远端和近端控制节奏的基因的转录
亚伯拉罕Roman-Figueroa
Luis Tenorio-Hernandez
局局长Mayra Furlan-Magaril- 分子遗传学、细胞生理学研究所墨西哥国立自治大学的,墨西哥的墨西哥城
生物钟同步的时间活动生理过程与地球物理时间。在分子水平上昼夜节律来自负面反馈循环激活和抑制因子转录因子之间的相反,在基因转录启动子维持循环节律性活动。额外的表观遗传机制推动节奏转录涉及动态重构的近端和远端染色质环境循环基因的一天。在这种背景下,以往的研究报道,成千上万的增强剂元素显示在整个24小时节律性活动和最近,3基于c技术表明,昼夜基因与增强子建立静态和有节奏的联系人。然而,时钟的精确机制调节基因的拓扑结构尚未完全特征和时间生物学的前沿。在这里,我们审查的证据近端和远程表观遗传机制控制昼夜转录在健康和疾病。
近端生理基因表达的控制
时序控制等生理学在短时间尺度的生理周期,需要之间的共振带着地球物理环境因素和基因的表达时间和空间。我们的昼夜节律的理解依赖于细胞自动转录transcriptional-translational反馈回路(TTFL)机制,维持生理节律基因的启动子转录(Rosbash 2009)。
在哺乳动物细胞自动生物钟由联锁TTFLs组成。在主循环中,转录因子(TFs) BMAL1,时钟形成一个激活复杂,包含E-box占据了基因启动子元素(Gekakis et al ., 1998)。这个事件驱动的阻遏蛋白的表达期(Per1,Per2,Per3),隐花色素(Cry1和Cry2)和细胞类型特异的有节奏的数百个基因称为clock-controlled基因(20)。转录后的使者每和哭离开原子核访问了蛋白质合成的胞质。之后,每和哭蛋白质转译后的修改,使它们相互作用,形成一个高压复杂,周期的后期,回到细胞核逮捕BMAL-CLOCK复杂的活动,因此打断自己的转录(李et al ., 2001)。这个反馈回路展品几乎24小时周期,在转录昼夜节律。
BMAL1-CLOCK复杂也控制孤儿核受体的表达REV-ERBα/β和RORα/β/γ合作形成一个循环(Partch et al ., 2014)。相反对基因表达的影响,这些TFs争夺同一个RORE图案Bmal1和时钟基因启动子(Preitner et al ., 2002)。因此,他们的行为影响的相对丰度蛋白产品在整个24小时的一天。在老鼠的肝脏,REV-ERB-α结合Bmal1基因启动子在ZT10 (ZT型代表授时因子,ZT0表示光的开始阶段,和ZT12表明黑暗的开始阶段),减少其转录活性通过招募压制复杂HDAC3-NCoR (Preitner et al ., 2002;阴和拉扎尔。,2005年)。相比之下,在对面的的时间(ZT22) RORα绑定相同的基因启动子和增加其转录活动(Preitner et al ., 2002)。总的来说,这些核受体的相反的影响在同一监管元素加强TTFL通过控制节奏的转录机制Bmal1。
此外,在20菲律宾和Nfil3(也称为E4bp4)协调第三个转录反馈回路。REV-ERBs和ror、菲律宾和NFIL3争夺同一个D-box主题在成千上万的监管元素在整个基因组和诱导转录相反效果对比时候一天(三井et al ., 2001;Yoshitane et al ., 2019)。在老鼠的肝脏,类似基因目标包含许多酶和监管机构参与异型生物质解毒和药物代谢(Gachon et al ., 2006)。的相互关联的活动,这些反馈回路驱动昼夜节律的转录数以百计的20一天中连续的高峰时期。
微阵列和RNA-seq研究小鼠组织已经确定,5% - -25%的蛋白质编码体内转录组对应于20 (Zhang et al ., 2014)。虽然核心时钟机械是相同的在身体的所有细胞,昼夜转录组组织和存在重叠(幽禁et al ., 2018)表明额外的组织机制导致有节奏的基因转录。在这种背景下最近的证据表明,协同行动的组织TFs的钟表机械管理序列和染色质循环连接生理基因修复增强剂,是至关重要的因素的控制组织转录组(Yeung et al ., 2018;Beytebiere et al ., 2019)。
