网络(38,39)。

在fMRI研究健康的参与者,鼻内不奖励途径地区的政府增加了神经反应,纹状体和腹侧被盖区等,在奖励和惩罚预期,在积极的刺激(40- - - - - -43)。据说肥皂水也更普遍被打乱的儿童依恋经历过早期孕产妇撤军(9)。相对于安慰剂(PLC),鼻内OT政府加强对金钱奖励的行为反应cocaine-dependent患者(44)。外生OT也增强神经反应核的货币激励,脑岛和前扣带皮层在创伤后应激障碍(PTSD)患者(45),它被归类为创伤stressor-related障碍,类似于RAD。

童年和青春期的特点是心理发展变化,大脑灵敏度奖励和激励,神经内分泌功能,转移孩子和他们的照顾者和同行之间的关系(46)。Child-caregiver交互调节大脑基本流程(47,48),而社交与同伴驱动器更复杂的心理发展(49)。鼻内不可以调节大脑发育,促进功能重组的奖励网络在儿童和青少年患者RAD。

调查的神经生物学影响鼻内无法管理奖励在RAD处理可能提供有价值的见解OT的应用。因此,我们调查的影响鼻内政府单一剂量的OT神经奖励处理儿童和青少年与RAD (RAD组)和正常儿童和青少年(TD) (TD组/对照组)在货币奖励任务(50)。我们假设不将增加在奖赏通路激活动机RAD组处理。基于我们之前发现的腹侧纹状体功能障碍患者RAD (16,17),我们预计尾状核的活动模式的差异和NAcc RAD组,相对于TD组,在货币奖励条件。鼻内的影响不可能取决于inter-individual和社会语境因素(35,51)。此外,我们探讨了神经反应不管理之间的关系和行为问题儿童和青少年在RAD。为此,等离子体无法同时测量确认鼻不可靠的血液中循环。因此,它允许我们测试进一步假设奖励系统活动与等离子体浓度提高的外部管理。

材料和方法

参与者

与RAD 29岁男性儿童和青少年(10 - 18岁),28岁,sex-matched TD(- 17岁)人包括在随机化过程。一些参与者被排除在分析之外,因为他们辍学的第二次访问由于身心疲劳在核磁共振扫描(RAD集团n= 3)或低扫描数据质量(RAD集团,n= 2;TD组,n= 1)。最终,24 RAD小组的参与者(平均年龄13.3岁)和27个参与者从TD组(平均年龄13.0岁)包括在最终的分析中。

我们招募了儿童和青少年的RAD儿童和青少年心理医学福井大学的医院。RAD的诊断评估两个执照儿童精神病学家(第一和第五作者的手稿)标准的基础上精神障碍的诊断与统计手册》第五版(第五版)(1)。排除其他精神疾病(例如,创伤后应激障碍、情绪障碍、焦虑障碍、和肥皂水)和神经发育障碍,如自闭症儿童注意力缺陷多动症,儿童和青少年Mini-International神经精神面试(52)管理。所有的参与者与RAD CM的历史,包括身体虐待、忽视情感虐待和性虐待(表1)。14个参与者与RAD medication-naive(58.3%),而参与者的药物,包括osmotic-release口腔系统哌醋甲酯(n= 2);以1 (n= 5);阿立哌唑(n= 2);利培酮(n= 1);clotiazepam (n= 1);丙戊酸钠酸(n= 1);或卡马西平(n= 1)攻击行为和易怒或age-inappropriate注意力不集中和冲动,紧随其后的是一段本事≥72 h(半衰期的五倍)之前所有程序包括功能磁共振成像检查。

TD儿童和青少年是从当地社区通过招募广告。入选标准包括缺乏历史CM的评估使用儿童期不良经历问卷和不符合dsm - 5标准精神疾病(1)。排除标准为所有参与者包括MRI禁忌症;全面智商(FSIQ) < 80 Children-Fourth版的韦氏智力量表(WISC-IV) (53)或韦氏成人智力Scale-Third版(WAIS-III) (54);任何严重的头部外伤史、药物或药物滥用、主要物理或神经系统疾病,或医疗条件可能影响经济增长和发展;和过度的头部运动(> 6毫米/度)在扫描。

