光动力疗法治疗胶质母细胞瘤

介绍

胶质母细胞瘤是一种恶性的中枢神经系统(CNS)星形细胞肿瘤组织学特性相似。这是最常见的主要脑癌,每100000人3.19的发病率在美国(1)。恶性胶质瘤是积极和渗透性的,微观扩展成正常的大脑实质(2,3)。入侵的肿瘤细胞表现出特征迁徙模式,包括传播下的软膜的边缘(单纯扩散),沿神经元(perineuronal传播),沿着cerebrovasculature(血管周围有卫星),或白质束(intrafascicular传播)(4)。微观,浸润细胞发现厘米从可见肿瘤的边缘质量(5)。因此,手术切除治疗。目前的标准治疗包括最大、安全手术切除其次是并发化疗(temozolomide)和分次放疗(FRT) (6- - - - - -9)。胶质母细胞瘤患者总体预后差,报道平均生存14.6个月(7通用附近),肿瘤复发。

观察,> 80.0%的复发都位于毗邻切除腔表明效用治疗平台针对本地区(10- - - - - -13)。最近美国食品和药物管理局(FDA)批准5-aminolevulinic酸(5-ALA)荧光引导切除肿瘤(FGR)再次在利用这个代理的利益作为一种手段来管理光动力疗法(PDT)。原则上PDT切除腔可以减少局部复发的风险。在本文中,我们将回顾文献的当前状态,因为它属于PDT胶质母细胞瘤的治疗平台。

方法

本文的目的是提供一个当前状态的艺术评论的光动力治疗胶质母细胞瘤的治疗。为此,我们的目标是提供一个概述光动力治疗胶质母细胞瘤的发展,描述治疗方法的物理机制,描述已知的PDT之间的相互作用和药物治疗,以及预测未来这一领域的发展。因此,进行全面的文献检索在PubMed (MEDLINE)使用网术语“光动力治疗神经胶质瘤”导致了480篇文章。出版物的类型被认为是包括临床和临床前试验,系统评价和案例系列。相关的出版物被选定基于验证学术指标包括期刊影响因子和i10因素。

光动力疗法(PDT)原则

PDT涉及单位面积的光敏剂分子选择性地纳入肿瘤细胞。Photo-irradiation激活的光敏剂的能量转移给分子氧的敏化剂导致激发单线态和三重态。单重态的能量转化为热量(内部转换)或发射光(荧光)。三重态的能量产生活性氧(ROS)必要的诱导细胞死亡(图1)。ROS迅速反应与含有不饱和双键的大分子,包括蛋白质、不饱和脂肪酸和胆固醇。这些反应损伤细胞内细胞器的膜,如线粒体、溶酶体、内质网(8),最终引发坏死、凋亡、局部缺血(由于肿瘤血管闭塞)以及后续的免疫反应(14)。

在短距离(即单线态氧扩散。-1.00 ~ 0.02μm)和有限的寿命(即。,~0.04–4.0 μs) contributing to local tumor ablation while minimizing risk of damage to adjacent normal tissue (15)。光敏剂的类型和影响单位面积决定了特定细胞内的组件以及这些组件的程度和类型损毁。

电离辐射,PDT的细胞毒性效应需要氧气分子的存在。因此,肿瘤微环境的氧化程度是PDT的杀肿瘤的活动的一个关键决定因素。在这种背景下,PDT通常是通过multi-session治疗治疗之间为了方便re-oxygenation (16,17)。临床前和临床试验执行的PDT结合高压氧展示改进杀肿瘤的活动(18)。

尽管辐射和PDT都要求各自anti-neoplastic分子氧活动,他们的行动模式从根本上是不同的。可用的数据表明,电离辐射引起细胞死亡通过诱导的DNA损伤(19)。相比之下,细胞毒性的主要模型PDT包括细胞膜的损伤,蛋白质和细胞器(20.)。因此,PDT可能加强与DNA损伤因子通常作为标准治疗治疗胶质母细胞瘤(21)。

