访问新的系统性治疗泌尿道癌low-middle收入国家

1介绍

在全球范围内,六分之一的死亡是由于癌症和大约70%的癌症死亡发生在low-middle收入国家(LMICs) (1)。这些国家不到5%的全球资源对抗癌症2)。mortality-to-incidence比率的比较这些癌症网站嗝和中低收入国家的要求清楚地显示不良的生存状况之间的大多数病人诊断为不同类型的癌症中低收入国家建设(1,2)。

中低收入国家建设、大比例的人口获得药品有限,由于缺乏可用性或因为病人必须支付他们的处方。在缺乏政府补偿、保险、或任何独家访问中低收入国家建设计划,许多病人必须承担治疗的费用。获得药品对病人LMIC受限于政府资金不足的药物,和供应的药品导致可怜的库存控制(2)。

系统性治疗的进步已经导致许多癌症存活率提高的。然而,有一个宽变化的大小与这些新疗法中受益。这些收益应该平衡在现实世界中,特别在资源有限的国家,新药的可用性应该容易获得和负担得起的人口。

小和低收入国家的讨价还价的能力是有限的,因此负担能力往往是负相关与市场规模和人均国内生产总值(3)。虽然在LMIC癌症的总发病率较低与高收入国家(嗝)相比,癌症相关的死亡率明显高于总在LMIC,特别是对于65岁以下的人来说,更大的经济影响的过早死亡和失去了多年的生产力特别是问题(4- - - - - -6)。LMIC经历过恶性肿瘤死亡率的增加导致肥胖率上升;越来越多的久坐不动的生活方式;饮食因素;过度使用烟草和酒精;癌症和持续感染幽门螺杆菌,乙型肝炎病毒和人乳头状瘤病毒,更不用说其他因素,不太好理解像种族或遗传因素(6,7)。数据从LMIC有限时癌症治疗和基础设施的现状,主要是因为卫生基础设施在这些设置历来是建立在治疗传染病和营养不良(8)。

主要有四个优先级制定促进卫生服务癌症控制和收集数据:精子获能在临床研究中,肿瘤中低收入国家建设卫生服务的政策和规划(9);发展高质量的健康数据,如以人群为基础的癌症登记,确定癌症管理过程和结果,以确保它们是迭代,实现质量控制(8,10);中低收入国家建设更多肿瘤学有关经济和farmaco-economic评估(11);中低收入国家建设和探索高质量的癌症控制新车型注意相关经验来自嗝。虽然精确的可用性和类型的抗癌疗法在不同的中低收入国家的要求是未知的,世界卫生组织(世卫组织)的一项调查发现,只有22%的非洲国家和东南亚国家报道的43%的可用性抗癌疗法,没有指定的治疗细节;这与在欧洲报告可用性超过90% (12)。药物短缺是常见的,也可以是一个问题对于专利以及仿制药(13)。世卫组织报告发现,20%到60%的发展中国家的医疗支出是药品,这是大大超过发达国家(14,15)。大多数中低收入国家的要求分配较低的国内生产总值(GDP)对卫生保健开支,尽管癌症死亡率和发病率的巨大的经济损失。

世界上绝大多数的人口——超过50亿人——无法获得访问手术服务需要时,更不用说麻醉护理或毒品/止痛药(16)。的可访问性放疗也不足以满足庞大的人口的需求在LMIC需要。一项研究估计,在非洲的放疗设备的供应足以满足需求,只有18%的辐射和22个非洲和亚洲国家没有获得放射治疗(17),在其他国家像巴西,主要问题不在于机器的数量,但它不够分配的公共卫生系统在很多州联邦,特别在贫穷地区的北部和东北部国家(18)。

2在LMIC泌尿道肿瘤

泌尿道肿瘤、妥协的一组肿瘤疾病,从最常见的前列腺癌移行细胞病变,肾和睾丸癌。前列腺癌是男性最常见的癌症,占所有癌症病例的15% (19)。前列腺癌的死亡率及其他肿瘤,减少了自1990年代中期以来在许多发达国家在北美和欧洲反映先进的治疗和预防策略,与增加率在许多国家在亚洲,非洲和南美洲;可能的组合发病率上升,长寿,不公平的卫生系统和有限的访问更有效治疗(20.)。

前列腺癌是一个专注的研究与最新进展,改变了范式的治疗在过去的几十年里,随着利率的治愈疾病和更长的生存。这些进步范围从更精确和更少的病态的robotic-prostatectomies,高精度放疗、以及批准的数量的增加新的系统性治疗局部晚期和先进的疾病,通常允许更多激烈的前期和新组合选项顺序治疗晚期疾病患者(20.,21)。