研究设计和程序

所需的样本量超过20个参与者每组(TD和RAD组)计算使用统计能量分析(55)。本研究是一个随机、双盲、plc控制,受试,交叉试验进行了福井大学医院从2013年8月到2019年3月(图1)。生成的随机化的时间表是一个不戴面具的统计学家没有参与审判或数据分析。随机化是集中使用一个计算机生成的列表。参与者和员工被蒙面的治疗(不与PLC)和分配序列没有透露,直到所有参与者完成了试验。所有参与者收到一个剂量的鼻内OT(24个国际单位;Syntocinon喷雾,诺华公司、瑞士巴塞尔)或PLC(0.8%生理盐水)按照管理程序(建议56功能磁共振成像之前)大约45分钟。参与者在TD和RAD组参与两个核磁共振扫描。两个扫描会话相隔至少安排1周,以减少可能的延滞的影响不能管理。此外,第二次访问计划根据参与者的可用性,以避免压力参与学校活动和接受核磁共振的身体不适(平均扫描间隔天数= 36.3±37.1;TD组,40.8±28.2;RAD组,31.2±44.5;p= 0.366)。核磁共振成像后,参与者记录他们的主观动机在视觉模拟量表(血管)值从0(不)到100(完全)在货币奖励任务。

本研究的协议是研究伦理委员会批准的福井大学的(批准号20138012),按照《赫尔辛基宣言》。所有的参与者和他们的父母(s)或儿童福利设施提供书面知情同意或同意主任参与。本研究在大学注册医院医疗信息网络(UMIN000013215)。

临床症状的措施

虐待的历史数据都来自儿童保护服务。评估认为严重程度和类型的虐待,虐待儿童和创伤量表(猫)(57)是所有参与者的管理。参与者的临床症状措施管理执照儿童精神病学家(第一和第五作者手稿)。儿童抑郁症自我评估量表(DSRSC) (58)是用来评估抑郁症状。父母或照顾者被要求完成父母的版本的长处和困难问卷(SDQ) (59)来评估RAD-related情绪和行为症状的严重程度。SDQ是25-item parent-report问卷,评估孩子的内在(情感和同行)和外化行为和多动问题和行为困难,以及亲社会行为倾向(60)。积极联系问卷分数SDQ和关系问题,开发筛选RAD的症状,之前已经报道过(61年)。

测量等离子体浓度

全血样品前鼻内OT / PLC管理和测量被认为是所有参与者的基线(TD,n= 27个;RAD,n= 24)。多个血样只有收集分组人口(TD,n= 15;RAD,n= 11)同意血液抽样30分钟后鼻内政府对实验条件(OT和PLC)。血液样本被收集到冷冻2毫升EDTA-2Na-treated真空采血管管含有抑肽酶(NIPRO有限公司日本大阪)内侧肘脉,放在湿冰。样本及时离心机在4°C g(1600×15分钟),和等离子体分数。所有血浆样本存储在−80°C到无法测量。等离子体浓度不使用酶免疫分析法测定催产素酶联免疫试剂盒(法明岱尔恩佐生命科学公司,纽约,美国)。

短暂,血浆样品(每样500μl)提取使用' HLB绿洲96孔板和30毫克每口井的吸附剂(SKU: 186008054,水域Inc .)和蒸发在室温下用压缩氮气。每个样品蒸发于250年重组μl分析缓冲区之前无法提供足够的样本体积测量运行中每个样本重复井(100μl /)。样本化验标(光谱MAX 250,分子器件、LLC) 96 -格式按照制造商的指示。的意思是内部和inter-assay变异系数小于10.0%。

金钱奖励的任务

参与者执行块设计赌博任务涉及金钱奖励,这引发了强劲的纹状体在健康个体反应(16,17,50)(图2,请参阅补充材料和方法)。我们要求被试选择三张牌按下一个按钮之一。每张卡片随机与0,30或60日元。三个条件(高货币奖励(HMR)、低货币奖励(LMR),也没有金钱奖励(NMR)) 8(24秒)进行试验。未知的参与者,总奖励是预先确定的。在HMR条件中,参与者平均收入330日元。在LMR条件中,参与者平均收入150日元。核磁共振的条件,结果总是“XXX”奖励级别以外的控制效果。核磁共振或固定其他条件(24)之间插入两个奖励条件。在MRI中,参与者执行四个交易日组成的四个街区的四个条件(HMR LMR, NMR和固定休息)持久的共有6分钟24 s(4×4块条件×24 s /块)。

