之前暴露于常见的冠状病毒HCoV-NL63与减少COVID-19严重的病人从开普敦,南非

介绍

在撒哈拉以南的非洲(SSA) COVID-19大流行发生的背景下,高流行的传染病,如人类免疫缺陷病毒(HIV)、结核和疟疾,以及卫生保健系统和众多的社会经济因素(不足1)。有大量的担心,这将加剧COVID-19结果已经在这些弱势群体。然而,在全球范围内,增加年龄是迄今为止的最高风险不良COVID-19结果,和一大群在南非进行的研究涉及> 200000 COVID-19住院患者高龄报道预示患者住院死亡率与优势比(或)11.29(组60 - 69岁),15.93(年龄70 - 79年)和20.67(年龄> 80岁)(2)。其他危险因素包括代谢疾病并发症(口服补液盐在1.07和2.21之间),而艾滋病病毒感染和过去和当前结核病的风险增加COVID-19死亡率仅略(或分别为1.34和1.48,)(2)。这是世卫组织全球COVID-19临床数据支持平台认为艾滋病是一个轻微的风险因素为严重的关键疾病住院(或1.13)和住院死亡率(或1.30)(3)。此外,提出了其他潜在感染加重COVID-19的临床征象,如流感病毒(4);分解致癌疱疹病毒感染,如卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV) (5)和eb病毒(EBV) (6);真菌合并感染等曲霉属真菌spp。毛霉菌spp。根霉spp。,假丝酵母spp (7)。和细菌等支原体spp。假单胞菌spp。Heamophilus种虫害和衣原体spp (8)。这些发现强调筛查的重要性有关co-circulating病原体导致COVID-19病因(8)。

较低的数字在严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染和COVID-19非洲沙哈拉地区发病率和死亡率与欧洲相比,北美和亚洲肯定受到次优报告由于低水平的诊断和流行病学监测基础设施,其他的解释提出了如相对年轻的年龄结构(9之前)和/或接触其他传播人类冠状病毒(HCoV)可能引起cross-protective体液和/或细胞反应对守恒的抗原表位(10- - - - - -12)。事实上,这是最近报道,SARS-CoV-2血清学大的患病率明显高于样本SSA与美国相比13),这表明前暴露对SARS-CoV-2 HCoV可能诱导保护性反应。

HCoV有七知道,引起呼吸道疾病,其中全球四个循环季节性流感病毒导致的“感冒”在多数轻微的症状,即HCoV-OC43 HCoV-HKU-1, HCoV-NL63 HCoV - 229 e;而三种引起严重感染,即严重急性呼吸系统综合症冠状病毒1 (SARS-CoV-1),中东呼吸Syndrome-Related冠状病毒(即和SARS-CoV-2 (14)。HCoV中,菌株HCoV-NL63 HCoV - 229 e属于alpha-CoV属,而其余五株属于beta-CoV系统集群(15)。季节性HCoV分享部分基因序列同源性与SARS-CoV-2两beta-CoV (HCoV-OC43和HCoV-HKU1)身份,分享50.5%和51.6%分别,其次是alpha-HCoV-NL63(48.7%)和HCoV - 229 e (47.7%) (16)。的结构蛋白(S),膜(M)和核衣壳(N)参与T细胞反应(11),蛋白质序列之间的同源性SARS-CoV-2 HCoV透露身份在29%和47%之间和HCoV-OC43 SARS-CoV-2最相似的结构蛋白(16)。因此合理假设未感染季节性HCoV可能导致血清学和/或细胞跟踪SARS-CoV-2感染的严重程度。