基因信息正越来越多地用于治疗选择的病人,以及成像技术的进步,尤其是前列腺癌MRI和PSMA-PET / CT,从诊断到治疗(22)。

膀胱移行细胞癌(加州大学),在特殊的肿瘤,非常普遍,尤其是达巴格市相关和增加发病率LMIC (23,24)。加州大学,经常复发甚至可能治愈后手术,并被其攻击行为。新疗法也被合并。从non-muscle侵入性疾病(复发癌原位),辅助治疗以及维护或序贯疗法在先进的疾病阶段。新的靶向治疗相关生物标志物如FGFR抑制剂、免疫疗法使用的不断增加和新抗体轭合物在系统性疗法是最明显的变化,现在最新的国际指导方针的一部分(25)。

肾细胞癌也越来越诊断肿瘤由于偶然的出现在常规扫描。尽管手术和成像技术的进步,复发仍频繁和诊断与更高级的阶段从LMIC频繁的患者(26,27)。批准的几个新代理先进RCC正在进行了十多年,最初用口服抗vegf multikinase特工,后来结合了免疫疗法(IO) (28)。最近,新的IO-IO组合和vegf / IO组合合并成为新的先进的疾病和IO标准疗法也首次作为一个选项作为辅助治疗(29日)。

成像和遗传技术在嗝相对便宜,在选择中低收入国家的要求,有时可用,所以我们面临的挑战是确定最优策略会导致较高的治愈和控制,让更多的患者在不同的地方获得新技术让更好的结果。这些变化带来显著的成本对于所有卫生保健系统,但存在大量机会重塑和优化照顾病人,用更少的病态和有效的治疗方法(30.)。

LMIC足够照顾癌症患者有巨大的限制,从医疗和未经训练的人员不足、病理学或可用性的疼痛和支持性护理。与成本效益的新疗法是一个健康的经济体所面临的挑战和更高的墙后LMIC异质群体。

新药注册时,大多数LMIC没有多学科讨论使卫生决策,保证成本有效的疗法和优先的效力和影响当地的经济。决定药物批准通常不充分整合和利用有关人口的新疗法。许多LMIC,像巴西,新疗法的可用性通常是采用那些买得起私人健康保险,而对于大多数的人口只取决于公共卫生系统(18)。

3治疗途径的进步

3.1前列腺癌

前列腺癌患者的护理参考中心在世界各地是多学科的,已经发生了巨大的变化在过去15年批准,第三阶段的随机试验的基础上,几个新代理的荷尔蒙和castration-resistant疾病,如多烯紫杉醇,新雄激素受体抑制剂,放射性药物,PARP抑制剂,甚至免疫疗法,结合序列甚至更多的强化治疗。除了药物之外,机器人手术和放疗技术治疗有助于改变范式,从当地疾病更高级的阶段,因此,更多的病人被治愈或活得更长更好的生活质量的疾病(31日- - - - - -41)。

3.2移行细胞癌

经过多年只接受治疗与全身化疗,最近,肿瘤局部的方法,局部晚期和晚期(已经发生了很大的改变25)。

对本地化non-muscle入侵原位癌,免疫疗法(IO)的引入BCG失败之后开了一个新时代的机会(42),以及最近的IO作为辅助治疗的选择(总体生存数据仍然是不可用)在高危患者不适合cisplatin-based化疗。在晚期,一些新选项现在批准证明效力,从第一行的IO,化疗后的维持治疗,新代理antibodies-conjugates和anti-FGFR抑制剂(43,44)。

3.3肾细胞癌

同样的现象在全球范围内肾细胞癌。开始通过引入的口服抗酪氨酸激酶抑制剂后建立的基本知识分子与肿瘤血管生成的背景,和最近的批准数的组合IO-IO疗法和anti-VEG-IO组合。所有这些新的代理显示优越的结果相比,“旧”的抗vegf舒尼替(标准28,29日)。

最近的进步推动改变的IO术后设置(45)。

4资源LMIC

优化管理泌尿道恶性肿瘤(牙龈)需要的可用性成像和病理诊断,手术和放射肿瘤学治疗局部疾病和药物治疗转移性疾病的管理,以及获得止痛药、遗传学和其他支持疗法。虽然有一些改进的手术和放射治疗近年来,缺少训练有素的工作人员和设施优化的治疗仍然是一个主要障碍患者口香糖。非常有限的访问抗癌药物已经在最近的一项调查(突出显示22,46,47)。

鉴于私人投资不平衡(少数的人口提供私人健康计划中低收入国家建设)和公共部门(政府),大多数中低收入国家建设先进的资源都是私下的控制。这将创建一个货币屏障进入现代科技,放疗机器或新药注册。

另一个障碍是地理,因为癌症治疗中心城市集中在大型国家像巴西、印度和南非,与大部分的资源集中在有限的地区。

比简单的医疗解决癌症的结果需要更多的共识或指南,而是一种方法,包括卫生保健部门(政府),健康提供者,经济决策,病人宣传。

意识的技术准入壁垒政策和决策的水平是必需的,除了明确理解价值的高质量的技术公司。临床专家积极参与政策——定义策略对于现在和未来的技术需求是至关重要的实现所需的每个国家的护理质量。