功能磁共振成像采集和分析

程序数据采集、预处理、一级分析描述在我们先前的研究(17)(见补充材料和方法)。个人从RAD TD组和两个群体被排除在分析由于低扫描质量(过多的头部运动> 6毫米/度,如前所述在OT fMRI研究成人患者(45,62年)]。总共27个TD和RAD包括个人和24个人功能磁共振成像分析。

所有扫描获得使用3 t磁共振扫描器(发现先生750;美国通用电气医疗系统、密尔沃基、WI) 32路头线圈(重复一次,3000毫秒;回波时间,25 ms;翻转角度90°;的视野,192毫米;平面矩阵大小,64×64像素,体元维度,3.0×3.0×3.0毫米;片缺口,0毫米)。数据分析使用SPM12(的维康基金会神经造影中心,伦敦,英国)2020年在MATLAB中实现(Mathworks纳蒂克,妈,美国)。调整后,所有图片归一化到SPM12(回波平面成像)图像模板。在第一个层面上,个人任务相关的激活是评估。 Three regressors for each condition (HMR, LMR, and NMR) were modelled at the onset of each block (duration, 24 s), which were convolved with a canonical hemodynamic response function to obtain the expected task-related signal change. The weighted sum of the parameters estimated during individual analyses consisted of “contrast” images. For the statistical analyses, motion parameters were modelled as regressors of no interest using the six parameters (three displacements and three rotations) obtained by the rigid-body realignment procedure.

我们先前的研究使用这种赌博任务显示显著降低激活纹状体在RAD组相比,TD组HMR条件(对比,HMR > NMR) (16,17)。因此,我们在本研究包括这种对比。第二级,我们分析对比图像对应HMR > NMR条件组用一种随机影响模型分析获取人口推断来确定大脑区域,应对货币奖励。然后我们之间激活TD和RAD组相比在OT和PLC的条件。一个灵活的析因方差分析进行调查主客体之间的相互作用因素组(TD / RAD)和受试因素(OT / PLC)治疗条件。与以前的结果(16,17),我们随后进行了单向,受试方差分析(方差分析)比较活动和识别无法管理的主要作用在TD和RAD组分别在两种条件下。重大变化信号为每个对比评估使用t统计voxel-by-voxel基础上。整个大脑分析,统计上显著的阈值被设定为p< 0.001的体素水平和family-wise错误(FWE)—p在集群级别< 0.05。显著的集群研究的解剖定位自动解剖标记和Brodmann区域(BA)地图册MRIcron软件包的实现(63年)。

鼻内不能管理的不利影响的评估

为了检测可能的心血管和肺造成负面影响无法管理,我们测量了每个参与者的心率(HR)、血压(BP)和血氧饱和度通过脉搏血氧计(热点₂)使用生理监测系统之前,30分钟之后立即喷鼻剂管理。此外,开放式的问题被用来评估药物副作用,如头痛、口渴、小便,喘息和胸痛。

统计分析

人口统计学和临床特点比较组间使用χ²(卡方检验),个人t,和Mann-WhitneyU测试。脉管分数和平均反应时间(RTs)的所有条件检测的影响(TD / RAD)和治疗组(OT / PLC)使用重复测量方差分析。对于事后测试,使用Bonferroni调整过程。使用SPSS统计分析软件版本24(美国纽约阿蒙克的IBM公司)。数据被认为是具有统计学意义p< 0.05。

结果

人口和临床特点

TD的临床和人口特征和RAD团体所示表1。两组人相配的年龄和构型。RAD集团与TD组相比,显示出显著降低FSIQ [t(49)= 5.17,p< 0.001)和更高水平的感知严重性的虐待(猫:U= 8.50,p< 0.001)。同样,RAD组的水平明显高于有精神病症状:内化和外化行为问题(SDQ:t[33]= 4.73,p< 0.001和t[37]= 4.52,p分别为< 0.001)和抑郁症状(DSRSC:t(48)= 3.13,p= 0.003)。