单位面积

光源不连贯或相干(即。、激光)。PDT的疗效不受光源的相干性的影响。调整光源的发射波长的吸收光谱光敏剂。Photo-irradiation波长较长的光线是首选,因为它的程度更深,并将足够高能光子激活光敏剂。鉴于临床上可用的激发峰敏化,通过生物组织光子传播的局限性,PDT通常利用波长~ 400和900 nm之间的最优窗口600 - 800 nm (15)。PDT刺激可以应用在连续或脉冲的方式(14),考虑脉冲交付可能促进肿瘤re-oxygenation脉冲之间。

第一,第二,第三代敏化

第一代光敏剂分子由天然卟啉,包括血卟啉(表1)。这些化合物有很强的吸收约400海里,但在长波长的光激发吸收(有限22)。保护局是第一代光敏剂的一个例子。它由一个专有的单体、二聚体和来自血卟啉低聚物(23)。保护局是低效的单线态氧生产商要求延长photo-stimulation达到足够的治疗效果(23)。

第二代敏化是克服第一代的固有局限性增敏剂。他们通常是由波长激活> 600 nm和更有效的产生单线态氧。氯(talaporfin钠和temoporfin)和5-Aminolevulinic酸(5-ALA)是第二代敏化的例子(15)。

Talaporfin钠和temoporfin是临床上用于治疗皮肤疾病。Talaporfin水溶性和管理静脉注射。因此,它很快就从身体中清除出去。Talaporfin激活664 nm光(23,24)。Temoporfin是最有力的临床可用的敏化(652 nm光刺激激活)。Temoporfin一般耐受良好,但是赋予光敏性post-administration长达6周。

在商用敏5-ALA通常利用(25)。临床实用程序是由口服生物利用度和高度的安全性。用于修饰或说明这项5-ALA展品高选择性的优惠积累在恶性神经胶质瘤(15)。5-ALA是第一个化合物的合成卟啉,血红素合成所需的组件。卟啉组装成胆色素原,转化为原卟啉IX胆色素原脱氨酶(PpIX)。件,这个脱氨酶的表达水平升高导致PpIX合成的增加。PpIX通常转化为血红素亚铁螯合酶的酶(26)。减少亚铁螯合酶的表达在胶质母细胞瘤逮捕这个转换,进一步增加PpIX在恶性胶质瘤的积累15)。

PpIX吸收蓝光(404 nm)和发射荧光光谱红(635海里)。兴奋时635海里,PpIX生成三重态氧并产生细胞毒性为光敏剂(27)。值得注意的是,有显著inter-tumoral异质性PpIX浓度后5-ALA管理局(25)。这个变异的分子基础仍然鲜为人知但可能涉及inter-tumoral表达差异腺苷结合盒转运蛋白(28)。

第三代敏化的特点是增强肿瘤细胞选择性通过修饰词的词形变化,包括纳米颗粒和抗体(15,23)。发展第三代敏还强调了高活性化合物的设计,仅仅是由肿瘤细胞激活。设计合理的第三代敏化的目标是减少脱靶效应而优化药物动力学和excitation-absorption属性最大化有效时,PDT窗口最小化的副作用。在这个时候,不批准的第三代敏PDT在人类。

血脑屏障

在正常大脑内皮细胞表现出形态专门化包括紧密连接的表达导致血脑屏障(BBB)的形成。没有在BBB 5-ALA主动转运系统。因此,几乎没有5-ALA自发扩散到正常脑组织(25)。BBB的故障经常发生在胶质母细胞瘤肿瘤微环境促进5-ALA扩散到质量。在这种背景下,5-ALA指导手术切除有助于去除对比度增强,这是通常观察到这些地区的BBB崩溃。

5-ALA是否真正代表肿瘤质量或简单的BBB分解仍然是一个悬而未决的问题。治疗窗口5-ALA介导PDT的程度取决于PpIX优先积累在胶质母细胞瘤细胞相对于肿瘤微环境的细胞成分(29日)。

