观点文章

前面。性研究。,23September 2022
秒。建模的病毒复制和发病机理
卷2 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fviro.2022.973997

开始信号:异常的激酶激活触发SARS-CoV-2诱导轴突损伤

鲁道夫Jaenisch^1、2

¹怀特黑德生物医学研究所,剑桥,妈,美国
²生物学系、麻省理工学院、剑桥大学硕士,美国

介绍

冠状病毒一直负责严重爆发全球在过去20年。最近,严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)病毒负责全球大流行导致超过5亿个病例,600万人死亡的2022年5月(1)。尽管SARS-CoV-2感染的主要症状是与呼吸系统有关,有越来越多的证据表明,严重感染也与神经系统并发症有关。超过三分之一的病人诊断为SAR-CoV-2出现神经系统症状包括中风、头痛、疲劳、意识障碍、肌痛、癫痫、嗅觉障碍和味觉障碍(2- - - - - -4)。神经症状的原因仍然未知。

损伤神经轴突在中枢神经系统(CNS)会导致头痛、疲劳、恶心、头晕目眩(5,6)。此外,轴突损伤的发展与一些神经退行性疾病包括多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),和阿尔茨海默病(7- - - - - -9)。重叠的轴突损伤的症状和神经系统症状严重的SARS-CoV-2感染导致的假设SARS-CoV-2感染可能导致轴突损伤(10,11)。支持这一假说的血清水平的神经丝轻链(NfL),一个高度特定的轴突损伤的生物标志物,SARS-CoV-2感染患者的升高。

冠状病毒,包括中东呼吸(即),冠状和SARS-CoV-2,激活细胞激酶p38-MAPK和酪蛋白激酶2 (CK2) (12- - - - - -20.)。这些激酶的抑制在感染病毒复制减少表明这些激酶是专门针对促进感染病毒(16,19)。异常激活p38-MAPK和CK2的破坏会引起轴突损伤轴突的传输(21- - - - - -25)。在这个观点文章我们讨论角色SARS-CoV-2介导激活的CK2和p38-MAPK诱导轴突损伤与感染有关。我们还讨论如何通过邻近细胞促炎细胞因子的释放可能会触发初始磷酸化事件最终导致轴突损伤。最后,我们将讨论如何药物干预措施针对异常的激酶激活期间SARS-CoV-2感染可以用来减少轴突损伤与感染有关。

中枢神经系统感染SARS-CoV-2

虽然他们通常不被认为是神经感染性病毒,有充足的证据证明冠状病毒可以感染神经元如果有机会。冠能感染神经元在中枢神经系统,引起神经系统症状类似SARS-CoV-2已经观察到(26)。另一个密切相关的冠状病毒,HCoV-OC43使用神经元之间的轴突运输传播(27)。的神经亲和力SARS-CoV-2以来一直是一个激烈的研究领域的开始流行。大多数早期的关于这一主题的数据来自尸检在病人死于感染。支持直接由SARS-CoV-2神经感染,SARS-CoV-2突起蛋白染色阳性的神经元在大脑部分的固定组织(28)。然而,应该注意的是,大脑中出现病毒RNA水平显著低于其他器官如肺或肾脏(29日)。此外,一些研究没有发现病毒感染在神经元的病人死于感染(30.)。这些数据表明,中枢神经系统可能不是SARS-CoV-2的主要目标,然而,即使是低水平的感染可能足以造成重大的伤害。

虽然主要的大脑的神经病理样本提供了宝贵的见解SARS-CoV-2感染,结果是复杂的解释interpatient可变性和异构的本质感染的临床过程。最新进展的推导三维脑瀑样从人类多能干细胞促进病毒中枢神经病理学的研究在一个高度控制系统。脑瀑样包含细胞类型、多细胞结构和外遗传性签名通常发现人类大脑发展中(31日,32)。SARS-CoV-2感染的免疫荧光成像显示脑瀑样co-localization SARS-CoV-2核衣壳蛋白的神经元和神经祖细胞的能力进一步说明SARS-CoV-2感染神经细胞(28,33)。额外的数据使用受感染的大脑瀑样的单细胞测序显示生成SARS-CoV-2记录出现在多种中枢神经系统细胞类型包括神经元,神经胶细胞和神经干细胞(28)。的大脑区域与高水平的感染瀑样也有水平的提高TUNEL-positive细胞表明感染可能导致脑内局部毒性(33)。这个结果符合报告显示冠状广泛神经损失在高水平的感染的网站(34)。