据我们所知,没有进行血清学研究HCoV HCoV接种和COVID-19评估结果在南非,南非和急性HCoV感染数据主要来自儿科患者(17- - - - - -21)。解决问题之前接触HCoV是否起到了保护作用对COVID-19发病率和死亡率在南非,我们建立了一个内部ELISA平台回顾性测试康复的病人血浆N蛋白的抗体识别HCoV大多数可交叉反应的反应曾被描述为目标SARS-CoV-2 N (13)。我们直接比较两组患者招募在第一次和第二次COVID-19波,分别在开普敦,南非。所有患者显示出积极的血清学SARS-CoV-2;然而,一个病人组无症状的时候招聘没有严重COVID-19疾病史,而另一组代表强烈感染COVID-19住院病人。假设存在免疫记忆HCoV不大可能防止感染SARS-CoV-2 (10),我们在此报告可能减轻COVID-19疾病表现。此外,本研究首次确定seroprevalence anti-HCoV免疫球蛋白类的G(免疫球蛋白)在非洲南部。

材料和方法

研究群体

分析南非的回顾性观察横断面研究患者暴露于SARS-CoV-2 (n = 186)。患者分为两类:1。以前SARS-CoV-2积极感染血清学和没有症状;2。敏锐地SARS-CoV-2感染,住院COVID-19和严重的症状。所有患者的人口统计学和临床特点提出了表1。

组1由94 non-hospitalized的艾滋病病毒感染者,积极血清学SARS-CoV-2呈现为常规Gugulethu社区卫生中心的艾滋病毒治疗诊所抗逆转录病毒(Desmond Tutu中心)在2020年10月和2021年6月之间。病人队列前面描述的(22)。第二组是由92年艾滋病毒阳性和消极的成年患者住院RT-qPCR-proven SARS-CoV-2感染从Groote Schuur招募医院像之前描述的那样2020年6月和8月期间(23)。病人的招聘恰逢第一波(组2)和第二波(组1)COVID-19疾病在开普敦,南非。没有一个病人接种SARS-CoV-2。

这项研究是根据赫尔辛基宣言,进行符合南非良好的临床实践指南。患者组的招聘批准开普敦大学的健康科学研究伦理委员会(HREC HREC 207/2020 134/2020)。从所有参与者获得书面知情同意。2组患者,亲戚为参与者提供了代理同意不同意自己的能力。

样本大小

的样本量估计计算用于古典分析流行病学横断面研究:n =(DEFF * Np(1- p)]/ [(d²/Z²_{1 -α/ 2}* (n - 1)+ p *(1- p),DEFF(设计效果),N(数量),p(预期的频率),d(信心限制% 100)Z(根据标准正态分布)的自信程度。这个估计OpenEpi软件(开源对公共卫生流行病学统计)v . 3.01从美国疾病控制和预防中心(CDC) (http://www.openepi.com/SampleSize/SSPropor.htm)使用。自从从南非缺乏血清学数据,预期的比例(p)的患者先前感染常见的冠状病毒是建立流行病学研究显示3.7%的急性呼吸道病毒感染住院患者中检测到南非(18)发现以下急性HCoV数据大相径庭:HCoV - 229 e(3.7%)和其他HCoV (< 2%)。3.7%以来最高的患病率在四个人类冠状病毒,这个值作为参考样本大小的估计。研究人口(N)与322444人(即确认COVID-19例在西开普省,南非截至6月30日,2021年,https://sacoronavirus.co.za/2021/06/30/update-on-covid-19-30-june-2021/)。在这项研究中,95%的可信区间(CI)是使用和总共186份血清样本进行了分析。

临床数据

无症状患者的临床资料(组1)收集在招生,包括任何自述症状。常规临床分析外周血样本在招生是由国家卫生实验室服务(科)。绝对的CD4细胞计数决心使用Aquios身为面板(CD45-FITC / CD4 PE单克隆抗体),而hiv - 1病毒载量(六世)是衡量ALINITY mHIV-1化验(雅培分子Inc .)、德斯普兰斯IL,美国)。全血细胞计数和细胞计数差也。以前接触SARS-CoV-2是由内部ELISA对SARS-CoV-2免疫球蛋白抗体使用RBD和S1蛋白(如前所述)(22)。只有SARS-CoV-2血清反应阳性的患者样本(n = 94)被用于本研究。