远端控制的生理基因表达
增强剂
增强子很短(0.2 - -1.5 kb)的DNA序列,增加他们的目标基因启动子的转录火率。这类监管元素函数作为信号转导系统指挥中心这个意义上说,集成和传输监管线索gene-promoters编排适当转录程序在时间和空间(Panigrahi奥马利,2021)。对于这个任务增强剂含有集群的通用和特定类型细胞转录因子结合主题,使他们活跃在特定的细胞类型在不同的时间(板材和院长。,2014年)。
在80年代,夏弗纳实验室描述第一剂作为DNA序列中包含的猿猴病毒40病毒显著提高了兔子β-globin基因表达在记者化验(纳杰et al ., 1981;夏弗纳,2015)。不久之后,同一组发现了第一内含子内哺乳动物增强剂老鼠免疫球蛋白重链基因(纳杰et al ., 1983)。自那时以来,数以百万计的增强剂在哺乳动物的基因组已确定,我们理解他们的表观遗传特性和机制的行动进展显著。然而许多问题关于增强剂的分子选择性保持开放和基因调控的核心领域。
高通量DNA测序技术的进步使得活动增强器的精确的注释元素在不同的生物体基因组规模的基于外遗传性特征。这些特性包括居住在细胞特定类型DNase我过敏的网站(dhs)在核小体包含H3K4me1 H3K27ac组蛋白标记和浓缩等代数余子式的p300和MED1 (Garrard毛重和,1988年;Heintzman et al ., 2009;Andersson Sandelin, 2020)。此外,最近的工作描述,活性增强剂表现出双向转录的RNA聚合酶II机械导致增强剂的生产RNA(厄纳),他的角色在基因调控仍在调查之中。(德圣et al ., 2010)。尽管增强剂可以成百上千的kb的目标基因,这些元素进行身体接触与他们形成chromatin-protein复合物通过染色质循环。蛋白质之间的相互作用兼容TFs和建筑位于enhancer-promoter蛋白质锚已发现调解这些染色质循环细胞特定类型的方式(王et al ., 2021)。此外,研究基因组的三度空间的组织提供了重要的见解增强生物学和选择性(修订schoenfeld弗雷泽,2019)。
昼夜增强剂
先锋研究执行H3K27ac ChIP-seq实验在整个24小时的老鼠的肝脏识别出一套功能增强剂表现出昼夜节律的活动(小池百合子et al ., 2012;Vollmers et al ., 2012)。虽然这些开创性的报道限制增强目标基因的分配基于线性距离基因组中,他们提供了新颖的见解增强剂参与控制生理基因转录。
根据工作小池百合子et al。(2012)H3K27ac组蛋白标记的山峰在午夜,在全球范围内与峰值相位相干性RNA聚合酶II的入住率和pre-messenger RNA信号。这个证据是一致的昼夜DNase我过敏性实验,表明全球国土安全部高峰阶段RNA聚合酶II加载和H3K27ac马克(Sobel et al ., 2017)。这些研究结果共同表明全基因组转录调节生理和需要额外的工作来证实这个假说。
另一个工作测量H3K27ac沉积在小鼠肝脏中的24小时显示,大约30%的振动增强基因位于小于200 kb的振荡峰值与他们同步。此外,昼夜附近振荡基因定位增强剂显示幅度高于振荡基因远离这些元素,有助于增强剂的特性促进基因转录的节奏(Vollmers et al ., 2012)。此外,本研究还发现了有节奏的增强子位于集群内部的生理基因协调必要的肝脏生理过程。有趣的是,这些监管的峰值活动元素测量通过H3K27ac的积累,也暂时与生理基因簇的表达,强调他们的角色在生理的时间控制(Vollmers et al ., 2012)。