轴突损伤由于SARS-CoV-2感染

神经细胞的轴突长预测负责传输信息的中枢神经系统和中枢神经系统周边器官。SARS-CoV-2感染的严重神经系统表现促使研究人员调查如果感染可能会导致损伤在中枢神经系统轴突。来确定轴突损害发生由于SARS-CoV-2感染研究人员测量了水平的神经丝轻链(NfL)患者的血清SARS-CoV-2感染住院。神经纤维细丝(NFs)非常丰富的细胞骨架蛋白的发现主要在轴突。损伤轴突膜导致释放的NFs进入脑脊液(CSF)和血液。血清和CSF水平的神经丝(NfL)光线变化,溶解度最高的子单元,作为生物标志物检测轴突损伤(35,36)。在感染的急性期血清NfL水平明显高于健康对照组(37- - - - - -39)。血清NfL水平较高与糟糕的临床结果包括导纳重症监护室和需要机械通气(39)。跟进检查在NfL水平升高的患者显示橄榄球水平下降迅速感染(急性期后的37)。这些数据表明,轴突损害是临时SARS-CoV-2感染可能比在神经退行性疾病。

随着研究的神经系统表现SARS-CoV-2感染是很重要的量化轴突损伤的程度用质子磁共振光谱无创测量轴突损伤。该方法已成功用于测量轴突损伤患者的女士(5)。分析磁共振成像(MRI)影像显示SARS-CoV-2神经系统并发症患者感染造成的重大变化但是需要更有针对性的检查来确定这些变化包括轴突损伤(40)。

轴突运输中断导致轴突损伤

健康的神经元需要多种细胞的易位货物空间离散神经元soma地区包括神经元,轴突初始段,pre-synaptic终端,Ranvier的节点(24,41)。在轴突细胞货物主要是运输的分子马达蛋白常规驱动蛋白(kinesin-1)和胞质动力蛋白(CDyn)沿着微管在一个过程被称为快速轴突运输(脂肪)(42)。传统驱动蛋白权力顺行脂肪货物离开他们的合成神经soma的远端轴突的区域。相反,逆行脂肪是由CDyn和涉及到运动退化的材料,有缺陷的细胞器,或从轴突神经营养信号子域回神经躯体。抑制或misregulation脂肪可以直接导致最终神经元轴突损伤和死亡了(43- - - - - -45)]。更具体地说,突变,破坏蛋白质分子马达的活动导致进步的轴突退化在远端近端方式(22,46)。

CDyn和传统的活动驱动蛋白可以通过细胞激酶调制。这些影响可以直接通过电动机的特定亚基蛋白的磷酸化[综述(47,48),或间接适配器蛋白质的磷酸化细胞货物链接到马达蛋白。激活细胞激酶酪蛋白激酶2 (CK2)和p38-MAPK可以抑制逆行脂肪,然而,目前尚不清楚这种抑制作用涉及到直接的磷酸化特定CDyn单元(23- - - - - -25)。CK2 p38-MAPK激活也有可能影响顺行性脂肪。kinesin-1 p38-MAPK直接磷酸化电机领域,减少了交互与轴突kinesin-1微管(图1)(24)。异常的CK2激活导致增加磷酸化两kinesin-1重型和轻型链,后来导致驱动蛋白的释放的货物(图1)(25)。

图1

图1模型将SARS-CoV-2激酶激活链接到轴突损伤。SARS-CoV-2和细胞因子il - 1和il - 6可以激活p38-MAPK CK2(红色箭头)。激活p38-MAPK CK2可以削弱分子马达的轴突运输蛋白质细胞质动力蛋白和kinesin-1(常规驱动蛋白)。坚实的黑色箭头表示的磷酸化kinesin-1子单元(“=驱动蛋白绞链,KLC =驱动蛋白轻链)。p38-MAPK和CK2是否抑制逆行轴突运输通过动力蛋白磷酸化尚未建立(虚线箭头表示)。通过改变激酶参与的活动调节脂肪SARS-CoV-2可以促进脂肪异常最终引发神经功能障碍和病理。

激活p38和CK2 SARS-CoV-2感染

多种呼吸道病毒包括呼吸道合胞病毒、流感病毒,已被证明活动p38信号(49,50)。冠状病毒感染会导致激活p38-MAPK和CK2 (12- - - - - -14,16- - - - - -19)。冠状的突起蛋白是足以激活CK2而蛋白质可以激活p38-MAPK (312,14)。Bouhaddou等人调查总体变化在细胞和病毒蛋白的磷酸化SARS-CoV-2感染(16)。维罗E6的结果表明,感染细胞,这非常容易SARS-CoV-2,导致显著增加多个细胞激酶的活动包括p38-MAPK和CK2。SARS-CoV-2 N蛋白的表达就足以激活CK2,这表明这种蛋白质可能是负责激酶激活期间感染(16)。p38-MAPK降低病毒复制抑制剂即和SARS-CoV-2证明这种激酶可能特别有针对性的通过这些病毒和增加激活的可能性被保存在多个细胞类型(16,19)。除了激活p38-MAPK通过SARS-CoV-2蛋白质的表达,也有可能生成双链RNA(极),这发生在病毒基因组复制,可能导致p38-MAPK激活(51,52)。