大部分的新疗法强调以上批准或用于少数的患者生活在LMIC主要取决于公共卫生系统(48)。

5药物治疗

许多病人中低收入国家建设将最初或随后更先进的转移性疾病由于缺乏早期诊断/预防策略和难以获得足够的早期诊断和肿瘤护理(48)。

雄激素剥夺疗法(ADT)仍然是标准的初始治疗和提供有效的减轻症状和疾病控制在大多数晚期前列腺癌的男性。在嗝通常的选择是慢性医疗阉割与促性腺激素受体激动剂/拮抗剂。睾丸切除术(手术阉割),虽然同样有效和低于医疗阉割,执行较低的数字世界各地包括中低收入国家建设(49)。

对于晚期乳腺癌患者,更频繁的使用睾丸切除术(手术阉割)LMIC,可能省钱和减少医疗对资源的访问,并允许指向更密集的系统性治疗的希望将产生额外的生存时间和减少疾病的并发症与疾病进展(49)。

中位数生存与转移性前列腺癌的男性嗝从2.5提高到大约5年,最近公司额外的激素制剂(abiraterone enzalutamide和apalutamide)、化疗(多西他赛和cabazitaxel),镭- 223,并与olaparib最近,pembrolizumab lutecium-PSMA,收益也在控制症状,疼痛和生活质量(31日- - - - - -41)。

大部分的这些新代理显著增加总成本(除了多烯紫杉醇和阿比特龙通用),被有限的访问中低收入国家建设对大多数患者(50)。

随着全球获得有效的新疗法,是一个重大挑战,机会的增加使用手术阉割已经提到,阿比特龙一般代理的选择喜欢或多西他赛和药效学研究试图减少剂量(在不影响疗效),应该探索资源有限的国家的机会(51)。

二期随机研究,阿比特龙的抗肿瘤活性在低剂量水平评估。250毫克的剂量与早餐被发现的另一种选择后1000毫克/天的剂量标准剂量一夜快,从而减少成本75% (51)。这项研究导致机构推荐低剂量与食物作为替代;这种策略使得在印度巨大的成本节省医疗保健系统(51),也建议在最近的共识与资源有限的国家,虽然没有明确地采用嗝。

Enzalutamide,另一个强大的口头长达也可以在低剂量(一半剂量=半价),如图所示,最近欧洲第二阶段试验,也降低毒性的增加(52)。

下面,我们描述的可用性前列腺癌药物在一些LMIC国家,随着差距的一个例子。

大多数人在巴西访问通过公共卫生系统医疗- SUS(覆盖70%的人口),而富裕的少数民族公民(< 30%)可以访问私人卫生保健提供者。化疗的选项(如多烯紫杉醇)也有类似的这些系统的可用性,但新激素制剂(abiraterone、apalutamide enzalutamide或daralutamide)和cabazitaxel不是可用在SUS临床试验的病人外,无论是抗激素敏感或阉割的地位。有一个赤字几乎一半的肿瘤学家巴西地区,主要在北方,中西部和东北部和近三分之二的巴西没有房间的卫生区域化疗。肿瘤学家和设施的缺乏导致位移的病人,有时远距离,这样他们就可以得到适当的治疗和随访,即使没有新的肿瘤药物在巴西通过ANVISA(巴西相当于美国食品和药物管理局)。在私人系统患者可以根据国际机构治疗指南(18)。

在印度,另一个大陆国家,有较低的公共部门预算分配医疗和保险有限导致严重依赖个人开支。肿瘤学家的低比率的大量的癌症患者,往往导致交付系统性治疗的卫生保健专业人员没有足够的培训。在印度仿制药的广泛可用性是一个独特的例子,和有一个巨大的积极影响获得新的活跃代理等晚期前列腺癌而使用老的药物少有效的这种,雌激素和低剂量类固醇虽然仍然盛行,最后一年有所下降。转移性前列腺癌患者,睾丸切除术提供常规并导致大量节约成本(53)。

在大多数非洲国家,受过训练的医疗肿瘤学专家是非常罕见的。癌症患者有时自费癌症治疗在一个非常小的比例部分国民健康保险的药物。那些高收入选择私下处理设施支付自己或与私人保险。未能完成治疗经济原因是很常见的。计划建立了与制药公司合作,改善癌症治疗提供药物在负担得起的价格,当前价格减少60% (54- - - - - -56)。该计划旨在提供20癌症药物,包括多西他赛、bicalutamide leuprolide,在许多非洲国家。

新代理像放射性配体治疗的情况下,Lutecium-PSMA (Lu-PSMA)可能是限于嗝由于其成本太高。成本效益研究比较Lu-PSMA cabazitaxel或其他治疗选择等待,但是其他比较器通常不用于大多数患者在LMIC,尽管如此,在像巴西那样的国家PET-PSMA和Lu-PSMA已经被那些能负担得起,鉴于与私人保险或现金支付。Lu-PSMA,没有产权保护也被使用了自2013年以来,它具有相同的绑定PSMA肽,但不同的螯合剂。在某些LMIC包括南非,PSMA theragnostic已经成为一个具有成本效益的选择在医院radiopharmacies产生时,甚至用优先于二线雄激素剥夺疗法阿比特龙如enzalutamide或,鉴于这些代理的高成本(39)。这突显出,在医院radio-pharmacies投资是一个长期的解决方案,可以使更大的访问这个有前途的治疗,以及其他形式的核医学的进步(57)。