额外的工作测量的转录日以继夜地在小鼠肝脏发现,30%的功能增强剂显示昼夜节律的转录活动生产节奏厄纳(方et al ., 2014)。与生理基因的mrna相比,昼夜厄纳显示峰值产量的不均匀的分布在与大多数昼夜24小时增强剂峰值大约黎明(方et al ., 2014)。这个证据表明有不同的监管要求取决于生理基因转录的阶段。此外,本研究发现core-clock,每剂组的组织TFs丰富。符合核心时钟的峰值绑定在全基因组范围内(小池百合子et al ., 2012),BMAL1、时钟和NPAS2占领了ZT6-ZT9增强剂,D-box绑定因素E4BP4绑定ZT9-ZT15增强剂和核受体REV-ERB-αROR-α占领了ZT21-ZT24增强剂。尽管FOXA1和HNF4A没有显示任何倾向于一个特定的群体,他们的图案出现在所有增强剂。此外,绑定图案ETS TF丰富ZT0-ZT3组,阐明其可能的角色在小鼠肝脏生理生物学(方et al ., 2014)。符合这一点,它已被发现,大约30%的BMAL1结合位点在小鼠基因组中,映射到振动增强剂(雷伊et al ., 2011;Vollmers et al ., 2012)。同时,实验中执行Rev-erb-alpha−−/基因敲除小鼠证明Rev-erb-alpha调节数百个基因的表达通过控制活动的同相邻居增强器(方et al ., 2014)。
总的来说,这些发现揭示增强活动的昼夜节律。然而,精确的机制的分子时钟产生昼夜节律在基因转录控制增强器活动还没有完全理解。
昼夜节律的三维组织的基因组
使用环形染色体构象捕获芯片(4 c片上)DEX-synchronized小鼠胚胎成纤维细胞(mef),Aguilar-Arnal et al。(2013)识别出有节奏的联系人在反式之间的菲律宾基因和染色体的大部分地区,(∼130 kb)。有趣的是,这些交互的频率最高的高峰相一致菲律宾信使rna, Bmal 1缺乏mef失去这些联系人的韵律性(Aguilar-Arnal et al ., 2013)。
符合这一点,高分辨率染色体构象捕获实验(4 c-seq)对小鼠肝脏收集在一天的相反的阶段(ZT08和ZT20)将诱饵转录开始网站(TSS)Cry1基因的识别Cry1基因启动子的展品有节奏的空间接触26 kb下游intronic增强剂。
这种交互检测在ZT20相位相干性Cry1信使RNA最高产量和基因消融Bmal1取消他们的节奏性。
此外,Cry1intronic增强剂包含RORE图案,删除该元素缩短了自发的鼠标运动活动时期和减少的转录破裂频率Cry1启动子。这一发现揭示了非编码DNA的作用时间控制生理(监管元素Mermet et al ., 2018)。
结构蛋白如CTCF, YY1 cohesin复杂和组织转录因子将遥远的监管元素带入空间相近通过染色质循环(诺拉et al ., 2017;Rao et al ., 2017;温特劳布et al ., 2017)。紧急数据显示,动态enhancer-promoter联系人时钟缺乏动物失去韵律性表明,组件的核心时钟机械也可以调节染色质循环。在这种情况下,使用高通量染色体构象捕获(高c)的一份报告实验小鼠肝脏相反的时候,发现有节奏的染色质循环连接功能与基因启动子在ZT22 REV-ERB-α结合位点,这是反相的全球REV-ERB-αZT10绑定。基因消融和超表达实验进一步证实,REV-ERB-α反对染色质循环通过招募NCoR-HDAC3复杂和避免BRD4 MED1入住率(金正日et al ., 2018)。
相比之下,另一份报告使用环形染色体构象捕获(4 c-seq)实验在相反的生理时间(CT6 vs CT18,昼夜时间是一个标准的标志,是基于自由运转的周期振荡或节奏。按照惯例,昼夜时间0 (CT0)被定义为经济刺激计划的起始或活动),确定一个稳定中心的交互连接的BMAL1绑定super-enhancer 20的倡导者Rev-erb-α,Med24和Thra(徐et al ., 2016)。这表明,除了调制监管互动的频率在一天的最合适的时间的时钟可以利用预先设定的染色质构象促进基因转录的节奏。
全球审讯的基因启动子拓扑昼夜不停的启动子捕获高c (P-CHi-C)和高c实验,提供了新的见解的动力学染色质在整个24小时循环在不同基因组尺度(Furlan-Magaril et al ., 2021)。符合先前的证据,这项研究表明生理基因启动子进行有节奏的和稳定的promoter-promoter和promoter-enhancer交互。在这种情况下,生理基因启动子在大致相同的时间优先参与身体接触,形成promoter-promoter联系人(Furlan-Magaril et al ., 2021)。这个发现说明在时间分辨4 c-seq实验中关注的轨迹在20基因穷,编码细胞色素P450酶的氧化还原酶,一种重要的酶代谢类固醇激素和外源性物质。运动建立一个稳定的基因染色质与其他20个基因包括中心连接Rhbdd2,Tmem120a,Styxl1,Mdh2所有在同步到一天结束的时候(见顶Mermet et al ., 2021)。
