芳基碳氢化合物与toll样受体信号加强/ NF-κB-Signaling诱导il - 22生成通过规范和非规范AhR通路gydF4y2Ba
Yasuhiro石原gydF4y2Ba
1、2gydF4y2Ba
__gydF4y2Ba
莎拉·y卡gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba
__gydF4y2Ba
基思·j·拜因gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba
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咦,他gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba
Arshia a PouraryangydF4y2Ba
1gydF4y2Ba
Angelika城市gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba
托马斯Haarmann-StemmanngydF4y2Ba
3gydF4y2Ba
科琳斯威尼gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba
克里斯托弗·a·沃格尔gydF4y2Ba
1、5gydF4y2Ba*gydF4y2Ba- 1gydF4y2Ba健康和环境中心,加州大学戴维斯,戴维斯,CA,美国gydF4y2Ba
- 2gydF4y2Ba综合艺术与科学研究生院,广岛大学、日本广岛gydF4y2Ba
- 3gydF4y2Ba莱布尼茨环境医学研究所,杜塞尔多夫,德国gydF4y2Ba
- 4gydF4y2Ba生物化学和分子医学,医学院的加州大学戴维斯,戴维斯,CA,美国gydF4y2Ba
- 5gydF4y2Ba环境毒理学,戴维斯的加州大学戴维斯,CA,美国gydF4y2Ba
白介素(il - 22生成22日)是非常参与肠道免疫宿主防御和主要由激活T细胞。在不同的情况下il - 22生成可能有助于病理条件或作为癌症促进浸润免疫细胞分泌的细胞因子。在这里,我们表明,骨骨髓来源的巨噬细胞(BMM)表达和活化后产生il - 22生成芳基碳氢化合物受体(AhR)当细胞被激活通过toll样受体(TLR)的家庭。气道高反应性的额外激活触发显著诱导il - 22生成TLR-activated BMM。il - 22生成子的缺失和突变结构显示,DRE达成共识和RelBAhRE绑定元素是必要的调节气道高反应性的协同效应和TLR配体。抑制剂BMM源自基因敲除小鼠的研究和分析证实,气道高反应性的协同诱导il - 22生成和TLR配体取决于气道高反应性的表达和核Factor-kappa RelB B (NF-κB)成员。暴露在可吸入颗粒物(PM)来自交通有关的空气污染(陷阱)和野火激活AhR NF-κB信号以及显著诱导的表达il - 22生成。在总结本研究同时表明,气道高反应性的激活和NF-κB信号通路导致协同和延长诱导il - 22生成规范气道高反应性和非规范的集成信号通路。gydF4y2Ba
介绍gydF4y2Ba
芳基碳氢化合物受体(AhR)起着重要的作用在调节免疫反应(gydF4y2Ba袜子et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2BaGutierrez-Vazquez昆塔纳,2018年gydF4y2Ba)。气道高反应性的激活影响免疫调节基因的表达和先天巨噬细胞和树突状细胞(DC)的函数(gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2008gydF4y2Ba;gydF4y2BaBankoti et al ., 2010gydF4y2Ba;gydF4y2Ba金et al ., 2010gydF4y2Ba;gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2013gydF4y2Ba)。接触AhR-activating配体,包括环境毒物如二恶英和多环芳烃(多环芳烃)可以触发一个失调的细胞因子和免疫系统疾病的发展(gydF4y2Ba马歇尔和Kerkvliet, 2010年gydF4y2Ba;gydF4y2BaRothhammer昆塔纳,2019年gydF4y2Ba)。最近的报告表明,环境颗粒物(PM)可能含有大量的多环芳烃,气道高反应性有关源环境配体(gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2020gydF4y2Ba)。因此,最近的工作描述为气道高反应性的核心作用的中介空气污染引起的炎症基因点及其化学成分所产生的流量和燃烧在城市地区或野火烟雾(gydF4y2Ba卡斯塔涅达et al ., 2018gydF4y2Ba;gydF4y2BaD 'Evelyn et al ., 2021gydF4y2Ba;gydF4y2BaDahlem et al ., 2020gydF4y2Ba;gydF4y2Ba元et al ., 2020gydF4y2Ba;gydF4y2Ba年轻的et al ., 2021gydF4y2Ba)。此外,最近的一项研究表明,多环芳烃在下午的一个关键组成部分促进辅助T 17 (Th17) cell-polarization和分泌的IL-17A T细胞gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba与自身免疫性疾病相关(gydF4y2Ba奥德利et al ., 2018gydF4y2Ba)。最近,我们报道,TCDD气道高反应性以及直接PAH-containing点激活,并且诱发炎症标记物与一个增强激活直流负责向Th17-like幼稚T细胞的分化表型和增加生产的白介素22 (il - 22生成)(gydF4y2Ba卡斯塔涅达et al ., 2018gydF4y2Ba)。十多年前旧金山昆塔纳和布姬塔长袜的团队表明,il - 22生成的AhR是必不可少的生产和Th17细胞的分化(gydF4y2Ba昆塔纳et al ., 2008gydF4y2Ba;gydF4y2Ba如今et al ., 2009gydF4y2Ba)。进一步说,很明显,AhR是关键球员驾驶的生产在先天淋巴细胞il - 22生成3 (ILC3)和调节ILC3控制肠道免疫和炎症的发展(gydF4y2Ba李et al ., 2011gydF4y2Ba;gydF4y2Ba邱et al ., 2012gydF4y2Ba)。的表达il - 22生成由IL-21和IL-23 Th17细胞气道高反应性控制,RAR-related孤儿受体γt (RORγt) (gydF4y2Ba吻et al ., 2011gydF4y2Ba;gydF4y2BaYeste et al ., 2014gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
最近的表达il - 22生成被发现在直流和巨噬细胞调节配体(气道高反应性gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2013gydF4y2Ba;gydF4y2Ba石原et al ., 2019 agydF4y2Ba)。此外,我们和其他研究团队透露,一群核Factor-kappa B (NF-κB)目标基因编码细胞因子和趋化因子也可能受(气道高反应性gydF4y2Ba木村et al ., 2009gydF4y2Ba;gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2013gydF4y2Ba;gydF4y2BaØvrevik et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2BaLahoti et al ., 2015gydF4y2Ba;gydF4y2Ba卡et al ., 2017gydF4y2Ba;gydF4y2BaDominguez-Acosta et al ., 2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba朱et al ., 2018gydF4y2Ba)。NF-κB是一个关键的转录因子调节的转录调控细胞因子,趋化因子,在先天免疫细胞受体和酶(gydF4y2Ba霍夫曼et al ., 2002gydF4y2Ba)。激活引起NF-κB通过多种模式识别受体(PRR)等途径toll样受体(通常)(gydF4y2BaMogensen 2009gydF4y2Ba;gydF4y2Ba川崎和卡瓦依,2014gydF4y2Ba)。因此,TLR的激活和NF-κB信号下游基本作用调节炎症和疾病。有趣的是,的转录调控gydF4y2BaAhrgydF4y2Ba基因被发现是由NF-κB控制子单元RelA和RelB (gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2BaIu et al ., 2017gydF4y2Ba)强调AhR的交互和NF-κB信号。此外,AhR可以身体与RelB交互组件的非规范AhR通路,导致合作激活的人类gydF4y2BaIl8gydF4y2Ba基因转录(gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2007gydF4y2Ba)。