患者住院COVID-19(组2)被诊断检测SARS-CoV-2 RT-qPCR (Seegene说,罗氏或基因爱视宝)当天登记使用鼻咽、口咽吸入等。全血细胞计数,微分细胞计数和hiv - 1六世也决定于报名。所有测试都由科。绝对的CD4细胞计数(感染艾滋病毒的患者)和白细胞计数(WCC)获得病人的医疗文件。详细的临床资料与本研究无关(之前已报告23)。所有数据报告使用科正如前面定义的阈值和范围确定为适用于南非的普通人群。临床、人口和实验数据记录和存储在电子搬运工数据库(24),由开普敦大学主办。

HCoV血清学

确定对四种常见冠状病毒血清学HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1和hcov - 229 e,内部开发间接ELISA检测,基于以前公布的方法(25,26)。短暂3μg /毫升的重组N蛋白(HCoV-OC43 N他重组蛋白(美国Bio-techne) HCoV-NL63重组N蛋白(ab270843)(英国Abcam) HCoV-HKU1重组N蛋白(美国MyBioSource)和hcov - 229 e N蛋白(美国MyBioSource))的总量100μL好用于涂层高绑定96 -孔板(美国热费希尔),其次是孵化一夜之间在4°C。第二天,盘子洗了三次使用1 x磷酸缓冲盐(PBS) (Lonza BioWhittaker^®渐变、瑞士)0.05%^®美国20 (Sigma-Aldrich),紧随其后的是一个洗1 x PBS。盘子被封锁100μL屏蔽解决方案都包含1 x PBS, 0.05%的渐变^®20到10%胎牛血清(的边后卫)(美国热Fisher)在室温下1 h。此后,盘子都洗了三次(前)。血清整除(以前存储在-20°C)解冻和稀释1 x PBS包含0.05%的渐变^®20 - 2.5%的边后卫。基于优化的实验中,血清稀释被用于HCoV - 229 - e ELISA检测,而对于其他HCoV测试,1:50 0稀释。50μL血清稀释每口井被添加到盘子和孵化室温1 h。血清孵化后,盘子都洗五次(前)和孵化室温1 h和一只山羊反人类免疫球蛋白抗体合共轭(美国Sigma-Aldrich)稀释1:3000的解决方案包含1 x PBS, 0.05%的渐变^®20 - 2.5%的边后卫。此后,盘子都洗五次(前)。开发板,50μL三甲衬底试剂组(BD OptEIA™,美国)添加/好,室温下孵化在黑暗中30分钟。50μL的反应是停止2 N H₂所以₄每口井(美国Sigma-Aldrich)。最后,盘子在450 nm读使用Multiskan™FC微型板块光度计(美国热费希尔)。6无血清-控制包括每HCoV化验。每个HCoV截止的积极性被设定为2 SD以上电视台12样本的平均OD (27)。调整OD值被归一化截止被设置为1.8 (HCoV-OC43), 1.85 (HCoV-NL63), 2.03 (HCoV-HKU1)和1.89 (hcov - 229 e)。

SARS-CoV-2血清学

所有患者两组样本选择基于先前积极SARS-CoV-2测试。选择组1例(n = 94)使用一个内部ELISA反应SARS-CoV-2 S蛋白之前报道(22)。组2 (n = 92)的患者被诊断RT-qPCR(确定SARS-CoV-2积极23)。为了证实对SARS-CoV-2 N蛋白在两组血清阳性,内部应用ELISA (27)。短暂、高绑定96 -孔板涂有50μL N蛋白(Cape生物制药,开普敦,南非)2μg /毫升的浓度在一夜之间在4°C。第二天,盘子洗五次使用1 x PBS包含0.1%的渐变^®20个,然后孵化阻断缓冲区(1%酪蛋白,Hammarsten牛(美国Sigma-Aldrich), 1% PBS-Tween)在室温下1 h。此后,阻断缓冲区被丢弃和100μL 1:50稀释血清样本(在0.5%的酪蛋白和1%的渐变^®20在PBS)被添加到盘子和孵化在室温下2 h。盘子洗五次(前),在室温下孵化1 h和一只山羊反人类免疫球蛋白(Fc特定)抗体(1:5000;IgG-HRP;美国Sigma-Aldrich)。开发板,100μL O-phenylenediamine盐酸盐门诊部当(美国Sigma-Aldrich)在室温下了12分钟。反应了50μL 3 M盐酸(HCl)。使用GloMax板块阅读在490海里^®标仪(美国Promega)。上述截止积极性被设定为2 SD的平均OD电视台12个样品。调整OD值被归一化截止设置为0.067。