此外,生理基因启动子还建立有节奏的和稳定的接触整个24小时监管增强剂。像promoter-promoter交互,昼夜推广者优先建立交互fluctuating-active增强剂在同步(Furlan-Magaril et al ., 2021)。
此外,与先前的研究一致,生理基因启动子招募他们的最大数量的联系人在大致相同的时间,峰值pre-mRNA生产。值得注意的是,core-clock和clock-controlled基因启动子在interactomes的动态呈现显著差异。虽然core-clock基因启动子与增强子建立互动少,这些更有活力。相比之下,clock-controlled基因启动子建立更多的相互作用,以及这些保持稳定的一个重要部分在整个24小时(Furlan-Magaril et al ., 2021)。
通过显示高分辨率的实验说明了这一发现Bmal1启动子建立节奏接触40和75 kb下游ZT22增强剂,的一天的时间Bmal1pre-mRNA达到最大产量。相比之下,在20的启动子Nampt建立接触50和125 kb上游增强剂,白天保持稳定。然而,这些元素是有节奏的活动,达到ZT10相位相干性的顶峰Namptpre-mRNA (图1)(Mermet et al ., 2021)。
图1。昼夜节律的三维组织的基因组。上面板:振荡染色质隔间开关作业(A, B)发病之间的光(ZT0)和暗(ZT12)阶段。中间面板:在整个24小时昼夜TADs保持稳定。此外,入住率CTCF的边界在24小时保持稳定。降低面板:core-clock基因Bmal1启动子建立节奏接触监管元素与pre-mRNA最大生产的相位相干性。clock-controlled基因Nampt发起人从事物理接触两天上游增强剂,保持稳定,尽管其pre-mRNA山峰在黑暗的阶段。
不同比例的稳定和动态染色质循环连接基因启动子和监管元素也被确认在其他生物环境,如终端分化的人类体细胞和期间黑腹果蝇胚胎发生(Ghavi-Helm et al ., 2014;鲁宾et al ., 2017)。因此动态的组合和预定义的染色质循环可能是一种保护机制,启动基因启动子的激活在开发的后期,分化,或时间。单分子解析实验很重要区分动态州只是一个等位基因与人口。
在哺乳动物中,基因组结构划分为megabase-sized被称为拓扑关联域(TADs),其边界包含绝缘子序列隔离从邻居TADs域内的相互作用(迪克森et al ., 2012)。通过促进基因之间的相互作用和监管元素在同一个域,TADs为监管之间的通信提供了一个框架元素(Lupianez et al ., 2015;西蒙斯et al ., 2016)。
最近的研究日以继夜地执行高c实验确定TADs包含生理基因(cTADs) (图1)(金正日et al ., 2018;Furlan-Magaril et al ., 2021)。与先前的研究一致,cTAD边界和建筑蛋白质CTCF的入住率在白天保持稳定(金正日et al ., 2018;Furlan-Magaril et al ., 2021)。此外,生理基因驻留在相同cTAD显示峰值pre-mRNA积累在大致相同的时间;这一发现说明了TADs孤立的角色时间转录程序(Furlan-Magaril et al ., 2021)。
在更大的范围内(∼100 Mb), B基因组被组织成活跃的和不活跃的隔间。高吞吐量染色体构象捕获(高c)实验在时钟显示,17%的基因开关的开启和关闭位置之间舱作业白天染色质状态。这些振荡的大部分染色质隔间(OCCs)之间进行切换的开闭(A, B)染色质状态ZT12剩余在接下来的一天(图1)(Furlan-Magaril et al ., 2021)。