气道高反应性与规范化路径,这本质上取决于heterodimerization AhR的芳基碳氢化合物核转运蛋白受体(ARNT)和绑定共识二恶英反应元素(DRE),非规范AhR通路包括气道高反应性的互动与其他蛋白质如Kruppel-like因素6、NF-κB蛋白质家族成员或相声与雌激素受体α(ERα)(gydF4y2Ba马修斯和Gustafsson, 2006gydF4y2Ba;gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2007gydF4y2Ba;gydF4y2Ba丹尼森et al ., 2011gydF4y2Ba;gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2BaIu et al ., 2017gydF4y2Ba;gydF4y2Ba赖特et al ., 2017gydF4y2Ba)。气道高反应性的非规范途径还包括ligand-independent信号作为cAMP-dependent描述气道高反应性激活的蛋白激酶(PKA)介导的激活(气道高反应性gydF4y2BaOesch-Bartlomowicz et al ., 2005gydF4y2Ba;gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2007gydF4y2Ba)。之间的cross-regulation NF-κB气道高反应性和信号轴是特别重要的基因导致失调包括细胞因子和细胞色素P4501A1 (CYP1A1) (gydF4y2Ba金正日et al ., 2000gydF4y2Ba;gydF4y2Ba柯et al ., 2001gydF4y2Ba;gydF4y2BaSulentic et al ., 2004gydF4y2Ba;gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2011gydF4y2Ba;gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2013gydF4y2Ba;gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2Ba索尔兹伯里Sulentic, 2015gydF4y2Ba),可以是一个慢性疾病的病理学的重要因素。gydF4y2Ba
il - 22生成主要由淋巴细胞产生包括激活T细胞和天生的ILC。il - 22生成的生产ILC扮演着一个重要的角色在宿主防御,粘膜内稳态,防止慢性炎症(gydF4y2BaZenewicz et al ., 2008gydF4y2Ba;gydF4y2Ba魏et al ., 2020gydF4y2Ba)。另一方面,自身免疫模型,牛皮癣,动脉粥样硬化透露致病性il - 22生成的函数(gydF4y2Ba马et al ., 2008gydF4y2Ba;gydF4y2Ba弋波et al ., 2009gydF4y2Ba;gydF4y2BaRattik et al ., 2015gydF4y2Ba)。与临床前模型的研究也表明il - 22生成的复杂作用,表明il - 22生成上下文特定的影响依赖于微环境,这使得它难以预测的影响il - 22生成疾病(gydF4y2Ba魏et al ., 2020gydF4y2Ba)。此外,il - 22生成已经涉及癌症发展和进展(gydF4y2BaDi Lullo et al ., 2015gydF4y2Ba;gydF4y2Ba埃尔南德斯et al ., 2018gydF4y2Ba;gydF4y2BaKeir et al ., 2020gydF4y2Ba),包括结肠癌(gydF4y2BaHuber et al ., 2012gydF4y2Ba;gydF4y2BaKirchberger et al ., 2013gydF4y2Ba;gydF4y2BaMarkota et al ., 2018gydF4y2Ba;gydF4y2BaDmitrieva-Posocco et al ., 2019gydF4y2Ba;gydF4y2Ba艾尔沙德et al ., 2020gydF4y2Ba)和乳腺癌(gydF4y2Ba金正日et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2BaBanerjee和补考,2016年gydF4y2Ba;gydF4y2BaIrshad et al ., 2017gydF4y2Ba;gydF4y2Ba沃伊特et al ., 2017gydF4y2Ba;gydF4y2BaZhang et al ., 2020gydF4y2Ba)。尤其是失调和长期表达il - 22生成似乎与病理炎症和肿瘤发生的机制(gydF4y2BaSonnenberg镇上et al ., 2011gydF4y2Ba;gydF4y2BaLim Savan, 2014gydF4y2Ba)。增加表达il - 22生成在乳腺癌被发现与高渗透有关的肿瘤相关巨噬细胞与不良临床状况(gydF4y2Ba赵et al ., 2021gydF4y2Ba)。这是符合事实,il - 22生成诱导增殖和抗凋亡信号通路,促进epithelial-to-mesenchymal过渡(gydF4y2BaPerusina Lanfranca et al ., 2016gydF4y2Ba)。随后,抑制il - 22生成在癌症可能是有益的,而一个增强il - 22生成表达式可能有利的肠道感染和炎症性肠病。基于il - 22生成的多效性的作用是很重要的识别il - 22生成机制的监管尤其是在肿瘤微环境。除了T细胞和ilc的主要细胞il - 22生成生产来源,几个骨髓细胞子集包括中性粒细胞,树突细胞、肥大细胞和巨噬细胞可能分泌il - 22生成在炎症(gydF4y2BaIkeuchi et al ., 2005gydF4y2Ba;gydF4y2Ba汉森et al ., 2013gydF4y2Ba;gydF4y2BaZindl et al ., 2013gydF4y2Ba;gydF4y2BaChellan et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2BaMashiko et al ., 2015gydF4y2Ba;gydF4y2BaFumagalli et al ., 2016gydF4y2Ba)。由于AhR il - 22生成表达式的控制信号,本研究的重点是调节机制诱导气道高反应性的配体骨骨髓来源的巨噬细胞(BMM)相声与NF-κB TLR-activated BMM。这里我们也调查了影响环境点来源于交通相关的来源和野火气道高反应性激活和il - 22生成。gydF4y2Ba
材料和方法gydF4y2Ba
点的试剂和准备gydF4y2Ba
二甲亚砜(DMSO)购买的σ。2、3、7日8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)(纯度> 99%)最初是来自陶氏化学有限公司(美国米德兰,MI)。6-Formylindolo [3、2 b)咔唑(FICZ)。吲哚- 3 -甲醇gydF4y2Ba
(I3C) 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)和其他分子生物学试剂从开曼群岛购买化学品(美国安阿伯市MI)和应用生物系统公司(福斯特城、钙、美国)。TLR配体从InvivoGen购买(美国圣地亚哥,CA)。RelB-specific多克隆抗体从活跃的主题(卡尔斯巴德、钙、美国)。AhR-specific多克隆抗体从恩佐生命科学(美国纽约法明岱尔)。与交通有关的空气污染(陷阱)-相关点gydF4y2Ba2.5gydF4y2Ba收集从一个接触设备立即毗邻主要的高速公路隧道系统在加州北部(gydF4y2Ba彭定康et al ., 2020gydF4y2Ba)gydF4y2Ba通过gydF4y2Baimpaction-based过滤采样和提取的协议gydF4y2Ba拜因和Wexler (2014)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba拜因和Wexler (2015)gydF4y2Ba。陷阱之前收集的样本,并于2017年在索诺玛/纳帕野火。野火点样本收集在2018年卡尔野火在加州北部。干点提取resuspended在DMSO,立即用之前治疗的细胞。gydF4y2Ba
隔离、分化骨骨髓来源的巨噬细胞gydF4y2Ba
原发性骨髓(BM)祖细胞分离和区分野生型(WT),零小鼠气道高反应性(AhRgydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba),和老鼠RelB null (RelBgydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba如前面所描述的那样)(gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2013gydF4y2Ba;gydF4y2Ba卡斯塔涅达et al ., 2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba石原et al ., 2019 bgydF4y2Ba)。C57BL / 6小鼠WT(年龄5 - 6周)从杰克逊实验室购买(萨克拉门托、钙、美国)。初始的繁殖种群B6。AhRtm1Bra (AhRgydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba)老鼠请提供的Christopher Bradfield(威斯康辛大学麦迪逊)。的繁殖RelBgydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠是请提供的亚历山大·霍夫曼(加州大学洛杉矶分校的)。气道高反应性的殖民地gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba和RelBgydF4y2Ba−gydF4y2Babackcrossed在C57BL / 6背景和不断维护大学的戴维斯,使用DNA / RNA基因分型的盾牌试剂(Zymo研究、欧文、钙、美国)。动物们保持根据指导方针由加州大学戴维斯。研究涉及综述了动物和动物保健和使用的协议和完成机构批准动物保健和使用委员会(IACUC) 1月21日,2021年在加州大学戴维斯(# 21564)。这个项目是按照ILAR进行指导的护理和使用实验动物,和加州大学戴维斯分校动物福利保证文件与美国公共卫生服务。gydF4y2Ba