等离子体浓度不

双向方差分析进行检查的效果(TD / RAD)和治疗组(OT / PLC)对等离子体浓度。有显著主效应不管理(F(48)= 5.64,p= 0.006),而主要集团及其交互效应不显著(F(1、24)= 0.83,p= 0.370,F48岁的[2]= 0.37,p分别为= 0.691)。正如所料,鼻内OT政府增强等离子体浓度不TD和RAD组(图3)。

行为任务性能结果

三方进行了方差分析检验组(TD / RAD)的影响,治疗(OT / PLC),和奖励条件在RTs (HMR / NMR)。主要有重大影响的集团(F(49)= 4.20,p= 0.046),治疗(F(49)= 4.17,p(= 0.047),和奖励条件F(49)= 8.84,p= 0.0046),尽管他们没有显著的交互作用(p> 0.05;看到图4和补充表S1)。这些结果表明,RAD组反应显著低于TD集团和RTs OT条件在PLC中低于那些条件。期间RTs HMR条件低于那些在NMR条件,没有重叠的三个条件。

我们调查是否政府改变任务的主观动机。奖励条件明显参与动机和脉管分数更高的奖励条件比没有奖励条件(F(49)= 95.79,p< 0.001,图5 a, B]。接下来,一个双向方差分析进行检查的效果(TD / RAD)和治疗组(OT / PLC)在主观动机高回报条件下的任务。有显著的影响之间的相互作用组和无法管理任务的主观动机(F(49)= 4.558,p= 0.038)。一个简单主效应表明,不管理显著增加血管评分在RAD组(F(49)= 6.082,p= 0.017),没有明显不同于TD组(F(98)< 0.001,p= 0.987)。相比之下,不管理并不影响血管评分TD组(F(49)= 0.306,p= 0.583)。值得注意的是,这表明OT政府提高了任务的动机水平RAD组相同的水平,在TD组。虽然我们调查OT-induced变化之间的关系在RTs HMR条件和那些在脉管分数奖励条件,没有明显相关性(TD组:r=−0.35,p= 0.077;RAD组:r= 0.17,p= 0.43)。

成像结果:鼻内OT / PLC管理的效果

虽然没有明显的结果与FWE校正×治疗组之间的相互作用在集群层面,我们观察到神经激活他们的相互作用p< 0.005未修正的,k≥20(见补充表S2)。随后我们进行了两个示例t测试比较神经激活RAD和TD组之间在PLC的条件下与集群级别的FWE-corrected阈值。然而,我们没有观察到基线差异之间的纹状体反应TD和RAD团体PLC条件下显著性水平(见补充表S3)。在单向受试在整个大脑分析,方差分析与PLC相比,鼻内不显著增加神经激活右侧额中回(生产厂;英航10)奖励条件在RAD集团(蒙特利尔神经学研究所(MNI)坐标,x= 34,y= 56,z= 6;FWE-corrected集群大小= 282p在集群级别= 0.042,图6]。相比之下,与PLC相比,鼻内不显著降低神经激活右侧中央前回(BA - 6)奖励条件RAD集团(MNI坐标,x= 40,y=−14日z= 64;FWE-corrected集群大小= 934p< 0.001集群级别,图6 b)。然而,RAD组显示PLC之间没有显著差异,OT在区域内其他神经激活阈值(表2)。我们进行了二次分析检查审核通过药物治疗的可能性。然而,区域的大脑活动增加14 medication-naive RAD个体在个人使用类似药物在OT > PLC和PLC >条件p< 0.001未修正的,k≥10(见补充表S4)。因此,药物的整体结果几乎没有影响我们的学习。TD组与PLC相比,鼻内不能显著提高和降低激活大脑各区域与FWE校正集群级别(表2)。

考虑到有限数量的调查研究大脑功能差异TD儿童和CM和RAD的历史,和平衡的风险类型I和II错误,我们探讨了OT的潜在影响集中在尾状的神经活动和NAcc奖励处理期间奖励条件、更宽容的阈值p< 0.005未修正的集群的大小k≥20像素点(64年,65年)。PLC相比,我们观察到小的双边集群增加激活后的腹侧纹状体无法管理。在这个阈值,参与者在RAD组活动增加的表现双边尾状核(图7 a, B),正如所料,和其他地区相关奖励电路:额上回,前脑岛、轨道回,和前扣带皮层。