统计分析

seroprevalence (P)的个人HCoV - 229 e, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1以及总HCoV,分别是表示为占整个病人队列(n = 186),使用下面的公式,以95%可信区间(CI)。

进行图形化表达在棱镜(v 9.4.1的;GraphPad软件公司,圣地亚哥、钙、美国;https://www.graphpad.com/scientific-software/prism/)和SPSS软件版本29 (IBM . n:行情),纽约,纽约,美国;https://www.ibm.com/products/spss-statistics)。描述性统计是用于管理数据与临床相关的状态由于COVID-19两组,以及他们的血清阳性HCoV。确定血清阳性HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1和hcov - 229 e与临床症状的严重程度或没有出现在两组患者中,流行优势比(或)被用作协会衡量风险。或通过二项逻辑回归模型计算,使用SPSS软件的95%置信区间。连续变量转换,在适当情况下,近似正态分布。两组(non-hospitalized与COVID-19住院病人)进行评估与积极使用卡方HCoV血清学,费舍尔的确切,或Mann-Whitney U测试,如适当。p价值观是双尾,如果< 0.05被认为是重要的。

结果

临床特点

两组病人的临床特点根据COVID-19严重性中列出表1(组1:用积极SARS-CoV-2血清学无症状;组2:COVID-19住院病人)。简单地说,55%的患者为女性和45%的男性,平均年龄为45岁(范围:20 - 85)。大多数患者(47%)在41岁和60岁之间的范围。关于hiv - 1状态,65%的患者hiv - 1阳性组1和28%组2中(100%),其中95%在抗逆转录病毒治疗(ART)。hiv - 1六世中值为49拷贝/毫升(范围1 - 1648565)。中位数CD4细胞计数144个细胞/毫升(范围:3 - 903)。艾滋病毒六世和CD4细胞计数感染艾滋病毒的病人在两组之间的差异。然而,免疫细胞参数如白细胞计数、淋巴细胞和单核细胞计数显著两组之间的差异表明严重的炎性疾病组2例(表1)。

Seroprevalence常见的人类冠状病毒

整个anti-HCoV整个病人队列(免疫球蛋白阳性率下降n= 186)为60.8% (n= 113;(95%置信区间:53.7 - 67.8)),有37.1% HCoV-NL63 (n= 69;(95%置信区间:30.0 - 44.0)),30.6% hcov - 229 e (n= 57;(95%置信区间CI: 24 - 37.3]), 22.6% HCoV-HKU1 (n= 42(95%置信区间CI: 16.6 - 28.6)),和21.0% HCoV-OC43 (n= 39(95%置信区间CI: 15.1 - 26.8))。73名患者(39.2%)被发现HCoV血清反应阴性的。接触患者的比例只有一个HCoV为29.0% (n= 54),暴露于两个HCoV: 15.6% (n= 29),暴露在三个HCoV: 13.4% (n= 25)和暴露在所有四个HCoV: 2.7% (n= 5)。总共59合并感染(31.7%)观测到的事件。大多数HCoV血清反应阳性的患者(60.2%;68/113)以及大多数合并感染(69.5%;41/59)被发现在组1(无症状,non-hospitalized COVID-19病人),表1和图1。有趣的是,第1组患者的患病率明显高于HCoV-NL63血清学相比,组2例(n = 63组1组2和n = 6;p< 0.0001,表1)其中40%发生在单一感染组1、组2中只有17%。虽然hcov - 229 e seroprevalence相当在两组中,0%发生在单一感染组1但52%被发现,单一感染组2 (图1)。更多的组1例感染HCoV-HKU1相比,组2例(n = 30组1与n = 12组2,p= 0.0027,表1);然而,合并感染患病率HCoV-HKU1在两组比较,就像总HCoV-OC43合并感染的比率(图1)。