短暂,从8周股骨老雌性老鼠被孤立在无菌条件下,提取和BM细胞通过罗斯威尔公园纪念研究所(RPMI) media-loaded注射器。细胞通过30μm细胞过滤器,和上层的离心机在1000×5分钟gydF4y2BaggydF4y2Ba。上层清液提供了,颗粒在RPMI resuspended和培养介质。细胞从三个年龄雌性老鼠是汇集和镀在12 -或24-well各种细胞培养板gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba实验和实验小组。BM-derived巨噬细胞的分化表现在集落刺激因子(gm - csf);20 ng / ml;圣地亚哥Tonbo生物科学CA)。巨噬细胞的分化发生在6天,贴壁巨噬细胞纯化(85 - 90%)如前所述(gydF4y2Ba石原et al ., 2019 bgydF4y2Ba)。适当的媒体补充每2天。6天,巨噬细胞治疗在12孔板的密度5×10gydF4y2Ba4gydF4y2Ba细胞/在一式三份和治疗与TLR气道高反应性和配体。至少三个独立实验的各种执行gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究。为了测试环境污染物的表达il - 22生成时,BMM服用点(10μg /毫升)收集的陷阱,在加州森林大火(WF)。gydF4y2Ba
隔离和天真的CD4 + T细胞的活化gydF4y2Ba
CD4gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD62LgydF4y2Ba+gydF4y2Ba幼稚T细胞与C57BL / 6小鼠WT隔离使用Miltenyi研究CD4的老鼠gydF4y2Ba+gydF4y2Ba幼稚T细胞隔离设备描述(gydF4y2Ba卡斯塔涅达et al ., 2018gydF4y2Ba)。T细胞被激活与MACSiBeads共轭和CD3εCD28T抗体和培养与T细胞比例1:1。CD4gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD62LgydF4y2Ba+gydF4y2Ba幼稚T细胞被孤立,TCDD(1纳米),并且对待IL-21 (30 ng / ml)。RNA分离分析il - 22生成基因的表达。gydF4y2Ba
RNA分离和定量实时PCRgydF4y2Ba
RNA的准备和执行qPCR根据制造商的协议(Zymo研究和LightCycler 480,罗氏公司)和如前所述gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2013gydF4y2Ba)。细胞总RNA分离使用Quick-RNA迷你预科隔离设备(Zymo研究),并使用cDNA互补脱氧核糖核酸合成进行了合成装备应用生物系统公司(福斯特城、钙、美国)。检测β-actin和目标差异表达基因进行LightCycler LC480仪器(罗氏诊断,印第安纳波利斯,美国)使用快速SYBR绿色主人混合(应用生物系统公司)根据制造商的指示。每个基因的引物设计的基础上各自的cDNA使用低聚糖底漆或信使rna序列分析软件提供的史蒂夫Rozen和怀特黑德研究所/麻省理工学院的基因组研究中心的目标是100 - 200个基点。确认扩增特异性PCR产品受到融化曲线分析。gydF4y2Ba
测定il - 22生成mRNA半衰期gydF4y2Ba
确定TCDD和有限合伙人影响il - 22生成mRNA半衰期,放线菌素D(5μg /毫升)增加了24小时后细胞的刺激与TCDD和有限合伙人。BMM然后冲洗与PBS和文化媒体包含放线菌素D补充道。细胞培养一个额外的0.5 - 4 h标准培养条件。从细胞RNA分离后在指定时间点的放线菌素D,和执行qPCR如上所述。结果描绘成RNA剩余的百分比gydF4y2Ba与gydF4y2Ba时间后的放线菌素D(小时0)。gydF4y2Ba
测量的BMM il - 22生成浓度gydF4y2Ba
细胞培养上清液从BMM文化被用来量化il - 22生成蛋白质含量使用BioLegend(美国圣地亚哥,CA)鼠标酶联免疫试剂盒根据制造商的协议和前面描述的(gydF4y2Ba卡斯塔涅达et al ., 2018gydF4y2Ba)。经离心脱细胞条件培养基(300 g, 10分钟)。gydF4y2Ba
小鼠il - 22生成启动子的克隆,定点诱变,转染实验gydF4y2Ba
瞬时转染和荧光素酶记者研究使用il - 22生成子构造进行描述(gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2007gydF4y2Ba;gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2014gydF4y2Ba)。荧光素酶记者构造包含il - 22生成启动子序列是由开关设备提供基因组学(美国加利福尼亚州门洛帕克,)对应于一个−3455个基点构建鼠标启动子序列。启动子DNA分析和假定的转录因子结合位点的识别鼠标il - 22生成基因进行使用TFSEARCH计划(gydF4y2BaHeinemeyer et al ., 1998gydF4y2Ba)。NF-κB的突变,DRE, RelBAhRE小鼠il - 22生成基因的启动子序列是由定点诱变(Stratagene拉霍亚,CA)如前所述(gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2007gydF4y2Ba;gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2014gydF4y2Ba)。考特尼的记者NF-κB荧光素酶是一种礼物Sulentic(莱特州立大学,哦)。质粒DRE和NF-κB记者结构放大和纯化Zymo PURE-Endo零质粒隔离设备(Zymo研究)。转染质粒DNA和RNA干扰(siRNA)通过执行BMM Nucleofector技术描述(gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2014gydF4y2Ba)。简单地说,10gydF4y2Ba6gydF4y2BaBMM 100年resuspendedμl Nucleofector解决方案的V (Amaxa GmbH,科隆,德国)和nucleofected 1.0μg的质粒DNA或核使用程序V - 001,这是预排程序的到Nucleofector设备(Amaxa GmbH)。gydF4y2Ba
染色质免疫沉淀反应化验gydF4y2Ba
抗体芯片分析,气道高反应性和RelB-specific分析使用引物PCR对覆盖指定的衣服和RelBAhRE地区的老鼠gydF4y2Bail - 22生成gydF4y2Ba中所描绘的一样gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba。基因组DNA和输入DNA琼脂糖凝胶电泳分离。分析了芯片的化验样本BMM描述(gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2019 agydF4y2Ba)。总之,BMM细胞治疗TCDD和有限合伙人指定的时间,并且protein-DNA复合物与1%的甲醛交联10分钟,准备芯片分析。使用DNA DNA纯化净化设备(Zymo研究)和在50μl筛选了。芯片DNA放大通过实时PCR引物覆盖的指定地区DRE和RelBAhRE il - 22生成促进剂。gydF4y2Ba
统计方法gydF4y2Ba
数据表示为平均值±标准平均误差(SEM)。部落之间(野生型比RelBgydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba气道高反应性或gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba)进行了比较,使用双向方差分析Bonferroni的测试后紧随其后。集团内的比较(在野生型治疗组)被单向方差分析其次是评估gydF4y2Ba事后gydF4y2Ba图基的多重比较检验使用GraphPad棱镜9软件。的值gydF4y2Bap
结果gydF4y2Ba
气道高反应性的时间效应和TLR4在il - 22生成激活gydF4y2Ba