神经元表达p38和CK2 (53,54)。因此,如果神经元被感染SARS-CoV-2是可能的,这些激酶可能成为激活。考虑p38-MAPK的激活和CK2 SARS-CoV-2感染——这两个通路与已知轴突连接功能障碍,SARS-CoV-2感染患者和观察到的轴突损伤导致假设SARS-CoV-2感染皮质神经元导致p38-MAPK活动的增加和CK2进而导致赤字的脂肪。这misregulation轴突运输损伤轴突的增加导致观察到的血清NfL (图1)。

像在前一节中提到的,SARS-CoV-2感染中枢神经系统神经元的感染(仍然是一个罕见的结果30.)。此外,似乎嗅感觉神经元抗感染,病毒感染支撑的嗅觉上皮细胞(55)。在老鼠身上ACE2主要表现在星形胶质细胞在微脉管系统放射状胶质细胞,上皮细胞,以及脑的周56)。最近的出版物显示,人类在发展中皮层SARS-CoV-2感染局限于大脑皮层星形胶质细胞与最小感染其他人群(57)。出于这个原因,一个重要的问题就是如果病毒可以通过激酶激活诱导轴突损伤没有直接的神经感染。SARS-CoV-2感染诱发大量炎性细胞因子反应包括il - 6和IL-1β(58- - - - - -60)。单独能充分暴露在SARS-CoV-2突起蛋白诱导上皮细胞分泌il - 6 (61年)。此外,病毒激活IL-1β可以促进il - 6的分泌演示反馈循环,促进这些细胞因子的生产从感染的细胞(62年)。il - 6和IL-1β都可以分别激活CK2和p38 (63年- - - - - -66年)。p38激活后病毒感染已经被证明可以促进IL-1β表达式可能反过来进一步促进激酶激活(50)。出于这个原因,直接感染SARS-CoV-2可能不是所需的神经元轴突损伤的感应。如果病毒感染non-neuronal支持细胞,如星形胶质细胞,邻近神经元这些细胞可能秘密IL-1β和il - 6可能在附近的神经元激活p38-MAPK和CK2导致misregulated轴突运输和随后的轴突损伤(图1)。

测试这两个关键假设将考试的轴突脂肪SARS-CoV-2感染。在轴突运输确定任何观察到的缺陷是由于激酶激活,在体外应该有或没有执行实验p38-MAPK和CK2抑制剂。

讨论

SARS-CoV-2激活细胞激酶通过病毒生命周期。这些激酶的活化可能影响许多细胞过程。它已经开始被欣赏的过程直接影响细胞激酶是轴突运输。Misregulation轴突运输可能导致轴突损伤。因此,激活细胞激酶可能的机制之一SARS-CoV-2诱发轴突损伤导致神经功能受损。之间的关系与SARS-CoV-2感染相关的急性和慢性神经系统症状只是开始被理解但轴突损伤可能导致这两种病理条件。值得注意的是,相关冠状病毒的大脑中发现了MS患者和病毒感染之间的联系被建议和发展的疾病(67年)。女士的症状各不相同,从那些与SARS-CoV-2感染有关,然而,这一发现表明潜在的长期后病毒对于神经系统并发症。

病毒激活神经元激酶可能代表一个基本事件发展的轴突损伤,并可能成为一个有前途的治疗干预的目标。目前已经开发出了非常具体,brain-permeable激酶抑制剂(68年)。p38和CK2抑制剂激活显示巨大的潜力反对SARS-CoV-2抗病毒药物(69年- - - - - -71年)。这些药物治疗可能有多方面影响神经系统症状的发展首先通过降低病毒载量,其次通过拯救轴突运输和改善神经症状与SARS-CoV-2感染有关。

作者的贡献

AR和RJ造成同样的写作手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

1。谁。冠状病毒(COVID-19)指示板吗。可以在:https://covid19.who.int/(2022年7月10日访问)

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2。辛格Ellul妈,本杰明·L B,兰特年代,迈克尔·BD伊斯顿,et al .神经COVID-19协会。柳叶刀神经(2020)19:767 - 83。doi: 10.1016 / s1474 - 4422 (20) 30221 - 0