药物可能影响PDT对胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤患者常用的抗癫痫药物(aed,如苯妥英和levetiracetam)以及皮质类固醇治疗。有临床前数据表明这些药物与5-ALA新陈代谢。在临床前研究,苯妥英政府5-ALA注入抑制PpIX合成后31.0% (30.)。相比之下,levetiracetam并不影响PpIX合成或PDT的响应(30.)。

之间的交互和PpIX合成类固醇激素比较复杂。在应对5-ALA PpIX生产降低了地塞米松管理。然而,细胞保留PpIX保留增加(30.)。观察的复杂性进一步分层,皮质类固醇政府BBB通透性降低,这可能会阻碍吸收5-ALA (15)。临床前研究表明,这种影响是最突出的地塞米松(胶质母细胞瘤患者常用的皮质类固醇)剂量超过12毫克/天(31日)。

此外,其他FDA批准的药物增加PpIX积累在肿瘤细胞中,包括铁螯合剂(去铁胺和deferiprone),维生素D,环丙沙星,5 -氟尿嘧啶,febuxostat。结合这些药物已被建议作为一种手段增强疗效5-ALA PDT (32)。

临床应用

浸润胶质母细胞瘤细胞可以找到4.0厘米放射检查或组织学上可识别的肿瘤病变的边界之外(33)。浸润肿瘤的生长和切除的程度很难评估处理和渗透性的肿瘤细胞总是留下当使用传统的手术和成像方法。因此,这种方法提供的视觉识别肿瘤组织,同时能够选择性地破坏,组织可能会提高胶质母细胞瘤切除术的成功。荧光的共同临床应用指导手术(投篮)和PDT赋予想象肿瘤细胞的能力,选择性地破坏他们。

间质PDT

间质PDT通过立体定向(iPDT)是应用光纤电缆(s)插入肿瘤提供光刺激肿瘤病人被注射光敏剂后质量(25)。iPDT应用类似于激光间质热疗(LITT)治疗胶质母细胞瘤都是微创立体定向技术,然而,iPDT选择性肿瘤细胞靶向的好处。有几个技术因素iPDT独有。例如,选择适当的光扩散器几何应用最优光刺激目标肿瘤,确定最优数量的扩散器插入肿瘤治疗同时最小化最大化伤害与插入的扩散器通过正常脑组织,最后,适当的选择合适大小的肿瘤,解剖位置和几何最大化iPDT的安全性和有效性。

iPDT的一个挑战是交付的光刺激达到足够的积分通量的最大体积肿瘤不会造成热损伤正常脑组织。建模实验研究光的交付和确定最优几何指南iPDT的交付。圆柱形光扩散器有更大的发射面积积分通量较低利率比平裂解纤维组织/光发射器接口(34)。因此,光交付通过圆柱形扩散提高光子分布与敏感性降低局部组织吸收变化从而分发光刺激组织体积比平,裂解纤维。然而,光积分通量下降更快从平面纤维时是有用的治疗肿瘤接近雄辩的脑组织。因此,光的几何扩散以及扩散器的总数需要安全地治疗肿瘤因素需要考虑术前以达到最佳iPDT。

光的剂量交付期间PDT是另一个重要的考虑因素。剂量学模型开发特定于5-ALA但iPDT执行的根本原则必须考虑任何光敏剂。PDT达到最大疗效,目标是实现“先进光漂白”(基于同名)的剂量学模型建立的光敏剂。先进的光漂白的定义是影响光敏剂的光漂白速率导致≥95%,与更好的结果(35,36)。5-ALA介导的PDT,模拟显示实现先进的光漂白的距离~ 4毫米的光扩散器表面发射功率200 mW /厘米1 h。基于估计体积的组织受到photo-irradiation,照片扩散器的最优interfiber距离iPDT ~ 10毫米和最大光刺激的力量不应超过200 mW / cm的阈值增加的风险组织温度> 48°C(热的副作用成为一个因素)的阈值显著增加(25,37)。