关于分子靶向治疗。尽管许多制药公司现在能够支付同伴遗传分析。整合parp抑制剂或免疫疗法并不是真正在短期计划在大多数LMIC卫生系统由于这些药物的高成本和限制少数患者遗传异常,没有评估公共提供者(58,59)。

少顾像移行细胞肿瘤或肾细胞不是优先考虑在LMIC卫生保健系统,尽管严重和致命的疾病,生活必需品专业疗法和个人,不接收时关注新药注册。免疫治疗的可用性,广泛用于嗝治疗这两种疾病以及抗vegf代理人没有在像巴西那样的国家,大多数非洲国家。在印度,一般口服抗vegf代理的可用性成为可能更容易访问的人口,但它只包含现在被认为是老式的第一线治疗这种疾病。

6个可能的方法来改善抗癌药物

任何解决方案都应该解决的一组复杂的想法,作为传统的卫生保健系统在大多数中低收入国家的要求必须适应或转向一个更现代癌症治疗的标准化和quality-metric-based方法,不仅强调在治疗,但在预防战略,访问和结果,最后强调减轻晚期癌症负担的发病率和死亡率也为技术进步提供未来的理性。

应该强调,对于大多数中低收入国家建设肿瘤学家,这里讨论的新的药物,如新激素制剂、靶向治疗,甚至免疫疗法不属于基本药物清单(EML)提出了由世界卫生组织(世卫组织)。在这个列表中,通常的“老”化疗药物,通常可负担得起的通用的代理,是大多数(13)。

高优先级药物LMICs肿瘤学家不同很多提到的代理高优先级的嗝肿瘤学家在最近的一项调查,这些实质性的差异只强调的重要性分析的风险-效益比率每个单独每个国家新药(60)。

固定或平剂量处方药都熟悉但很多患者最常见的癌症药物是由重量,这些药物没有标准剂量。相反,每个病人接受个性化的剂量根据他或她的体重和体型。出于安全考虑,典型的方法是在单剂瓶包这些药物所使用的一个病人。这导致一个一直被视为一个主要的担忧:废弃的药物。单剂瓶来只在有限数量的具体尺寸,所以药物包含在一个瓶的数量可能超过所需的体重依赖型剂量剂量对于给定的病人,不管剩下金额将被丢弃。在某些情况下,这是一个重大比例的瓶,与隐含成本。

剩余药物的比例从1%变化到33%(从列表中使用的前20名的药物)。介于这两种极端情况之间的药物,如贝伐单抗,是100毫克和500毫克瓶,和ipilimumab 40毫克和100毫克。小的百分比仍然可以导致大的金额。2015年10月医疗保险平均销售价格文件表明一剂Ipilumumab可能花费29美元000,也就是说,剩下的7%将产生一个额外的2000美元的收入。

从这些药物我们估计我们总收入180亿美元(£125亿;€160亿)在2016年,10%或18亿美元从废弃药物。

考虑一个70公斤的病人需要Pembrolizumab剂量为140毫克(药物给2毫克/公斤)。药物在50毫克瓶出售时,达到所需的剂量需要三个50毫克瓶和离开10毫克未使用。但是只有100毫克瓶,剩下60毫克。根据2015年医疗保险文件,其中列出了医疗保险的报销率这些药物,每毫克pembrolizumab成本50美元左右。仅在这个例子瓶大小的变化增加了公司的收入剩余药物的6倍,从500美元到3000美元,单剂量。

政策制定者应该探索方法,减少或消除支付剩下的药。监管机构可以要求制造商提供药物在合理设置大小选项确保浪费了药物的数量很低,说3% (61年)。

6.1关键信息

●许多注入癌症药物单剂量瓶打包,但给基于体型,常常导致剩余的药物;

●所有的药品瓶必须支付,使药物浪费不必要的开支的来源;

●制药公司将获得约18亿美元从剩下的癌症药物在2016年在美国;

●制造商应当要求包毒品数量,允许更好的匹配所需的剂量或启用虚拟返回剩余的药物。

有四个广泛的药品价格从行业的角度决定因素:(a)研发费用;(b)的成本生产和商业化;(c)医学的“价值”;研发和(d)足够的回报。

研发费用的估算,包括癌症药物,是高度变量和不透明。报告估计,在调整试验失败的概率和机会成本,介于100 - 150美元之间,我们4 - 6美元,但最普遍接受的估计在2亿美元和29亿美元之间。

“价值定价”已被建议作为新药定价的一种方法。然而,有许多不确定性与估算值,由于不同的技术方法来评估,不完整的证据,与低效率的实践比较,不同的价值观念。这种方法可能会导致无法负担的癌症药物的价格。