SARS-CoV-2和HCoV血清阳性

所有病人以前决定由内部SARS-CoV-2积极ELISA对S蛋白组1 (22)或诊断RT-qPCR[组2 (23分别)。为了直接比较反应活性的N蛋白HCoV SARS-CoV-2,所有病人样本测试由内部ELISA对SARS-CoV-2 N蛋白血清阳性。94.1% (n = 175)被证实是SARS-CoV-2 n蛋白血清反应阳性的(图2一个)。

相对量化的光密度作为衡量N-specific免疫球蛋白抗体HCoV SARS-CoV-2代表图2。COVID-19住院患者(组2)后面显示之前SARS-CoV-2抗体效价明显高于无症状感染SARS-CoV-2病人(组1)(图2一个);与此同时,组2例HCoV-NL63显著降低效价(图2 b;表1),而所有其他测试HCoV没有显示出不同的两个病人组(图2汉英)。HCoV-NL63平均OD的无症状患者(组1)为1.90(95%置信区间CI: 0.62 - 2.45)和1.32(95%置信区间CI: 0.30 - 2.01)在住院病人(组2)(p< 0.0001)。确定血清阳性截止为1.85以来,共有n = 63(67.0%)的病人组1为HCoV-NL63被认为是积极的,而只有n = 6(6.6%) 2组患者血清反应阳性的(p< 0.0001),图2 b和表1。年龄分层时,有一个趋势HCoV-NL63阳性率下降20 - 40高年龄组相比其他年龄组,但这并没有达到统计学意义(补充表S1)。同样,没有显著差异HCoV-NL63浓度不同年龄组之间被发现在评估整个病人群体或个人组(补充图S1,补充表S1)。如前所述,大多数患者可交叉反应的反应一直向目标描述SARS-CoV-2 N (13);因此,我们不能排除可能也会有一些大的血清学试验。但是,我们假设这是最小的明确两者之间的差异在SARS-CoV-2血清学病人组(图2一个)没有反映在个体HCoV化验(图2中)。

HCoV-NL63 seroprevalence和hiv - 1状态

为了评估是否感染艾滋病毒在2组患者可能混淆的影响观察到显著降低HCoV-NL63 seroprevalence相比,组1例(表1),我们排除了所有HIV阴性患者的比较(图3一)。类似于我们的以前的观测(图2 b),我们发现了一个显著降低感染艾滋病毒的患者组2 HCoV-NL63阳性率下降相比,所有艾滋病毒感染组1例(图3一),p< 0.0001。此外,当所有组2患者分层根据他们的艾滋病毒状况,在没有明显的统计学差异HCoV-NL63 seroprevalence检测(图3 b)。虽然大多数来自第二组患者的样本显示HCoV-NL63抗体水平低于截止,有一个HIV阳性个体倾向于高滴度(图3 b),也反映在整个组1 (图3一)。这些结果也观察到当ART-negative患者组2 (n = 6)被排除在分析(补充图S2)。

考虑到相对较小的样本量通常我们不能排除艾滋病毒感染影响HCoV-NL63抗体水平;然而,在这项研究中我们发现,HIV感染并不影响早期接触HCoV-NL63协会和COVID-19严重性。

HCoV曝光和COVID-19严重程度之间的联系

评估之间不同的参数组1(无症状病人COVID-19)和组2 (COVID-19住院病人)表示,男性,年龄在40 - 61岁之间,年龄范围在61 - 85年,HCoV地位,HCoV合并感染频率和白细胞计数统计两组之间的不同(表1);这些参数被认为是进行逻辑回归分析。患者暴露于SARS-CoV-2,以前HCoV-NL63暴露与降低严重程度(表2模型,p< 0.001,调整或= 0.0230(95%置信区间CI: 0.0046 - 0.1146)]。另一方面,先前hcov - 229 e暴露增加严重程度(表2模型,p= 0.0052,调整或= 14.4211(95%置信区间CI: 2.2218 - 93.6044)]。此外,年龄在40 - 61岁之间(表2模型,p< 0.001,调整或= 8.7738(95%置信区间CI: 2.9782 - 25.8480)],和年龄范围在61 - 85年(表2模型,p= 0.0015,调整或= 13.6463(95%置信区间CI: 2.7197 - 68.4704)],是与增加COVID-19严重程度有关。