软件优化iPDT交付已经发展了几十年31日,36)。一种方法利用共同注册的口口相传对比磁共振成像和正电子发射断层扫描成像立体定向计算机断层扫描图像,允许虚拟轨迹规划和定位的光扩散器内肿瘤(37)。目标是几乎计划光扩散器的最优数量的植入肿瘤消融无损伤到邻近的血管或遍历雄辩的皮层。

Post-resection PDT

最大安全肿瘤切除术后,PDT可能适用于切除腔在手术室或在手术后的恢复。空洞的PDT通常采用将气球装满液体扩散(通常是脂质悬挂)耦合到光纤引导和外部光源切除颅内腔。肿瘤切除后,气球充气腔定位,符合腔的几何形状而不造成过度压缩周围的脑组织。在一个光刺激范式利用扩散气球,总治疗时间是源自传播媒体在气球的体积和应用五个分数的肿瘤。应用photo-irradiation分数之间,2.0分钟的停顿使脑组织再氧化。所有的光刺激分数都在手术室。这个方法被利用的术中光动力治疗胶质母细胞瘤(INDYGO)临床试验目前正在进行的(17)。

空洞的PDT的另一个方法是运用分数的光刺激的手术室在术后恢复期。后投篮,一个气球扩散器放置在切除腔和膨胀radio-opaque脂质乳剂直到切除腔填满。透视是用于验证气球通货膨胀和通货紧缩之后完成,之前删除。第一个应用PDT治疗恢复地区日常PDT治疗交付随后在床边总共5治疗。一个重要的考虑因素长时间应用PDT的有效半衰期光敏剂(在本例中使用fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠)。治疗的总数量交付后,气球扩散器在床边放气和删除(38,39)。

PDT治疗恶性胶质瘤的临床结果

结果后,PDT在胶质母细胞瘤患者通常是有利的历史数据相比,然而,研究的质量受到缺乏随机对照试验。皇家墨尔本医院集团最广泛的临床经验与PDT神经胶质瘤和一系列的350多名患者报告总体存活率与新诊断复发性恶性胶质瘤的40.0%和28.0,在2年,5年34.0%和22.0,分别比历史控制有所改善。同样,荟萃分析超过1000名患者参与观察研究PDT的高级神经胶质瘤报道的新诊断和恶性胶质瘤复发的生存中值16.1和10.3个月,分别为(40)。总结的总结评估PDT治疗恶性胶质瘤的临床试验中发现的表2。

HpD介导PDT胶质母细胞瘤

早期研究评估HpD介导PDT注册18胶质母细胞瘤患者的疗效。HpD在术前管理通过直接动脉穿刺造影,IV或直接进入肿瘤在开颅肿瘤切除术。手术切除后肿瘤腔的PDT应用参考。病人带回手术室3天后redo-craniotomy和新一轮的PDT管理。在出版,6例原发性恶性胶质瘤患者生存在22.0个月(43)。

HpD或fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠介导的影响PDT在17件评估病人。患者注射光敏剂18 - 24 h进行最大肿瘤切除术,术中之前,空洞的PDT应用通过一个充气气球扩散器。胶质母细胞瘤患者在随访期间死亡,意味着生存期是6.3个月post-PDT (46)。

HpD浓度相比,肿瘤组织生存在PDT 58胶质母细胞瘤患者的评估。病人接受最大安全的肿瘤切除,术中,空洞的PDT是由切除腔填满一个不断循环脂质乳剂在光刺激。之间有一个强大的协会HpD吸收和生存治疗患者(危险比= 0.26,p= 0.001)和PDT后胶质母细胞瘤患者的中位总存活数是24.0个月(57)。类似的研究评估HpD介导PDT等优质神经胶质瘤78胶质母细胞瘤患者。病人接受了肿瘤切除之后,术中光致辐照最大安全。胶质母细胞瘤患者的总体生存中位数PDT 14.3个月(58)。

fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠介导PDT胶质母细胞瘤

案例系列报道的疗效fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠介导PDT在49例新诊断和复发性恶性胶质瘤。最大肿瘤切除后,要么一个气球扩散器被放置在切除腔或切除腔本身充满了连续注入脂质乳剂和photo-irradiation应用。胶质母细胞瘤患者的生存中值是30周,1 -和中国开放保险精算的生存22.0和2.0%,分别为(48)。