的时间效应和TLR4激活TCDD气道高反应性和有限合伙人,分别在BMM il - 22生成表达式来自C57BL / 6野生型小鼠(WT)所示gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba。TCDD诱导il - 22生成mRNA表达5倍以上控制3 h治疗后,继续增加随着时间的推移,最大程度的在治疗后48 h TCDD 32倍(gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)。有限合伙人迅速增加il - 22生成mRNA 3 h后9倍治疗最高水平的20倍以上控制在6 h。仅在有限合伙人相比,气道高反应性的显著增加的表达il - 22生成配位体TCDD LPS-activated BMM并导致持续高水平的290倍48 h。gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba。气道高反应性的协同效应和TLR4激活il - 22生成mRNA的表达。gydF4y2Ba(一)gydF4y2BaTCDD的协同效应和有限合伙人在BMM时间表达il - 22生成。BMM源自老八周女B6 wt老鼠处理有限合伙人(1.0μg /毫升),TCDD(1纳米)或co-treated TCDD + LPS对3-48 h。使用qPCR il - 22生成的表达进行了分析。表达对管家基因修正ß-actin。结果提出了均值±SEM的一式三份,三个独立的实验gydF4y2BaygydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba轴gydF4y2Ba代表mRNA表达水平如上成倍增加控制。小写字母表示显著差异之间的控制和治疗组。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba明显高于控制,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05;gydF4y2BabgydF4y2Ba明显高于单独细胞治疗TCDD或有限合伙人,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05gydF4y2Ba(B)gydF4y2Ba放线菌素D对il - 22生成时BMM mRNA水平的影响。BMM从WT老鼠培养TCDD + LPS前24小时的放线菌素D(5μg /毫升)。细胞收获通过qPCR RNA提取和il - 22生成表达式分析在《纽约时报》表示。il - 22生成mRNA的表达是相对规范化表达率的时候增加放线菌素D(小时0)。结果提出了均值±SEM的一式三份,三个独立的实验。gydF4y2Ba
TCDD和有限合伙人对il - 22生成信使rna的影响稳定gydF4y2Ba
il - 22生成mRNA稳定的修改可能是一个可能的机制增加il - 22生成mRNA表达诱导由有限合伙人和TCDD。然后我们评估il - 22生成mRNA半衰期TCDD和有限合伙人WT BMM治疗,使用放线菌素D,转录抑制剂(gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba)。结果表明,单一的治疗TCDD或有限合伙人和组合治疗修改il - 22生成mRNA的半衰期,半衰期以控制细胞相比,这是约3.5 h。这些分析的结果表明,il - 22生成mRNA的感应TCDD有限合伙人并不是由于稳定的信使rna。gydF4y2Ba
激活的il - 22生成各种配体气道高反应性gydF4y2Ba
表达分析使用BMM源自WT显示I3C, TCDD, FICZ诱导il - 22生成mRNA的表达在稳态BMM (gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba)。I3C治疗导致小,但统计上并不显著增加il - 22生成后24 h,紧随其后的是24 -和交易量增加,TCDD FICZ,分别。TCDD显著增加的表达il - 22生成和FICZ LPS-activated BMM相比BMM有限合伙人单独处理(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba)。气道高反应性诱导il - 22生成的配体在稳态LPS-activated BMM是AhR-dependent BMM源自AhR所示gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠(gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba)。il - 22生成的LPS-mediated感应部分依赖的存在RelB BMM源自RelB所示gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠(gydF4y2Ba图2 cgydF4y2Ba)。TCDD的协同效应和FICZ RelB LPS-induced表达也显著降低gydF4y2Ba−/ -gydF4y2BaBMM相比BMM来自WT老鼠。进一步说,我们考虑的角色RelA AhR——并且NF-κB-induced表达il - 22生成。从转染实验结果的基因沉默RelA通过核显示诱导il - 22生成减少了TCDD FICZ和重要的镇压LPS-mediated诱导il - 22生成相比BMM转染炒核(gydF4y2Ba图2 dgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba。AhR配体对il - 22生成mRNA表达的影响。BMM来自gydF4y2Ba(一)gydF4y2BaWT,gydF4y2Ba(B)gydF4y2BaAhRgydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba,gydF4y2Ba(C)gydF4y2BaRelBgydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠接受I3C(50μM), TCDD(1纳米)和FICZ(100海里),在非活性和有限合伙人(1.0μg /毫升)激活BMM 24 h。对管家基因ß-actin修正的表达式。结果提出了均值±SEM和gydF4y2BaygydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba轴gydF4y2Ba代表mRNA表达水平如上成倍增加控制。gydF4y2Ba(D)gydF4y2Ba基因沉默效果的RelA il - 22生成时的表达。BMM源自WT老鼠转染与炒siRNA控制或阻止特定RelA 24 h,然后处理I3C(50μM), TCDD(1纳米)和FICZ(100海里),在非活性和有限合伙人(1.0μg /毫升)激活BMM 24 h。gydF4y2Ba(E)gydF4y2BaBMM源自WT,大战gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba,RelBgydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠刺激与TCDD存在与否的有限合伙人。24小时后,il - 22生成生产由ELISA决心在细胞上清液。gydF4y2Ba(F)gydF4y2BaTCDD对il - 22生成的影响表现在BMM RORγt和JAK / STAT无关。BMM是预处理的气道高反应性的拮抗剂(CH223191 10μM)拮抗剂的RORγt (sr - 2211、5μM)和JAK / STAT抑制剂jsi - 124(5μM) 10分钟然后处理1 nM TCDD 24 h。gydF4y2Ba(G)gydF4y2BaTCDD在CD4 il - 22生成mRNA表达的影响gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞依赖RORγt和JAK / STAT。CD4gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞刺激了IL-21 (30 ng / ml) 24小时的存在与否TCDD(1纳米)。气道高反应性抑制,RORγt JAK / STAT, CD4细胞gydF4y2Ba+gydF4y2Ba气道高反应性T细胞与对手的预处理(CH223191 10μM)拮抗剂的RORγt (sr - 2211、5μM)和JAK / STAT抑制剂jsi - 124(5μM) 10分钟然后处理1 nM TCDD 24 h。细胞收获通过qPCR RNA提取和il - 22生成表达式分析。结果提出了均值±SEM的一式三份,三个独立的实验。小写字母表示显著差异之间的控制和治疗组。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba明显高于控制,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05;gydF4y2BabgydF4y2Ba气道高反应性明显高于单独配体或有限合伙人,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05,gydF4y2BacgydF4y2Ba明显低于BMM源自wt老鼠,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05。gydF4y2Ba