总的来说,分析表明,研发和生产的成本可能很少或根本没有关系制药公司定价的癌症药物。制药公司定价根据他们的商业目标,重点提取买家愿意支付的最高金额为医学。这种定价方法往往使癌症药物无法负担,防止药物的全部利益意识到除了采用许多高收入国家以及那些有限的资源。

当局在一些国家已经使用策略来实现更大的系统效率和改善癌症药物图1(a)要求临床医生处方前获得批准付款人或分配一组选择的高成本和高分化癌药物;(b)实施政策鼓励癌症药物的处方和替换与泛型或生物类似的产品;(c)减征、免征税药物;和(d)结合财务和非财务资源跨各种采购部门为了创造更大的购买力和更好的谈判。

6.2不同国家之间的可用性的药物

两个大调查检查药品的可获得性固体肿瘤49个国家处方集的欧洲国家在2016年2014年和63年欧洲以外的国家。研究表明,低收入的国家低可用性的癌症药物,或可用性更高的现金支付,尤其是成本较高的药物,包括新的靶向治疗。一项调查发现,32.0%和57.7%的基本药物清单癌症药物是在LMIC和地方政府投资公司,分别只有患者愿意承担全部费用。

6.3建议

机会可能提高购买力和可访问性的癌症药物已确定通过审查政策和与专家磋商:

(一)加强定价政策在国家和地区层面;

(b)提高癌症药品支出的效率;

(c)提高定价方法的透明度高成本的癌症药物;

(d)促进跨部门协作信息共享和监管;

(e)管理因素将影响对癌症药物的需求;

(f)调整了研发的激励计划。

明智的选择的癌症药物和合理的应用程序的访问需求考虑特定的卫生系统上下文可以提供更好的价值为钱不影响人口在癌症治疗的结果。资金的政策更多的新癌症药物达到相同数量的药物如其他国家不会导致实质性的改善健康,将花费更多。然而,有证据表明,在一些国家,成本控制措施由于癌症药物造成的高成本减少,推迟甚至取消治疗,在一定程度上,它可能对患者的健康造成有害影响的结果。

6.4价格的考虑

一套方法制定药品价格沿着价值链:纳税人采取一系列定价方法,单独或组合,制定药品价格。其中包括基于成本的定价、价值定价,参考价格,和通过招标谈判,调节标记水平。

▪监测、评估和调整医药价格在整个产品生命周期:一些政府当局定期监控药品价格,以调整价格在整个产品生命周期。这包括重新评估价格当市场条件的变化(如通用和生物仿制产品)或治疗景观(如扩展适应症相同的药)。

▪每个系统的上下文:个人定价方法的优点和缺点进行解释时必须考虑两国的人口需求和系统需求。

▪应用由政府定价措施是必要的。有证据表明,(1)癌症药物的价格增长明显缺乏法规;(2)非均匀定价政策导致药品价格的差异,导致效率低下的转移活动和潜在的不平等访问;和(3)更大的价格控制可以较低的价格水平。

▪有方法促进可替换的临床药物之间的竞争。例如,仿造的药物、仿制和生物仿制产品导致更低的价格,节省开支。然而,影响的大小是可变的,因为语境等因素(1)现有的品牌药物的价格和非价格策略;(2)许多竞争公司/产品和市场规模;(3)监管要求和流程通用和生物仿制药物。

▪定价政策的有效性将会增强通过强劲的竞争政策和良好的治理,防止反竞争和efficiency-impairing业务实践,如引入pseudo-generics;从事隐性或实际勾结;产品跳跃;浪费和非增值活动,如游说或创建专利群延迟通用/生物仿制条目。

工作组建议他使用一个总体生存时间间隔至少4个月的一线治疗作为一个通用的指导原则考虑药品列入基本药物清单(EML)。药品数据有限的生存,无病或无进展生存的证据可能被视为在个案基础上,提供好处也是巨大的,验证和与其他证据一致。

在考虑这些建议时,工作组注意到以下几点:

●整体存活率不到3个月通常被认为是边缘和可能不是相关的临床和伦理观点被接受;

●由于方法论上的偏见,发现临床试验有可能倾向于高估了癌症药物在临床实践中使用时的好处。药物的有效性也会受损,因为不同的患者群体的特点和卫生保健设置,包括卫生服务的能力在LMIC提供医学根据最佳实践和管理与毒品有关的毒性。

●工作小组认为等级量表开发的美国临床肿瘤学会(ASCO的价值框架)和欧洲社会医学肿瘤学(ESMO的临床效益规模的大小或mbcs)为了便于评估过程中受益。它同意尺度可以使用但他们表示偏爱ESMO规模,因为:

●ESMO-MCBS允许评估相对和绝对的好处。这是符合要求的EML专家委员会。

●ESMO是一个非政府组织(NGO)与世卫组织有正式关系的;