一个小研究评估fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠或temoporfin介导PDT恶性原发性脑瘤,包括20胶质母细胞瘤患者。病人接受了肿瘤切除之后,photo-irradiation切除腔。光了波长630纳米的激光影响75 J /厘米²fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠患者和652海里的影响20 J /厘米²在temoporfin病人。连续注入脂质乳剂应用于切除腔photo-irradiation期间尽量减少热损伤脑组织的风险。手术后,病人被保存在一个独特的加护病房的房间没有暴露于阳光。阳光是避免为4周(fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠)或2周(temoporfin)。temozolomide化疗和FRT手术后患者接受标准。操作系统对这些病人中位数为17个月(59)。

第二阶段研究评估fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠介导PDT对新诊断和幕上的神经胶质瘤复发包括37个和11个新诊断恶性胶质瘤复发。受试者中研究中接受肿瘤切除之后,术中放置可膨胀的气球辐照器充满光photo-irradiation分散介质(49,50)。那些之前没有与复发性恶性胶质瘤手术切除和FRT(有或没有化疗)接受PDT而新诊断肿瘤患者接受手术切除,术中PDT。新诊断的胶质母细胞瘤患者的平均生存7.75个月,而与恶性胶质瘤复发的平均生存9.25个月。

的应用PDT治疗恶性胶质瘤是第一个评估一项随机、对照试验由穆勒和威尔逊(40,48)。治疗手臂了43个病人胶质母细胞瘤切除之后,fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠介导PDT, 34个病人肿瘤切除术相比。所有患者术后FRT是管理。平均生存期是11.0个月(95% CI 6.0 - -14.0个月)治疗组相比,8.0个月(95% CI 3.0 - -10.0个月)对照组。生存中值增加38.0%与PDT以及> 6.0个月生存率在治疗组在统计学上意义重大,但kaplan meier曲线交叉在15个月(14,40,48)。

Eljamel等人进行了一项单中心、随机对照三期临床试验评估fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠介导PDT 5-ALA后对新诊断恶性胶质瘤的投篮。在这项研究中,13个病人接受了胶质母细胞瘤切除术的投篮之后,腔内放置一个气球扩散提供重复PDT(每天1会话,100 J /厘米²每会话)申请在术后5天时间。控制臂接受了肿瘤切除不PDT的投篮。手术后,所有患者接受FRT随访临床和放射学每三个月,直到死亡。没有统计上的显著差异的频率两个群体之间的辅助和抢救治疗。PDT和手术中的患者的平均生存组是52.8周(95% CI 40.0 - -65.0周)和24.2周(95% CI 18.0 - -30.0周),分别为(p< 0.001)。尽管整体功能状态在投篮之前学习小组和PDT,手术后的功能地位提高到一个更高的水平相比,手术只组。没有残余肿瘤放电在10的13个病人PDT组和4 14个病人在手术只有组。也没有区别的组的平均停留时间在医院或并发症率。

Talaporfin钠介导PDT胶质母细胞瘤

Talaporfin钠选择性积累优质神经胶质瘤和有助于术中photodiagnosis恶性脑瘤(60)。此外,几个小案例系列报告的安全性和有效性talaporfin钠介导PDT治疗胶质母细胞瘤。三十个新诊断恶性胶质瘤患者PDT除了标准FRT和temozolomide比164年新诊断恶性胶质瘤患者仅接受标准治疗。PDT的平均生存时间是27.4个月的病人相比,那些接受标准治疗22.1个月(52)。