接下来,我们测量了水平的il - 22生成蛋白质的上层清液中有限合伙人,TCDD-treated BMM。分析il - 22生成分泌刺激由配体TCDD气道高反应性和48 h表明TLR4配体LPS诱导il - 22生成mRNA的表达导致了高水平的il - 22生成蛋白质的上层清液BMM WT老鼠(gydF4y2Ba图2 egydF4y2Ba)。TCDD + LPS的co-treatment导致显著增加的上层清液中il - 22生成BMM来自WT老鼠。分析il - 22生成生产BMM来自大战gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba和RelbgydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠证实气道高反应性的重要作用,il - 22生成生产RelB TCDD和LPS刺激治疗(gydF4y2Ba图2 egydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
TCDD-Induced表达il - 22生成RORγt和STAT3的BMM无关gydF4y2Ba
以前的研究已经表明IL-21刺激生产的CD4细胞il - 22生成gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞激活涉及STAT3的RORγt(气道高反应性和交互gydF4y2BaYeste et al ., 2014gydF4y2Ba)。我们测试的角色RORγt和STAT3 AhR-mediated BMM诱导il - 22生成。结果表明,预处理的抑制剂RORγt (sr - 2211)没有影响的表达il - 22生成诱导TCDD (gydF4y2Ba图2 fgydF4y2Ba)。此外,预处理的BMM jsi - 124,一种选择性抑制剂JAK2 / STAT3信号通路,并不影响il - 22生成由TCDD的表达。气道高反应性的BMM确认数据gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠,预处理的AhR拮抗剂CH223191显著抑制TCDD-triggered表达il - 22生成。除了BMM,我们测试的影响TCDD在CD4的表达il - 22生成gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞。结果表明,抑制RORγt和STAT3压抑TCDD-stimulated CD4的表达il - 22生成gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞刺激IL-21 (gydF4y2Ba图2 ggydF4y2Ba)证实了先前的研究(gydF4y2Ba吻et al ., 2011gydF4y2Ba;gydF4y2BaYeste et al ., 2014gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
TCDD对il - 22生成的影响表现在TLR-Activated BMMgydF4y2Ba
我们测试的影响TCDD BMM激活不同的TLR配体。我们对待BMM与特定的TLR配体包括有限合伙人(TLR4) PGN TLR2, polyinosinic-polycytidylic酸(聚(我:C)) (TLR3) CL307 (TLR7)和tl8 - 506 (TLR8) 24 h。BMM服用TLR配体TCDD的存在与否。至于有限合伙人,配体的TLR2 TLR7并且TLR8诱导的表达il - 22生成WT BMM刺激后24 h (gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。激活的TLR7 CL307导致最强的感应(53-fold) il - 22生成PGN紧随其后(35-fold)有限合伙人(25倍)和tl8 - 506(八)。TLR3配体聚(我:C)没有改变的表达il - 22生成,在结合TCDD没有协同效应。TCDD cotreatment与聚(我:C)诱导il - 22生成表达式(18倍)的影响在WT BMM低于TCDD单独所示gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba。最高的协同诱导il - 22生成TCDD的存在被发现与CL307(2593倍)PGN紧随其后(2353倍),tl8 - 506(1833倍),和有限合伙人(283倍)。gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba。TLR配体对巨噬细胞il - 22生成mRNA表达的影响。BMM源自WT,大战gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba,RelBgydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠接受有限合伙人(1.0μg /毫升),PGN(1.0μg /毫升),聚(我:C)(1.0μg /毫升)和CL307(1.0μg /毫升),在摘要和TCDD BMM(1纳米)治疗。摘要细胞收到0.1% DMSO车辆控制。使用qPCR il - 22生成的表达进行了分析。表达对管家基因修正ß-actin。一式三份的三个独立的实验结果提出了均值±SEM和gydF4y2BaygydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba轴gydF4y2Ba代表mRNA表达水平如上成倍增加控制。小写字母表示显著差异之间的控制和治疗组。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba明显高于控制,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05;gydF4y2BabgydF4y2Ba明显高于单独TLR配体,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05,gydF4y2BacgydF4y2Ba明显低于BMM源自WT老鼠,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05。gydF4y2Ba
下午样品对气道高反应性的活动和NF-κB il - 22生成表达式gydF4y2Ba
近年来研究表明,AhR充当环境传感器等环境污染物的环境空气颗粒物(PM)修改免疫反应(gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2020gydF4y2Ba)。特别是点收集的陷阱和野火已经发现气道高反应性激活途径诱导CYP1A1和炎性细胞因子(gydF4y2Ba卡斯塔涅达et al ., 2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba年轻的et al ., 2021gydF4y2Ba;gydF4y2Ba奥德利et al ., 2018gydF4y2Ba)。下午我们测试的影响TRAP-derived收集在旧金山附近的隧道系统(CA)下午之前和期间2017年风暴和卡尔野火的样本收集整理(CA)的表达il - 22生成BMM (gydF4y2Ba图4一gydF4y2Ba)。所有点样品测试的mRNA水平il - 22生成增加。有趣的是,一个强大的感应il - 22生成时被发现的80倍BMM治疗点的样品收集在隧道系统在火灾(陷阱+ WF) 2017年在纳帕/索诺玛(CA)。陷阱的感应+ WF点相比明显高于陷阱点火灾或之前收集的样本点样本收集的野火。气道高反应性陷阱和野火点样本激活活动决定DRE荧光素酶试验(gydF4y2Ba图4 bgydF4y2Ba)。此外,野火点期间收集的样本和陷阱+ WF点样本的野火刺激NF-κB活动TRAP-derived引起的少点。进一步,我们测试了气道高反应性的贡献RelB PM-induced效果和表现DRE NF-κB荧光素酶化验使用BMM气道高反应性的gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba和RelBgydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠。NF-κB的荧光素酶活动引发的野火点样本和陷阱+ WF点样本期间收集的野火是显著降低气道高反应性的BMM WT BMM相比不足(gydF4y2Ba图4 cgydF4y2Ba)。这表明NF-κB的激活点样本介导气道高反应性至少部分通过信号支持的规定NF-κB AhR和互动两个信号通路中所示的先前的研究(gydF4y2BaPuga et al ., 2000gydF4y2Ba;gydF4y2Ba田et al ., 2002gydF4y2Ba;gydF4y2BaØvrevik et al ., 2014gydF4y2Ba)。点样本来源于陷阱和野火或积极的控制TCDD不会增加DRE气道高反应性的荧光素酶的活动gydF4y2Ba−−/gydF4y2BaBMM。结果与RelB BMM显示无显著变化的不足点,或者LPS-induced NF-κB活动WT BMM相比(gydF4y2Ba图4 dgydF4y2Ba)。小但在统计上不显著减少的PM和TCDD-induced DRE活动观察RelB BMM不足与WT BMM相比。gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba。环境样本点对il - 22生成mRNA表达和和NF-κB气道高反应性的活动。gydF4y2Ba(一)gydF4y2Ba野火和陷阱点样本对il - 22生成mRNA表达BMM来自WT气道高反应性和gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠。BMM服用10μg /毫升的颗粒物(PM)从陷阱收集的样本和2018年卡尔野火(WF)在加州。