此外,70%的cTADs驻留在OCCs和开关舱作业整个24小时。一个详细的检查的Npas2基因出了这个发现显示域开关从转录活跃在ZT12专制,在同步的最低点Npas2pre-mRNA (Furlan-Magaril et al ., 2021)。这些发现符合研究质问染色体构象在其他的细胞过程,如细胞分化和生物发展,表明TADs保持不变,染色质隔间更塑料和动态(迪克森et al ., 2015;Bonev et al ., 2017;鲁宾et al ., 2017)。
总的来说,这些证据显示昼夜节律在基因组组织的不同层次。
远端生理调节转录的代谢疾病
代谢疾病代表中断新陈代谢和生理节律之间的复杂联系。在小鼠肝、营养等挑战这些强加的高脂肪饮食(HFD)导致全球昼夜转录组的改造。在这种情况下,一些振荡基因失去节奏性;其他人目前阶段延迟或阶段的进步,引人注目的是,非振动的一个子集基因获得振荡的转录活动(Eckel-Mahan et al ., 2013)。
测量研究新生小鼠肝脏转录昼夜的肥胖老鼠显示了一个重塑成千上万的生理活动的增强剂(关et al ., 2018)。有趣的是,这些元素的一个重要部分ZT10左右达到顶峰,是由主监管机构,如和PPAR-α,的活动成为了肥胖老鼠的节奏。增强子的日常活动肥胖引发颞共存的基因表达程序丰富新创脂肪生成(黑暗)和脂肪酸氧化途径(FAO),在正常小鼠在相对隔离的天(关et al ., 2018)。
最近的工作审问的影响营养挑战染色体构象的动态我们进一步理解转录背后远程表观遗传机制重构的肥胖。据,秦et al。(2020)尽管隔间和TADs是对营养的挑战,染色质循环显示两个调制机制:建立染色质可循环和激活,在较小程度上,新创建的enhancer-promoter联系人。额外的实验显示,HNF4A受体在调节基因的增强子增加了入住率。此外,其他最近的研究发现这种受体的作用在调节肝脏时钟(的活动瞿et al ., 2018,瞿et al ., 2021)。在这方面HNF4A作为中介的候选人出现异常enhancer-promoter接触和肥胖的药理修改一个有吸引力的目标。
闭幕词
证据审查暴露远端管理元素的功能在控制生理基因组基因转录和有节奏的波动在不同尺度空间组织。分子钟的组件是否修复TFs,建筑蛋白质,或结合驱动染色质构象的节奏将会进一步的特征。未来实验使用遗传和药理方法将照亮基本机制的时钟控制基因组拓扑。这些知识将有助于更好地理解转录程序背后的机制重塑与circadian-misalignment疾病如肥胖、确定新的治疗目标。
作者的贡献
MF-M、AR-F LT-H概念化并定义迷你的内容审查。AR-F写的手稿和贡献的帮助下从MF-M LT-H设计并执行了手稿图和评论。
资金
支持AR-F和LT-H CONACyT奖学金(708191和1101439)。这项工作是由CONACyT格兰特编号15758和303068。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
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关键词:昼夜节律、时钟控制基因,染色质,增强剂,3 d基因组、基因表达
引用:Roman-Figueroa, Tenorio-Hernandez L和Furlan-Magaril M(2022)的远端和近端控制节奏的基因转录。前面。系统。医学杂志。2:1026424。doi: 10.3389 / fsysb.2022.1026424
收到:2022年8月23日;接受:2022年10月04;
发表:2022年10月18日。
编辑:
郭进隆译Papantonis德国哥廷根大学医学中心版权©2022 Roman-Figueroa Tenorio-Hernandez Furlan-Magaril。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
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