另一个案例系列报道平均生存26.0个月(一个病人幸存> 38.0个月)四新诊断恶性胶质瘤患者最大安全肿瘤切除之后,talaporfin钠介导PDT在六个复发性恶性胶质瘤患者接受了同样的治疗平均生存8.5个月(41)。Muragaki等人报告他们的经验与talaporfin PDT治疗新诊断的钠或复发性恶性原发性脑瘤(包括13胶质母细胞瘤患者)。病人接受了颅骨切开术和肿瘤切除术术中空洞的PDT紧随其后。光刺激是针对肿瘤复发风险高的地区包括胼胝体膝。总的来说,1 - 3区域切除内腔与photo-irradiated目标。所有新诊断恶性胶质瘤患者接受FRT和辅助化疗temozolomide除了PDT。的新诊断恶性胶质瘤患者的中位总存活数是24.8个月,中位无进展生存期为12.0个月(51)。

5-ALA介导PDT胶质母细胞瘤

两个系列报告他们的经验与5-ALA介导iPDT恶性神经胶质瘤。试点研究,5-ALA介导的功效iPDT小(最大直径< 3厘米),限制复发性恶性神经胶质瘤在10个病人评估。基于三维光致辐照模拟在术前规划、4 - 6纤维扩散器是stereotactically放置每个病人实现完整的photo-irradiation肿瘤。1年生存率为60.0%的平均生存15.0个月(37)。一系列类似的15个小新诊断的患者(< 4厘米)和不可切除的恶性胶质瘤接受5-ALA iPDT相比,胶质母细胞瘤患者(n= 112)接受独自完成肿瘤切除。所有患者接受放疗和temozolomide标准。iPDT组证明大大延长中位无进展生存期为16.0和10.2个月,3年生存率为56.0与21.0% (56)。值得注意的是,6的15例iPDT组无进展生存> 30个月。

Boronated卟啉和Temoporfin介导PDT胶质母细胞瘤

第一阶段试验的安全性评估boronated卟啉(BOPP)高级神经胶质瘤的治疗新诊断的患者包括7和9复发性恶性胶质瘤患者。BOPP的剂量和photo-irradiation变化增量的目标确定的最大安全剂量。的新诊断恶性胶质瘤的中位总存活数是5.0个月,中位总生存期的恶性胶质瘤复发后PDT 11.0个月(55)。

非随机控制的第二阶段研究评估temoporfin介导PDT在26个复发性恶性胶质瘤患者。在入学之前,所有患者接受标准手术、化疗和放射治疗。PDT包括投篮(分为宏观上总切除病例的75.0%)术中管理的PDT紧随其后。生存中值为8.5个月,中国开放存活率是15.0%。PDT治疗患者的平均存活率明显比对照组(的生存44)。

PDT对胶质母细胞瘤的效果

尽管样本量的局限性和一些随机对照研究PDT, PDT的数据显示潜在的有益效果为提高生存在胶质母细胞瘤患者相比,标准治疗。PDT的实际应用的程度阻碍了光线的深度渗透到大脑和肿瘤组织估计有效空间窗口PDT治疗有限~从光源(0.75 - -1.5厘米16,41,61年)。此时鉴于上述交付和光敏剂光属性的局限性,侵略性的肿瘤切除是必要的应用PDT之前除了在非常小的肿瘤。

PDT治疗恶性胶质瘤的安全

除了并发症脑瘤切除,不良事件相关的独特PDT包括光敏剂的系统性管理,光刺激和光化学反应的应用。每个光敏剂赋予一个稍微不同的安全性。风险常见的所有敏化是视网膜和皮肤光敏性发生好几天的5-ALA temoporfin 6周,在此期间应避免暴露于阳光直射(23)。

凯等人进行的一项i ii期研究,研究了高剂量的疗效PDT使用光敏剂HpD在23个恶性脑瘤患者发现没有证据表明增加脑水肿和其他不良事件,包括血液、肝脏和肾脏功能障碍(42)。在另一个案件中一系列20例,HpD政府的副作用包括一个病人dermatotoxicity组成的肿胀日晒后的头和手尽管太阳阻断剂的应用,持续1周和3个患者脑膜症状(脖子僵硬、发烧、头痛)后直接注入HpD的肿瘤持续了3天(43)。没有与PDT相关死亡率,然而,三个患者脑水肿症状,对医疗管理。另一个系列报道脑水肿的发生率0.04%后的脑水肿HpD PDT (58)。