陷阱样本收集在两个不同的时间点在2017年3月(陷阱),2017年9月在纳帕/索诺玛野火(陷阱/ WF)。的表达il - 22生成使用qPCR 24小时后进行了分析。表达对管家基因修正ß-actin。一式三份的三个独立的实验结果提出了均值±SEM和gydF4y2BaygydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba轴gydF4y2Ba代表mRNA表达水平如上成倍增加控制。gydF4y2Ba(B)gydF4y2Ba激活NF-κB——DRE-luciferase记者活动在暴露于10μg /毫升点分数从陷阱。gydF4y2Ba(B)gydF4y2BaWT BMM,gydF4y2Ba(C)gydF4y2BaAhRgydF4y2Ba−−/gydF4y2BaBMM和gydF4y2Ba(D)gydF4y2BaRelBgydF4y2Ba−−/gydF4y2BaBMM是暂时性的转染NF-κB和DRE记者构造24 h和处理点4 h。相对荧光素酶活性单位给出一式三份的平均值作为三个独立实验的结果。细胞治疗与有限合伙人(1.0μg /毫升)和TCDD(1纳米)积极控制。摘要细胞收到0.1% DMSO车辆控制。小写字母表示显著差异之间的控制和治疗组。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba明显高于控制,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05;gydF4y2BabgydF4y2Ba明显高于有限合伙人或TCDD处理细胞,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05,gydF4y2BacgydF4y2Ba明显低于BMM源自WT老鼠,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05。gydF4y2Ba
成分相互比对北加利福尼亚州野火和陷阱点样品gydF4y2Ba
为隧道风险基金(CTEF)位于立即毗邻旧金山海湾地区的主要高速公路隧道系统,促进慢性接触研究陷阱(gydF4y2Ba彭定康et al ., 2020gydF4y2Ba;gydF4y2Ba彭定康et al ., 2021gydF4y2Ba;gydF4y2Ba爱德华兹et al ., 2020gydF4y2Ba)。排放直接来自隧道和交付的实时现场曝光室。CTEF还配备了一个空气质量测量实验室连续排放监测和点和天然气为后续离线化学和毒理学分析取样。在2017年的加州北部(诺克尔)风暴,严重影响了CTEF野火排放一段大约6天。gydF4y2Ba图5一个gydF4y2Ba显示了每日平均点gydF4y2Ba2.5gydF4y2Ba和总悬浮颗粒物(TSP)浓度确定重量分析的基本以24小时为过滤器CTEF采集到的样本之前,期间和之后的野火事件。野火的峰值影响排放时观察到10月13日下午gydF4y2Ba2.5gydF4y2Ba浓度是一个数量级大于平均背景陷阱浓度之前和之后的事件。TSP滤波器提取样本今天根据协议其他地方描述(gydF4y2Ba拜因Wexler, 2014gydF4y2Ba;gydF4y2Ba拜因Wexler, 2015gydF4y2Ba)和点提取用于暴露的gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究。同样,TSP采样野火事件后连续周期从10月19日到11月12日提取相同,用于陷阱暴露。gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba。成分相互比对北加利福尼亚州野火和陷阱点样品gydF4y2Ba(一)gydF4y2Ba平均每日下午gydF4y2Ba2.5gydF4y2Ba通过重量和TSP浓度确定滤波器的分析采集到的样本为隧道曝光设备之前,期间和之后的影响2017年加州北部(诺克尔)风暴从10月10日到16日。为gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究TSP过滤器示例从10月13日是用于火灾暴露组而TSP收集不断从10月19日到11月12日被用于陷阱暴露组。gydF4y2Ba(B)gydF4y2Ba分级剂量归一化的转变点gydF4y2Ba2.5gydF4y2Ba元素组合在2017年诺克尔风暴事件相对于平均背景陷阱为隧道暴露设施。值大于unity-depicted黑色虚线线表示元素是增强的野火样本相对于值小于一个陷阱,反之亦然。误差是99%置信区间。gydF4y2Ba(C)gydF4y2Ba分级剂量归一化的转变点gydF4y2Ba2.5gydF4y2Ba成分分布的函数化学成分在2017年诺克尔风暴事件相对于平均背景陷阱为隧道暴露设施。水平值大于unity-depicted的黑色线表示的化学成分增强野火样本相对于值小于一个陷阱,反之亦然。野火的插图显示了相对组成分布样本与陷阱从大规模关闭背景分析。误差线代表99%置信区间。gydF4y2Ba
北加利福尼亚州野火的成分相互比较和陷阱TSP样品中使用gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究中,基本以24小时为点gydF4y2Ba2.5gydF4y2Ba过滤器CTEF采集到的样本在同一时间从10月13日periods-one基本以24小时为样本的野火事件和四个独立样本基本以24小时为10月19日到11月12日期间为TRAP-were分析元素成分通过x射线荧光光谱仪和元素碳和有机碳(EC / OC)gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba热光反射(TOR)根据协议详细的其他地方(gydF4y2BaBerg et al ., 2020gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
图5 bgydF4y2Ba显示了部分剂量归一化的转变点gydF4y2Ba2.5gydF4y2Ba元素组合在2017年诺克尔风暴事件相对于CTEF陷阱一般。值大于unity-depicted黑色虚线线表示元素增强的野火样本相对于值小于一个陷阱,反之亦然。误差线代表99%的置信区间。图中分析元素不包括镁、钒、铷、锆(陷阱但不是野火样本中发现)和砷(不是陷阱或野火样本中发现)。显著增强铝、硅、氯、锌、溴、铅在野火样本观察,陷阱是增强在地壳元素与道路灰尘。最显著的区别是溴的40倍增加,其次是增加5倍氯和三倍增加铅(gydF4y2Ba图5 bgydF4y2Ba)。考虑到诺克尔风暴摧毁整个社区在纳帕和索诺玛县,断定,溴和氯增强与polyhalogenated有机物如联苯、二苯醚,指从燃烧的二恶英和呋喃合成材料在建筑环境(gydF4y2BaLemieux et al ., 2004gydF4y2Ba)。领导,另一方面,由于多年的在环境中是很普遍的含铅汽油和铅管,可能是在火,然后有核或蒸发浓缩在既存点稀释。gydF4y2Ba
小步剂量归一化点gydF4y2Ba2.5gydF4y2Ba成分分布的函数化学类别在诺克尔风暴事件相对于陷阱平均CTEF所示gydF4y2Ba图5 cgydF4y2Ba。又值大于团结(黑色水平线)表明一个增强组件的野火样本相对于值小于一个陷阱,反之亦然。的插图gydF4y2Ba图5 cgydF4y2Ba关闭显示的结果质量分析野火和陷阱样本的总点的质量分数gydF4y2Ba2.5gydF4y2Ba的基础上。团结的一个值表明组件分析完全的总和占总点gydF4y2Ba2.5gydF4y2Ba质量,而低和高值表明un-apportioned over-apportioned质量,分别。误差线代表99%置信区间。综合总结的野火和陷阱样本平均1.02±0.04,0.94±0.05,分别。gydF4y2Ba
除了趋势跟踪与地壳元素前所述,野火样本是增强有机碳相对于陷阱2倍(gydF4y2Ba图5 cgydF4y2Ba)。正交碳是工件的TOR测量某些有机分子中进行热解温度斜坡,从而获得测量元素碳。然后纠正的数据减去从EC值并将其添加到OC的价值。这里的相关性是指它表明显著差异的本质野火和陷阱样本之间的有机碳,这可能占毒性的差异,特别是前面所讨论的溴和氯的增强。野火已知生产大量的褐碳(gydF4y2Ba棕榈et al ., 2020gydF4y2Ba),这可能影响正交碳工件。车辆排放和森林大火都是知名的EC来源但对于野火,这在很大程度上依赖于燃烧阶段比阴燃燃烧的倾向于产生更多的电子商务(gydF4y2BaAndreae梅尔雷特,2001年gydF4y2Ba)。野火EC的大量消耗相对于采样羽陷阱表明是由阴燃,也往往产生显著更多的有机碳。gydF4y2Ba
AhR il - 22生成子活动的监管gydF4y2Ba