●所有新癌症药物批准自2016年以来一直使用ESMO-MCBS评估;

●ESMO计划扩大mbcs覆盖药物血液恶性肿瘤与欧洲血液学协会合作。

由于高成本的药物来治疗先进的头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC),只有1 - 3%的人口可以访问这些药物在低收入和中等收入国家。回顾数据从低剂量化疗类似的结果。研究评估低剂量的Nivolumab会提高整体的生存。非盲随机第三阶段的优势研究成年患者advanced-recurrent HNSCC缓和的意图。他们随机1:1甲氨蝶呤15毫克/平方米口头每周、每天塞来昔布200毫克口服,埃罗替尼150毫克口服每日(MC)或静脉注射低剂量nivolumab 20毫克(MC-I)全剂量每隔3周。治疗直到进展或难以忍受的不良事件。反应评估进行每2个月(RECIST)。主要终点是1年总生存期(OS)。151名患者被随机分配,75年novolumab 20毫克IV与甲氨蝶呤15毫克/平方米阿宝每周、每天塞来昔布200毫克po,埃罗替尼每天150毫克po的手臂。添加Nivolumab导致1年期的改善总体存活率从16.3%降至33.4%。 Median overall survival in the metronomic chemotherapy and metronomic chemotherapy and immunotherapy arms was 6.7 months and 10.1 months respectively. Median progression-free survival in the metronomic chemotherapy and metronomic chemotherapy and immunotherapy arms was 5.57 months and 6.57 months, respectively. Grade 3 and above adverse event rates were 50% and 46.1% in the MC and MCI arms respectively (62年)。此外,低剂量nivolumab有所改善的总体生存和是一个标准的照顾那些可以访问足量nivolumab。

7 Pharmacoeconomic研究

高药物成本差异的主要因素之一,口香糖中观察到的结果。定价相关的药物并不是它的生产成本(作为一个高等的制药公司收入将会研究和开发)和结果与有限的资源不可持续的癌症照顾许多国家的高收入国家(以及应对社会化医疗系统)。不可延长生命的治疗往往是由于生产的成本,但要实施保护,并将用于建立药物研究和开发成本。因此,患者将得到次优疗法,至少部分归因于金融毒性:作为一个例子,新AR-targeted疗法不是目前由好(在英国63年,64年)。

降低成本的目标通过发展新的计量制度,同时保持功效,介绍了几年前。策略包括降级的剂量、治疗时间和管理的频率,和替代治疗方案。静脉注射细胞毒性化疗常常有剂量反应关系,第一阶段研究是基于最大耐受剂量(MTD),进入第二和第三阶段的研究。MTD不太相关靶向治疗,但第一阶段试验设计一直与假设相同剂量越高,更有效的治疗,不仅为目标,而且激素和免疫疗法。第一阶段试验药物的靶向制剂应旨在确定最低有效剂量。前列腺癌的治疗,使用低剂量的enzalutamide策略(52阿比特龙)和(51)已被描述,但重要的是要强调,第一阶段研究enzalutamide等代理或apalutamide进行数量非常有限的患者,他们显然不是为了评估老年人和脆弱的并发症患者,那些经常将使用这些药物临床试验在现实世界之外。

很少有试验评估期间雄激素剥夺疗法。间歇医疗荷尔蒙疗法出现相当于ADT的连续治疗的随机对照试验主要在时代之前的出现多行延长生命的治疗复发的疾病。断断续续的ADT的角色不太确定,因为阿比特龙等药物的收益(51)或enzalutamide (52)已经证明了男性荷尔蒙前列腺癌,但间歇ADT肯定是一个选择用更少的男性中低收入国家建设的直接和间接成本,较低的疾病,无症状,尤其是那些疾病。即使新激素疗法,是否需要不定和有时限的剂量的问题仍然是一个开放的。需要不仅探索所需的最小剂量,而且最小时间:使用药物太久太多经济损害,也可以导致更高的慢性毒性通常不是探索先进的疾病(65年)。

没有明确的制药公司的兴趣去探索研究使用减少剂量或持续时间安排。这是一个重要的任务,应该通过政府、卫生保健提供者和学术界,特别是作为国际合作。Near-equivalence研究已经提出,结合不同类型的证据支持的可接受性替代治疗相对于标准的护理(63年)。附近的方法等价的目标是提供足够的功效实际circunstances下最大数量的患者;,它可以增加获得治疗和减少金融毒性,以最小的影响疗效和毒性降低。证据能够支持的“等效”新治疗包括使用另一种药物在同一类作为批准标准的护理;重新评估的“失败”non-inferiority研究有时显示类似的结果,尽管他们并不证明统计non-inferiority,结合药效学和药代动力学的证据效力在小型临床试验(64年)。主要由Ian Tannock阿比特龙的随机研究比较在“常规”剂量1000毫克/天(禁食)和250毫克/天的食物(51)是一个near-equivalence审判。在最近的一次会见专家共识集中有限的资源国家,阿比特龙使用低剂量被选为作为最重要的战略专家(51)。