立体定向iPDT报告表明它是安全的,当应用于适当的选择病人。考虑的主要问题之一是post-iPDT水肿。在经历Kashiwaba与fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠介导iPDT神经外科医院,脑水肿在46.0%,观察手术后虽然肿胀轻微,不需要介入治疗病例的42.0% (14)。

112年评估脑肿瘤患者fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠介导PDT产生不良事件在25.0%的情况下(48)。不良事件中有死亡(2.7%),术后出血(2.7%)、神经功能缺损(6.2%)、深静脉血栓形成(3.6%),感染(3.6%),和感光性反应,如手烧伤,面部红斑、和面部瘙痒病人的3.6%。大多数的不良事件,然而,手术和photo-irradiation除了感光性(没有直接关系48)。

365年的一系列应用PDT 5-ALA和150年fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠脑瘤患者,不良事件发生在4.7%的病人(40)。深静脉血栓形成发生在2.0%的病人管理局fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠后,虽然没有病例观察后5-ALA管理。严重的皮肤光敏性反应发达后,1.3%的患者没有遵守光保护措施。光敏性反应被认为是可避免的预防措施被采取。脑水肿发生在fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠介导PDT在1.3%的患者复发肿瘤需要干预。在0.7%的病人,有气球破裂扩散期间用于photo-irradiation PDT或脑脊液漏(40)。

fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠患者在另一个系列的41或temoporfin PDT,丘脑肿瘤患者手术后死于两个重要的治疗脑水肿(59)。在试验中遇到的几个不良事件。首先,一个头皮烧伤整形手术修复的皮肤移植。其他皮肤毒性观察包括水泡的前臂和皮肤红斑。烧伤病人的情况下观察脉搏血氧计的缩略图(59)。

100年另一个大型系列原发性脑瘤患者接受了HpD或fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠PDT,作者报告死亡率3.0%,合并严重的发病率死亡率的8.0% (50)。值得注意的是,意味着后明显高于术后ICP HpD或fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠介导PDT相比,控制患者(46)。

总的来说,fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠PDT与不良事件比其他有关敏如5-ALA。例如,fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠与风险增加有关的神经赤字总额photo-irradiation剂量超过4000 J (62年)。然而,不良事件的风险明显增加,fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠介导PDT相比其他敏PDT的使用可能是由于大量的与fda批准肿瘤光敏感剂卟吩姆钠PDT治疗的患者。

没有PDT安全系统评价。总的来说,常见的PDT的风险是视网膜和皮肤的光敏剂的光敏性后管理。然而,光敏性反应时间有限的风险,避免直接的阳光可能会减弱。最严重的安全风险PDT是不受控制的脑水肿。精确的脑水肿后PDT是未知的,因为它不同的光敏剂以及交货方式和强度photo-stimulation治疗期间使用。

新兴技术,进步在PDT恶性胶质瘤

PDT介导的免疫反应

PDT有几个独特的属性,从而诱导有效的抗肿瘤反应,如细胞凋亡、自噬、坏死以及免疫原性细胞死亡(ICD) (8)。由PDT所引起的细胞死亡的独特模式被认为是一个健壮的基础免疫介导肿瘤特异性免疫反应,可能导致持续监测和抑制肿瘤细胞生长。