气道高反应性三个服饰业,一个RelB /响应要素(RelBAhRE),和一个共识NF-κB网站在3455英国石油公司上游的转录起始点鼠标gydF4y2BaIl22gydF4y2Ba基因被确定(gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba)。包含3455个基点的启动子构建监管区域的鼠标gydF4y2BaIl22gydF4y2Ba基因在BMM用于瞬时转染。有限合伙人和TCDD il - 22生成启动子活动增加,进一步增加了与有限合伙人+ TCDD co-treatment (gydF4y2Ba图6 bgydF4y2Ba)。接下来,我们创建了一个980个基点删除构造没有包含DRE, NF-κB如上确认或RelBAhRE绑定元素。TCDD治疗或有限合伙人没有影响il - 22生成980个基点的子活动删除构造建议NF-κB的要求,衣服和RelBAhRE绑定网站调解的感应TCDD和有限合伙人。转染的全身使用BMM源自AhR il - 22生成构造gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba小鼠气道高反应性表明,要求调解的感应il - 22生成TCDD和协同效应与TCDD co-treatment + LPS刺激(gydF4y2Ba图6 cgydF4y2Ba)。结果用BMM源自RelB转染实验gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠表明TCDD的影响和有限合伙人至少部分取决于RelB的功能。为了测试的相关性NF-κB,衣服和RelBAhRE绑定网站,突变结构示意图所示(生成的il - 22生成时启动子就gydF4y2Ba图6 dgydF4y2Ba)。突变的NF-κB网站(M1)降低LPS诱导的启动子活动的刺激,但不是TCDD (gydF4y2Ba图6 egydF4y2Ba)。co-treatment引发的协同效应有限合伙人和TCDD il - 22生成子活动没有明显影响的突变NF-κB网站。TCDD和LPS诱导il - 22生成活动不受突变DRE-1 (M2)或DRE-2 (M4)结合位点。然而,RelBAhRE网站(M3)的突变导致较低的诱导刺激由有限合伙人和TCDD il - 22生成子活动。il - 22生成的TCDD-induced子活动也是压抑的启动子构建含突变DRE-3 (M5)共识元素−接近1082个基点的开始gydF4y2BaIl22gydF4y2Ba基因。结果表明LPS刺激的NF-κB网站参与il - 22生成时,然而,DRE-3和RelBAhRE绑定网站关键调解的协同效应有限合伙人和TCDD co-treatment。gydF4y2Ba
图6gydF4y2Ba。气道高反应性的影响和TLR4在il - 22生成激活启动子活动。gydF4y2Ba(一)gydF4y2Ba示意图说明包含3455个基点的小鼠il - 22生成启动子上游的转录起始站点。职位的假定的衣服,RelBAhRE NF-κB DNA结合位点。gydF4y2Ba(B)gydF4y2BaTCDD和有限合伙人对il - 22生成启动子活性的影响。BMM源自WT老鼠是暂时性的转染长篇il - 22生成或il - 22生成删除构造包含980个基点上游的网站开始。gydF4y2Ba(C)gydF4y2BaBMM源自WT,大战gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba和RelBgydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠是暂时性的转染的长篇il - 22生成构造包含3455个基点上游的网站开始。细胞治疗1 nM TCDD和1.0μg /毫升有限合伙人或co-treated有限合伙人+ TCDD 24 h。gydF4y2Ba(D)gydF4y2Ba突变(图解说明gydF4y2Ba小写字母gydF4y2Ba)NF-κB (M1), DRE-1 (M2), RelBAhRE (M3), DRE-2 (M4)和DRE-3鼠标(M5)网站gydF4y2BaIl22gydF4y2Ba基因。gydF4y2Ba(E)gydF4y2Ba有限合伙人和TCDD在突变小鼠il - 22生成启动子的结构。BMM是暂时性的转染长篇(wt)和突变结构M1 M5和处理1 nM TCDD和1.0μg /毫升有限合伙人或co-treated有限合伙人+ TCDD 24 h。意味着美国南达科他州+一式三份的三个独立的实验。小写字母表示显著差异之间的控制和治疗组。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba明显高于控制,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05;gydF4y2BabgydF4y2Ba明显高于TCDD或有限合伙人,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05;gydF4y2BacgydF4y2Ba明显低于BMM源自WT老鼠,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05。gydF4y2Ba
和RelB气道高反应性增强招聘的衣服和RelBAhRE il - 22生成子的结合位点gydF4y2Ba
染色质免疫沉淀反应(芯片)化验的BMM WT小鼠气道高反应性的招聘执行和RelB蛋白质il - 22生成促进剂。芯片样本分析实时qPCR和相对富集水平所示gydF4y2Ba图7gydF4y2Ba。气道高反应性的DNA结合活性在−DRE-3站点1082个基点的il - 22生成子被TCDD升高,增强的组合治疗TCDD有限合伙人(gydF4y2Ba图7gydF4y2Ba)。LPS刺激的招聘RelB而TCDD RelBAhRE启动子区域的入住率提高了(气道高反应性gydF4y2Ba图7 bgydF4y2Ba)。气道高反应性的入住率和RelB RelBAhRE启动子区域被co-treatment增强与有限合伙人+ TCDD相比,有限合伙人或TCDD独自一人。gydF4y2Ba
图7gydF4y2Ba。芯片分析DRE-3和RelBAhRE mIL-22启动子区域。gydF4y2Ba(一)gydF4y2BaTCDD和LPS刺激DRE-3网站和气道高反应性的招聘gydF4y2Ba(B)gydF4y2BamIL-22 RelBAhRE网站的启动子。BMM从三个老鼠刺激与TCDD LPS 6 h的存在与否,和anti-AhR anti-RelB Abs用于免疫沉淀反应。数据表示为启动子区域的浓缩比目标细胞对TCDD结合有限合伙人与细胞治疗TCDD独自或有限合伙人。AhR的褶皱浓缩和RelB计算相对于anti-IgG,作为消极的控制。qPCR进行分析和RelB丰富气道高反应性的水平gydF4y2Ba(一)gydF4y2BaDRE-3和gydF4y2Ba(B)gydF4y2BaRelBAhRE il - 22生成子的结合位点。误差线代表标准差的意思是至少三个实验复制。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba明显高于控制。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
大量研究表明气道高反应性的重要作用作为转录因子调节免疫反应和细胞因子的基因表达(gydF4y2BaKerkvliet 2002gydF4y2Ba)。il - 22生成是细胞因子il - 10的家庭的一员,可以由先天和适应性免疫细胞(gydF4y2Ba魏et al ., 2020gydF4y2Ba)。在这里,我们表明,BMM表达和产生il - 22生成TLR刺激后,后协同增强ligand-dependent AhR的激活。额外的激活引起气道高反应性的一个重要并且长期诱导il - 22生成TLR-activated BMM。结果表明,气道高反应性的激活信号可以改变常规的TLR -气道高反应性和NF-κB-mediated响应支持最新发现gydF4y2Ba−−/gydF4y2Ba老鼠和LPS-activated DCs (gydF4y2Ba吴et al ., 2011gydF4y2Ba;gydF4y2Ba卡et al ., 2017gydF4y2Ba)。结果,通常在il - 22生成瞬时效应的有限合伙人可以显著增加和延长气道高反应性的同时激活。值得注意,TLR3配位聚(我:C)没有影响il - 22生成表达式,不加强BMM TCDD的效果。不像其他的通常,TLR3信号仅仅通过TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β(TRIF)而不是gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba骨髓分化主要响应88 (MyD88) (gydF4y2Ba川崎和卡瓦依,2014gydF4y2Ba)。结果表明,气道高反应性的协同效应和TLR配体仅限于TLR信号通过MyD88配体。我们之前的研究在人类,然而,表明聚(我:C)可能诱发气道高反应性和协同信号激活的表达IL-1ß和CCL1 (gydF4y2Ba卡et al ., 2017gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