免疫治疗药物提供的例子也nivolumab和pembrolizumab用于肾细胞、移行细胞癌(28,66年)。大型(N = 296)第一阶段试验的nivolumab证明没有趋势约束性目标的差异,反应率,或生存在剂量范围从0.1毫克/公斤10毫克/公斤每2周,和二期晚期肾细胞癌患者的随机试验显示没有剂量反应关系为其主要终点(PFS)为0.3,2.0,10毫克/公斤每3周。尽管,剂量和进度在肾细胞癌的登记试验3毫克/公斤每2周(远高于最小有效剂量)。另一个重要的观点,关于nivolumab的血清半衰期,这被认为是2 - 3周左右,药效学研究表明目标入住率t细胞> 70%至少2个月(66年)。药效学分析pembrolizumab从早期试验表明最大目标1毫克/公斤或更高版本,没有增加目标抑制10毫克/公斤。其他计量试验没有发现趋势的差异抗肿瘤活性(毒性)pembrolizumab给定2 - 10毫克/公斤每3周治疗黑色素瘤或非小细胞肺癌(67年)。Pembrolizumab通常是给定的固定剂量200毫克每3周,但其活动可能会维持在低剂量或少注射,可能降低免疫细胞毒性和成本。肾细胞癌,其中一个讨论更好的选择病人更负担得起的治疗一直是使用单剂抗vegf抑制剂为低风险患者先进的疾病。理性来自研究比较舒尼替和ipilimumab / nivolumab更现代的和昂贵的组合,更好的结果在更有利的风险单独使用舒尼替患者(28,29日),在这个特定的场景中,使用更多的“老”单一口服制剂可以取得优秀的成果,但是,即使这些药物通常在许多LMIC不可用。

所有癌症相关的结果发表在2014年到2017年在全球范围内。在概述我们发现只有8%的肿瘤相关的694(58)由UMICs或中低收入国家的要求;中国(42 58[72%])和印度(6 58[10%])占大多数的这些试验。

首先,只有8%的全球肿瘤相关的被调查者来自中低收入国家的要求和UMICs领导。第二,几乎三分之一的试验由嗝招收患者中低收入国家建设。第三,HIC-led参加中低收入国家的要求不匹配的相关的癌症在这些国家的负担。第四,HIC-led相关入学中低收入国家建设系统不同于试验,只有参加嗝;中低收入国家的要求更容易测试新药姑息设置,有一个更大的样本量,更有可能被认为是积极的。第五,使用代理的标志癌症研究生态系统文献输出,中低收入国家的要求和UMICs大多数参与嗝相关并不反映强烈的内生癌症研究生态系统(68年)。

有很强的关系在两个人的成本效益和预算影响药物。癌症药物支出已在世界各国大幅增加。除了药品支出,癌症治疗的总体成本正在上升,部分原因在于支出后备治疗和诊断测试。理解成本是很重要的,尤其是当工作在一个固定的预算。当考虑医疗成本,传统上的面积最大的重点机构付款人的角度,如政府或保险公司。癌症治疗的世界正进入一个令人兴奋的时代,免疫疗法的到来和发展的专门针对个人的基因组成的治疗的肿瘤。新的靶向治疗在未来几年预计将发展在各领域的癌症。而免疫治疗和靶向治疗的进步令人振奋,成本将构成重大挑战,特别是介绍了联合疗法。风险分担这种干预可能是必要的融资。许多新癌症药物在生物制剂后,只能产生生物类似的代理专利到期。 Regulatory agencies have required that such biosimilar medicines undergo basic testing to demonstrate pharmacological equivalence, but rigorous clinical trials are not required. Despite this, however, the cost of developing such biosimilar medicines is considered to be higher than the development of generic medicines (69年)。

8引进低成本仿制药物

仿制药是最常见和简单的治疗形式替换(70年)。也许,最好的例子来自印度。它负责一些仿制药的生产包括前列腺癌和肾细胞癌的治疗,同时也出口仿制药包括美国在内的几个国家和国家在欧洲,南美和非洲。泛型可以提供高达90%的节省成本比较参考药物,是一个很好的机会来维持治疗方案和药物相关的成本显著降低。

仿制药研究支持他们的安全但给不同等效的信息,随着盐用于药物生产可以来自不同的来源和质量控制有所不同。在一项研究中比较通用的制药质量多烯紫杉醇与泰索帝(赛诺菲-安万特),大多数通用配方包含数量低于预期的多西他赛和/或高水平的杂质(56)。虽然仿制药治疗常见慢性疾病有相似的临床结果原始药物,许多医生、药剂师、和患者认为他们不如原始品牌由于真实的或者所感知到的质量低劣和监管的药物(尤其是中低收入国家建设产生)。除了化疗,仿制药也广泛用于疼痛药物的支持性护理,甚至疾病如急性白血病(71年)。