OT-induced神经奖赏反应之间的相关性及临床内化行为问题在RAD组

RAD是与内在关联问题,TD组显示最低级别的小类内变化(见这些问题表1),只有RAD组包含在这些分析。我们进行了相关分析,调查是否OT-induced大脑活动内化行为问题有关。PLC的条件、内在问题的严重程度显著负相关的β值左右纹状体反应在奖励条件(r_PLC)=−0.451,p= 0.027,r_PLC)=−0.434,p分别为= 0.034;图7 c)。加班后管理、内化问题的严重性不再是剩下的β值显著相关奖励(纹状体反应r_不= 0.258,p= 0.224),而内在的严重程度之间的关系问题,对纹状体反应的β值奖励从消极到积极改变明显(r_不= 0.533,p= 0.007)(图7 c)。此外,内化问题的严重性与OT的影响呈显著正相关((HMR > NMR)_不——(HMR > NMR)_PLC)纹状体反应)(rΔ_OT−PLC)= 0.544,p= 0.006,rΔ_OT−PLC)= 0.674,p分别为< 0.001,图7 d)。

OT-induced神经奖励的反应和行为之间的相关性任务RAD组的性能

我们进行了相关分析,调查是否OT-induced大脑活动与OT-induced变化在RTs HMR条件和脉管分数在RAD组奖励条件。RTs的变化和脉管得分没有显著的影响与OT ((HMR > NMR)_不——(HMR > NMR)_PLC))左侧和右侧纹状体反应(r_ΔRT=−0.079,p= 0.71,r_ΔRT= 0.068,p分别为= 0.75;r_ΔVAS=−0.050,p= 0.82,r_ΔVAS=−0.28,p分别为= 0.19)。

鼻内不能管理的不利影响的评估

HR、BP和热点₂协议期间没有重大变化。此外、头痛、口渴、小便、喘息,胸痛被任何参与者发现和报道。

讨论

我们所知,这是第一个研究使用功能磁共振成像研究的影响政府单一剂量的鼻内OT功能激活奖励处理期间与RAD和TD的个体在儿童和青少年。我们发现与PLC相比,不管理影响动机在RAD患者处理行为和neurofunctional水平。行为,RAD报道增加患者主观动机OT后管理和反应速度慢,比TD个人奖励。患者在neurofunctional层面,RAD显示增加激活在正确的制造和减少激活后在右侧中央前回奖励条件管理。我们还证明,尽管在一个更宽松的阈值,OT政府增加患者的腹侧纹状体激活RAD。此外,在腹侧纹状体不明显的影响与患者RAD内化问题的严重程度。

行为,RAD报道增加患者主观动机后无法管理。这个结果与之前的研究一致,增加主观的方法观察行为动机分数边缘型人格障碍患者的童年遭遇了严重创伤后的管理OT的单剂量(66年)。这些发现的另一项研究也证实了这些任务性能增加选择性地加班后管理参与者与低亲社会能力使用激励延迟任务和社会有益的反馈(40)。在这项研究中,患者RAD慢RTs OT管理后的奖励。综上所述,这些反应可能反映了增加慎重考虑选择更高的信用卡奖励增加动力。然而,我们观察到血管的变化之间没有显著相关性分数和RTs的变化,本来预计,如果这些过程是有因果联系。这可能是因为血管的分数奖励任务包括主观动机在HMR和LMR奖励条件。

除了行为的影响,我们的整个大脑分析揭示选择性OT管理对制造行业的影响(BA 10)活动时,有可能获得高价值的金钱奖励。最近的功能磁共振成像研究表明,英航10被激活与金钱奖励和情感处理,而这侧额极区参与自上而下的认知控制的目标导向行为(67年)。密切联系边缘和旁边缘网络,包括英航10和腹侧纹状体,被认为是基本的行为适应对reward-induced改变上下文(68年)。最近的功能磁共振成像研究表明,鼻内不加强自上而下的认知控制提高生产活动(69年),它激活了BA 10地区超重个体在食物动力任务(70年)。这些观察结果类似于目前的研究。在我们的研究中,减少活动的中央前回(BA 6)奖励条件下检测后不管理,这也被认为是表达一个适应的过程。中央前回的是初级运动区参与手指运动(71年),考虑到增加患者的主观动机RAD OT后政府和慢反应相对于TD的个人奖励,RAD患者不得不抑制他们的手指仔细选择信用卡时由于电机信号增加愿意花费努力最大化他们的奖励在OT政府在货币奖励任务。