AhR已经证明影响Th17细胞分化和调解生产IL-17A和il - 22生成Th17细胞(gydF4y2Ba昆塔纳et al ., 2008gydF4y2Ba;gydF4y2Ba如今et al ., 2009gydF4y2Ba)。CD4细胞il - 22生成的生产gydF4y2Ba+gydF4y2Ba气道高反应性T细胞是依赖于相互作用与RORγt可能促进AhR的绑定并激活il - 22生成促进剂(gydF4y2BaYeste et al ., 2014gydF4y2Ba)。在当前的研究中抑制剂的研究和分析BMM源自基因敲除小鼠证实il - 22生成时气道高反应性的配体的感应和TLR取决于气道高反应性的表达,但并不影响RORγt或STAT3的抑制。结果表明,诱导il - 22生成表达BMM通过AhR是独立于RORyt和STAT3。相比之下,TCDD-induced IL-21-stimulated CD4的表达il - 22生成gydF4y2Ba+gydF4y2BaT细胞需要RORγt和STAT3(早些时候报道gydF4y2Ba吻et al ., 2011gydF4y2Ba;gydF4y2BaYeste et al ., 2014gydF4y2Ba之间),表明il - 22生成一个不同的机制调节骨髓巨噬细胞和T淋巴细胞。昆塔纳小组确定了3假定的结合位点上游的人类il - 22生成促进剂(气道高反应性gydF4y2BaYeste et al ., 2014gydF4y2Ba)。这个同意3共识DRE序列的识别在3455英国石油公司上游开始网站的老鼠gydF4y2Bail - 22生成gydF4y2Ba基因。DRE序列最接近开始网站以及RelBAhRE DNA结合位点是必要的协调的协同效应有限合伙人,TCDD激活BMM中的il - 22生成促进剂。NF-κB元素引起的突变LPS-induced il - 22生成启动子活性降低,但并不影响TCDD的协同效应。然而,基因沉默RelA抑制TCDD和LPS-induced BMM mRNA的表达il - 22生成。值得注意,RelA已经发现调节的转录活动RelB也可以控制气道高反应性的表达(gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2Ba布伦et al ., 2001gydF4y2Ba),这可能最终影响配体激活TLR气道高反应性或信号的影响。芯片分析结果表明,RelB气道高反应性增强的招聘的il - 22生成子刺激TCDD气道高反应性和有限合伙人支持的交互,并且NF-κB RelB。一个假设的方案组合的监管il - 22生成通过AhR和NF-κB信号通路中说明了gydF4y2Ba图8gydF4y2Ba。目前尚不清楚是否两个蛋白质之间的相互作用或染色质重塑的轨迹NF-κB RelB实际上促进了绑定的AhR气道高反应性,使TLR的协同效应和配体对il - 22生成表达式。目前的研究结果还表明,接触点来源于陷阱和野火烟雾显著诱导的表达il - 22生成。这是符合最近的一项研究报告增加外周血单核细胞中il - 22生成的生产(PBMCs) nonallergic non-asthmatic和过敏性哮喘患者治疗后柴油废气粒子(DEP)多环芳烃和苯并[a]芘(B[一]P) (gydF4y2Ba请耐心et al ., 2015gydF4y2Ba)。值得注意,PAH-induced哮喘患者il - 22生成水平高于健康者。除了AhR-dependent信号,作者报告AhR-independent通路包括增殖蛋白激酶(MAPK)和磷酸肌醇3-kinase (PI3K) DEP, BaP-induced激活人类单核细胞的il - 22生成。在当前的研究中我们发现,多环芳烃,其中包含点陷阱和野火可能不仅激活AhR也激活NF-κB信号从而解释il - 22生成的强劲增长PM-treated BMM。而暴露于内源性配体如FICZ或者典型的配体TCDD完全取决于AhR,环境丰富的AhR下午等混合配体含有多环芳烃和金属可能涉及的其他途径包括NF-κB也许表达细胞因子il - 22生成。最近,我们能够确定组件在野火火山灰样本信号的诱导气道高反应性与激活的CYP1A1和引发巨噬细胞(gydF4y2Ba年轻的et al ., 2021gydF4y2Ba)。野火烟雾含有大量有害化学物质可能会导致不良的健康影响,包括潜在的配体,如多环芳烃和二恶英类化学物质(气道高反应性gydF4y2BaKeir et al ., 2017gydF4y2Ba;gydF4y2BaBeitel et al ., 2020gydF4y2Ba)。点收集在城市地区,从发动机排放也被发现含有大量的多环芳烃和诱导的表达CYP1A1和炎症标记物,如引发AhR-dependent方式(gydF4y2Ba沃格尔et al ., 2019 bgydF4y2Ba;gydF4y2Ba元et al ., 2020gydF4y2Ba;gydF4y2Ba李et al ., 2021gydF4y2Ba)。排放的野火可能产生重大影响的点gydF4y2Ba2.5gydF4y2Ba环境浓度点样本期间收集的野火事件。野火的成分相互比较和陷阱点样本显示显著差异在跟踪和地壳元素和野火的有机碳含量增加点对点陷阱。显然还需要更多的研究来确定化学成分和生物活性化合物在野火和陷阱相关来源的复杂混合物,这是人类健康影响负责调解。气道高反应性,可以作为传感器的环境信号点组件的形式表明,失调等细胞因子il - 22生成和其他炎症生物标记可能启动一个关键的步骤,慢性疾病的发展推动的空气污染物。总之,气道高反应性结果表明,同时激活的TLR信号协同诱导il - 22生成和il - 22生成机制诱导BMM可能不同于T淋巴细胞需要RORyt。这表明,重要的是定义气道高反应性的分子机制在不同的细胞类型施加自己的影响力。最后,先天免疫细胞如巨噬细胞对TLR的配体与协同表达il - 22生成和气道高反应性的程度il - 22生成的生产会导致体内平衡和宿主防御或慢性炎性疾病和恶性肿瘤需要进一步调查。gydF4y2Ba
图8gydF4y2Ba。示意图说明小鼠il - 22生成的组合规则gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba在巨噬细胞和TLR / NF-κB气道高反应性。1)AhR含有多环芳烃配体如TCDD或点激活信号通路气道高反应性和气道高反应性,提高DNA结合的RelB il - 22生成促进剂。点来自各种来源,像交通排放燃烧或野火也可能包含组件如内毒素或激活TLR, NF-κB金属。2)TLR配体包括LPS结合TLR并激活NF-κB (p65 / p50)诱导DNA结合活性NF-κB RelB。激活和NF-κB信号导致气道高反应性的协同诱导il - 22生成。gydF4y2Ba
数据可用性声明gydF4y2Ba
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充文件,可以针对相应的作者进一步询问。gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
研究涉及综述了动物和动物保健和使用的协议和完成机构批准动物保健和使用委员会(IACUC) 1月21日,2021年在加州大学戴维斯(# 21564)。这个项目是按照ILAR进行指导的护理和使用实验动物,和加州大学戴维斯分校动物福利保证文件与美国公共卫生服务。gydF4y2Ba
作者的贡献gydF4y2Ba
项目计划的简历,TH-S和CS。质粒、细胞系和关键资源是由TH-S, KB,和易建联。简历,SK, YH,美联社,非盟,彝族,KB执行大部分的实验和解释数据。统计分析是由SK、简历和YH。草稿准备是由简历,TH-S,彝族。所有作者回顾了手稿。gydF4y2Ba
资金gydF4y2Ba
在这个出版研究报告支持部分由国家环境卫生科学研究所的美国国立卫生研究院的“奖号码R01 ES029126 R21ES030419,和戴维斯加利福尼亚大学癌症中心试点格兰特P30 CA093373。实验室的研究支持TH-S德意志Forschungsgemeinschaft (HA 7346/2-2)。易被环境研究和技术发展基金支持日本的环境修复和保护机构(批准号JPMEERF20205007)。gydF4y2Ba
的利益冲突gydF4y2Ba
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
我们感谢亚历山大·霍夫曼(加州大学洛杉矶分校的)请提供RelB零老鼠。我们感谢Chris Bradfield和埃德·格洛弗(麦卡德尔在威斯康辛大学癌症研究实验室)慷慨地提供一双育种零小鼠气道高反应性。gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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关键词:gydF4y2BaAhR, toll样受体,il - 22生成时,炎症,巨噬细胞gydF4y2Ba
引用:gydF4y2Ba石原Y, Kado SY,拜因KJ, Y, Pouraryan AA, A城市,Haarmann-Stemmann T, Sweeney C和沃格尔CFA(2022)芳基碳氢化合物与toll样受体信号加强/ NF-κB-Signaling诱导il - 22生成通过规范和非规范AhR通路。gydF4y2Ba前面。Toxicol。gydF4y2Ba3:787360。doi: 10.3389 / ftox.2021.787360gydF4y2Ba
收到:gydF4y2Ba2021年9月30日;gydF4y2Ba接受:gydF4y2Ba2021年12月30日;gydF4y2Ba
发表:gydF4y2Ba2022年2月3日。gydF4y2Ba
编辑:gydF4y2Ba
考特尼·e·w·SulenticgydF4y2Ba美国莱特州立大学gydF4y2Ba审核:gydF4y2Ba
菲利普·r·艾瑟gydF4y2Ba德国的弗赖堡、医疗Center-UniversitygydF4y2BaYuseok月球gydF4y2Ba韩国釜山国立大学gydF4y2Ba
版权gydF4y2Ba©2022石原,卡,他拜因,Pouraryan,城市,Haarmann-Stemmann,斯维尼和沃格尔。这是一个开放分布式根据文章gydF4y2Ba知识共享归属许可(CC)。gydF4y2Ba使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。gydF4y2Ba
*通信:gydF4y2Ba克里斯托弗·a·沃格尔gydF4y2Bacfvogel@ucdavis.edugydF4y2Ba
__gydF4y2Ba这些作者贡献了同样的工作gydF4y2Ba