2018年,阿比特龙的原品牌的专利,Zytiga,过期,现在可以使用许多通用的品牌中低收入国家建设价格低于200美元/月(25 - 50美元/月为250毫克/天给食物)(51)。同样,通用enzalutamide(每月300美元)和cabazitaxel每周期(150美元)成本较低,在中低收入国家的要求比较原始的品牌(52),允许更多的病人与低成本的药物治疗。

正如前面提到的,有几个障碍在LMIC提供足够的肿瘤护理,从医疗结构和专业人员。先进的晚期疾病,疾病负担时通常没有治疗治疗作用。激素堵塞可以提供成本效益如果手术castration-orchidectomy,转移的男性,这不仅会降低成本,还几个医院。药物阿比特龙中低收入国家建设资金应该强调泛型像,多烯紫杉醇、吉西他滨和舒尼替(现在也可以作为一个通用的)(48)、智能剂量发现研究和持续时间的研究应该是一个卫生保健系统优先考虑的目标。

成本控制在LMIC以及改善结果不会是药物可用性但需要重视教育。卫生专业人员在肿瘤科工作需要了解的不必要的使用资源和徒劳的治疗non-fit候选人作为一个重要目标。作为一个例子,从意大利的一项研究报告称,大约45%的低/非常低风险前列腺癌患者不必要的MRI或CT分期当没有指南推荐它,花费5每年数百万欧元。在这种情况下,25%的患者同时接受ADT的所有成本和副作用预期,没有明确的指示(22)。国会预算办公室估计,多达30%的美国保健交付用于不必要的测试,程序,医生,住院,和其他不必要的服务没有病人的利益。地区差异在医疗费用记录;医生在有限资源的地区秩序,提供以证据为基础的测试和治疗他们的同事一样经常在高成本地区(65年),但继续教育作为一种重要的工具提供足够的护理有更好的结果。

在美国临床肿瘤学会(ASCO)会议2022年,项目导航器护士对病人随访。确定,个性化的援助提供给这些病人,家属和护理人员,伴随着护理团队,克服卫生系统的局限性。这个过程的目的是扩大癌症筛查和监测对女性居住在欠发达社区(72年)。

我们还观察到的差异的讨论在使用放射治疗癌症在美国,在那里他们更突出了种族,社会经济水平,等等。

健康差异最显著相关,种族,社会经济地位,地理位置,保险地位、实践特征,和年龄。

男人不太可能接受治疗治疗或ladder-dose放疗。

男人,黑人和亚洲人不太可能接受质子治疗。较低的收入减少抗生素检测和治疗前列腺特异性与质子治疗或身体立体定位雷(54)。

改善创新抗癌药物的肿瘤学家感兴趣的发展中形成的临床研究不仅在巴西,但整个拉丁美洲。一个很好的例子是LACOG(拉丁美洲合作肿瘤组),专门为临床和转化研究癌症的发展。目前,集团拥有400研究成员在16个拉丁美洲国家。

我们可以引用为例研究替代疗法卡介苗的稀缺性non-muscle-invasive膀胱癌在巴西和其他不发达国家:管理考虑,这是2019年发表在《全球肿瘤,它引用了,文学评论的目的是澄清替代BCG在短缺并提出措施来取代BCG,主要集中在巴西和可能在其他低收入和中等收入国家,不是所有的治疗研究,一般建议是可用的(73年)。

中低收入国家建设9新药物的最终建议合并

•建立足够的药品价格,允许制药厂商维护生产和持续创新,同时确保药物负担得起的

•制定药品质量明确规定生产和供应,支持泛型的使用

•经过仔细讨论与专家和研究人员,建立高优先级的癌症药物对所有公共和私人医疗系统,下面的讨论降价生产商之一。

•实现和持续监测患者支付的价格政策对癌症药物在不同卫生系统。

•建立持续的卫生技术评估与多学科团队以及社区的不同层次(国家、州或城市)提供改进。

•槽集成数据分析的主要结果,住院治疗,死亡率,每名患者的费用,能够提供持续的更好的结果和通知的社会。

10的结论

新的系统性治疗的可用性与更好的结果和生存对于大多数LMIC顾肿瘤是一个主要的障碍。策略来改善是必要的,不仅取决于药物可用性,但从公共卫生保健系统组织、讨论和优先级以及策略来降低成本通过理性的治疗决策和个性化使用系统性疗法在有限资源的国家。努力应该实现提供更多真实世界数据来自LMIC和研究聚焦策略迫切需要降低药物成本。我们建议增加现代LIMC临床试验的组合。这是一个低成本和简单的方法使癌症患者获得LMIC治疗(主要是靶向治疗和免疫治疗)。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

作者的贡献

VF:介绍;在LMIC泌尿道肿瘤;治疗途径的进步;最后建议新药中低收入国家建设公司;结论;引用。LMIC DH:资源;药物治疗;可能的方法来改善抗癌药物;Pharmacoeconomic研究; Introduction of low-cost generic medications. All authors contributed to the article and approved the submitted version.

的利益冲突

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