尽管我们之前发现较低的腹侧纹状体激活RAD组的价格相比TD组(16,17),在此,我们没有观察到RAD之间的纹状体的反应在基线上的差异和TD组PLC条件下FWE-corrected阈值。这是与先前的研究一致后观察到的神经多巴胺奖赏活动增加PLC管理局(72年- - - - - -74年)。此外,PLC效应是更有利的在各种各样的儿童比成人精神疾病(75年,76年)。探索性分析表明,然而,我们无法管理增加神经反应患者的腹侧纹状体RAD内。腹侧纹状体参与方法的动机(推动制定奖励)和奖励反应(快乐的经验)通过多巴胺能和内源性阿片样物质活动,分别为(77年)。我们的研究结果结合其他研究表明OT PTSD患者的影响,个人暴露于创伤,ASD患者和健康人群进行了赏金任务(43,45,78年,79年),这表明不刺激多巴胺奖赏处理电路。此外,OT-related增加纹状体反应非货币奖励他中脑边缘多巴胺奖赏系统中观察到的增强研究调查对社会奖励(不影响40- - - - - -42)。我们的研究结果支持这样的证据表明OT政府广泛影响的动机和行为,从社会延伸到非奖励(21,45)。

此外,相关性分析在安慰剂的患者显示症状严重程度的内化问题RAD是负相关,腹侧纹状体反应期间奖励条件。这与先前的报道是一致的,分数RAD相关的临床症状减少奖励(纹状体反应16)。有趣的是,OT的影响政府在纹状体反应患者RAD的奖励条件也与内化问题的严重程度有关。这一发现同意先前的报道证明不优化神经处理,特别是在严重影响个人(51);inter-individual因素调节OT-induced奖励处理(40)和选择性高快感缺乏改善患有创伤后应激障碍的纹状体反应严重程度(45)。RAD的孩子缺乏社会和情感互惠,调节自己的情绪困难(10)。目前的研究结果表明,外生不促进奖励处理RAD。它可能更有利于RAD患者报告严重的内化问题。此外,OT效应的发现在右边比左边尾状的结果可能与我们先前的研究(16,17RAD集团)在右边比左边看到少激活尾状。然而,这还不清楚,未来的研究需要调查这种可能性。我们观察到OT-induced之间没有显著相关性脑激活和RTs的变化或脉管分数,本来预计,如果这些过程是有因果联系。这可能是因为血管的分数奖励任务包括主观动机在HMR和LMR奖励条件。另一个可能性是RAD的RTs集团可能涉及认知成熟度鉴于虐待不利影响认知功能。这是符合我们之前研究的结果(16),RAD的RTs组低于那些TD组。RT OT后增加政府可能会增加性能监视的迹象,这可能反映了增加慎重考虑选择卡片,更高的回报。然而,当它需要时间来改善认知功能和评价鼻内OT政府对认知功能的影响,不仅一剂OT也长期不治疗可能是必要的。

综上所述,我们的行为和neurofunctional结果表明OT-induced增加纹状体反应患者的RAD加强奖励加工、OT管理局可能会增加回报预期,促进目标导向行为来获得这些奖励(45)。

已经有研究的增加的影响长期鼻内政府在ASD。在11日的13个研究周期从4天到7个月,发现OT政府提高社会能力和技能,包括社交和沟通以及重复性行为(22)。此外,与PLC相比,尽管基于三个研究有限,长期不治疗似乎改善抑郁和焦虑症状和抑郁症的社会关系。事实上,长期鼻内OT-enhanced大脑活动的前扣带皮层和内侧前额叶皮质的ASD患者已经报道(80年)。然而,最近的一次鼻内OT治疗的安慰剂对照试验,包括290名儿童自闭症显示无显著改善措施的社会或认知功能超过24周(81年)。尽管OT是无效的治疗自闭症症状,在依恋的形成和prosociality,鉴于其核心作用可能加强的神经基础的奖励系统附件个人RAD的变化,如目前的结果。进一步的调查需要完全理解的影响鼻内不泛自闭症障碍以外的症状,如附件。