小鼠模型治愈脑瘤的PDT提供了第一个证据诱导肿瘤特异性免疫反应的抵抗随后肿瘤细胞回头挑战肿瘤特异性的方式虽然免疫抑制小鼠没有抵制回头挑战(63年)。几年后,抗肿瘤免疫细胞机制的进一步阐明。PDT诱导细胞死亡的不同的模式中,ICD是一种细胞死亡,肿瘤细胞暴露和/或释放的肿瘤抗原分子称为损伤相关的分子模式(抑制)(64年,65年),激活先天和适应性免疫反应(66年)。抑制细胞的固有成分,只有暴露在等离子体膜和/或释放反应损伤,如PDT造成的氧化损伤。在细胞介导免疫抑制发挥关键作用引起的激活和刺激抗原加工/演示抗原呈递细胞(apc)。装甲运兵车造成它们的迁移和扩散的激活在局部淋巴结装甲运兵车然后CD8的肿瘤抗原⁺T细胞(8)。激活CD8⁺T细胞积极监督机构对肿瘤细胞和诱导细胞凋亡每当遇到肿瘤细胞,从而提供长期肿瘤控制。因此,ICD PDT有可能刺激引起的免疫激活和监视,导致长期的临床前模型中观察到的肿瘤控制(63年,66年- - - - - -69年)。

总的来说,PDT试验恶性神经胶质瘤的生存利益一直温和,从而提供辅助疗法的基本原理,如由PDT进一步增强免疫反应。很少有实验研究探索的影响直接PDT介导免疫反应对大脑肿瘤的生长,据我们所知尚无临床研究。

纳米颗粒敏化

纳米技术提供了一些改进交付的机会,bio-availability、选择性、和当前可用的功能photosensitizing分子同时减少副作用(70年- - - - - -72年)。选择性药物输送利用纳米技术是一个活跃的研究领域,可以提供功能性肿瘤细胞类型特定的交付能力以及提供改进的系统性药物动力学的光敏剂分子(73年- - - - - -75年)。例如,nanoparticle-conjugated敏化是开发利用特定肿瘤细胞表面受体直接将光敏剂肿瘤细胞(76年)。我们的目标是发展纳米粒子能够穿过BBB和选择性地进入肿瘤细胞。能够穿越BBB的光敏剂的可用性和选择性地进入肿瘤细胞会扩大脑瘤目标的光谱为PDT低年级肿瘤的肿瘤介导BBB的中断将会消除。

Upconverting纳米粒子,纳米粒子,将多个事件光子(通常在红外范围内)成一个发射光子(在可见光范围内)更高的能源(PDT是一个活跃的研究领域77年,78年)。临床上可用的敏化的另一个缺点是所需的激发波长峰值激活需要穿透大脑组织不善的波长的光。为了解决这个限制,纳米粒子是由deeper-penetrating激活发展近红外光线导致光敏剂的纳米粒子释放光子激发波长(78年)。目标是实现更高程度的肿瘤细胞特异性(即使是在完整的BBB的地区),能够应用PDT在光源和更大的距离,因此,在一个更大的组织体积比可以使用当前的PDT技术实现。

结论

后的最近FDA批准的5-ALA荧光引导胶质母细胞瘤切除术,有新兴的兴趣利用这个代理向管理光动力疗法(PDT)切除腔。审查现有的文献表明,这样的PDT可以安全地送到防止局部肿瘤复发。然而,很难推断的功效研究设计的方案有很大的异质性,病人群体,PDT代理。本文提供数据生成超过25年的技术复杂性的PDT,因此与预期寿命的延长和生活质量参数赋予胶质母细胞瘤患者的优化multispecialistic保健是很难评估的。然而,缺乏明确的功效PDT总体存活率限制了这项技术的广泛适应和实现作为标准治疗胶质母细胞瘤。此外,技术限制在交付和光敏剂光设计滞后的影响,这种技术可能在胶质母细胞瘤的治疗。

PDT的免疫效果特别感兴趣的是最近的研究证明这些过程在胶质母细胞瘤的重要性。分层后进一步研究PDT的胶质母细胞瘤相关的分子生物标记物,包括异柠檬酸脱氢酶突变状态和methyl-guanine-methyl转移酶(管理)启动子甲基化状态是必要的。PDT整合到当前标准治疗治疗应该探索在这个上下文。此外,探索新一代光敏剂与胶质母细胞瘤特异性增加代理同样是必要的。

作者的贡献

所有作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

确认

我们感谢亚历山大·克莱默生成图形。

引用