最近的研究表明,鼻内无法管理诱发心理社会应激(82年)和改变边缘网络,以及边缘激活,在个人经历时艰难的生活压力(83年- - - - - -85年)。这些发现表明,早期社会逆境会导致灵敏度降低鼻内无法通过改变oxytocinergic系统或其调节基因通过基因甲基化等机制路径,从而在不影响系统功能受体水平(17,86年- - - - - -90年)。此外,相反OT政府对依恋的影响研究中发现了健康成人(91年)和双相情感障碍患者(92年)。这些研究表明,仔细考虑政府在个人与CM的历史。未来的研究考察童年创伤的调制效应和遗传多态性之间的关系,以及应对外部不管理,需要创建适当的干预措施。

OT后血浆OT水平增加而不是PLC政府TD和RAD组。这一发现与之前的研究一致和当前meta-analysis-based证据(93年)。尽管一些研究报告较低和较高的等离子体,脑脊液或唾液OT水平个人暴露于厘米(30.- - - - - -34,94年),我们没有发现任何显著差异在基线等离子TD和RAD团体之间的水平。然而,一些研究表明,CM也许不会影响等离子体OT水平(95年)。未来的研究需要探讨CM之间可能的调节因素,改变等离子体水平。

我们的研究有一些局限性。首先,两组样本量很小,尽管他们类似以前的研究集中在OT成像(43,45)。第二,尾状激活后不能治疗RAD组增加更宽大的阈值时使用。第三,我们没有调查OT的用药剂量的影响。第四,当前的研究只是在男性儿童和青少年出于安全方面的考虑,因为有鼻内的有限研究政府在女性儿童和青少年。因此,我们不能占潜在的与性有关的差异(96年)。第五,有一个关于RAD诊断潜在的限制。正如前面建议(2),一个孩子通常是给定一个“疑似”RAD的诊断,诊断以来它并不完全清楚。因此,详细观察孩子的交互需要一种更健壮的诊断(2)。最后,我们没有控制厘米类型,该组织是相对异构。未来的研究需要解决这些局限性。

结论

我们的研究提供了第一个证据,OT鼻内接种一剂增加主观动机和增强神经奖励活动与RAD男性儿童和青少年。此外,我们的研究表明,OT政府增加奖励处理,有可能促进动机的行为;因此,它可能是有益的RAD患者报告严重的内化问题。这些结果对研究提供了重要的见解不管理结合的治疗潜力和有效性child-caregiver RAD心理治疗课程(97年- - - - - -One hundred.)。未来临床试验应考虑是否长期政府有利于患者RAD。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和福井大学的研究伦理委员会的批准(批准号20138012)。书面知情同意参加本研究参与者提供的法定监护人/近亲。

作者的贡献

圣在构思和设计研究。圣,公里,TXF, SN,进行实验,收集数据。圣,公里,TXF, SN分析数据。圣,写了初稿的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

本研究由以下几点:拨款科研补助金的,具有挑战性的探索性研究,青年科学家,青年科学家从日本促进社会科学(JP15H03106, JP17K19898 JP19K21755, JP19H00617 A.T.;JP15K21026 JP18K13109明沟);授予“创造一个安全的生活环境在不断变化的公共和私人领域”的日本科技公司(JST) /研究所科技对社会(RISTEX);和研究武田科学基金会的资助,Japan-United州大脑研究合作项目(A.T.),日本医学研究和开发署(艾湄湾)(A.T. JP20gk0110052),和日本临床药理学研究基金会(2018 a12明沟)。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。

确认

我们想表达我们的诚挚感谢参与者和他们的家庭,慷慨和勇敢地参与了这项研究。最后,我们要感谢Koji什荣水岛,Hirotaka小坂,Daisuke n .齐藤Saeko高田,阿圆Umemoto, Tomoe盛田昭夫,和Yusei Ohshima优秀协助评估参与者和协助数据分析。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/frcha.2022.1056115/full补充材料。

引用