为了避免过度拟合模型,不显著的变量被移除和精简逻辑回归模型运行确认前HCoV-NL63暴露与减少COVID-19严重性(保护因素)表2,模型B,p< 0.001,调整或= 0.0176(95%置信区间CI: 0.0039 - 0.0786)],虽然以前hcov - 229 e接触(表2,模型B,p= 0.0051,调整或= 7.3239(95%置信区间:1.8195—-29.4800),男性性(表2,模型B,p= 0.0467,调整或= 2.5242(95%置信区间CI: 1.0136 - 6.2862)),年龄在40 - 61岁之间(表2,模型B,p< 0.001,调整或= 7.2237(95%置信区间CI: 2.7511 - 18.9680)]和年龄范围在61 - 85年(表2,模型B,p= 0.0012,调整或= 12.5092(95%置信区间CI: 2.7022 - 57.9072)]与增加有关COVID-19严重程度(风险因素)。之前曝光的保护协会HCoV-NL63也依然重要的只有年龄调整的(表2,模型C,p< 0.001,调整或= 0.034(95%置信区间CI: 0.012 - 0.095)]。有趣的是,当这个逻辑回归被执行死刑的结果在2组(n = 26日28.3%)患者,发现无显著关联(补充表S2)。图4显示了之间的联系之前的摘要HCoV曝光和其他有关人口参数与COVID-19严重性(调整或和95%可信区间)。

讨论

提出了各种假设来解释低COVID-19相关的发病率和死亡率在选定的人群,如底层主机由于之前接触可交叉反应的免疫病毒(13)。事实上,一些研究已经进行测试可能对COVID-19严重性跟踪由于早期接触其他常见的冠状病毒在全球北(10,28- - - - - -30.)以及在非洲其他地方比如塞内加尔(31日);加蓬(31日,32);加纳、马达加斯加和尼日利亚(33坦桑尼亚和赞比亚)和(13)。大多数研究发现之间的显著相关性之前HCoV曝光和防止COVID-19严重性;然而,也有一些没有报道协会(34,35),以及矛盾的研究(36- - - - - -39)。据我们所知,这是第一个报告HCoV阳性率下降南非及其可能对COVID-19严重性与跟踪。

在南非,临床研究HCoV主要集中在儿童急性呼吸道感染(17,19- - - - - -21)作为HCoV感染更频繁的在年轻的年龄组。HCoV儿科患者的肥胖盛行程度介于0.6%和8.3%之间,HCoV-NL63是最常见的住院病人中发现HCoV [2.1% (17)]和出生的non-hospitalized队列中[3.0% (21)]。成年人的研究相对较少;可用的数据显示3.7%的患病率急性HCoV - 229 e和< 2%的其他HCoV感染(18)。虽然从南非血清学数据缺乏,几项研究来自其他非洲国家表明HCoV seroprevalence高,如48.3%三HCoV (229 e, OC43 NL63)在加纳(40),87.5%整体HCoV seroprevalence流感患者在乌干达(4192%和50%)和血清阳性与HCoV-NL63 hcov - 229 e,分别从坦桑尼亚和赞比亚患者(13)。在我们的研究中从南非,整个HCoV seroprevalence COVID-19住院病人和non-hospitalized感染艾滋病毒的患者为60.8%,HCoV-NL63是主要的一个(37.1%),其次是HCoV - 229 e (30.6%)、HCoV-HKU1(22.6%)和HCoV-OC43 (21.0%)。综合来看,这些研究证明高seroprevalences HCoV在撒哈拉以南非洲的支持假设的预常见HCoV可能cross-protective COVID-19严重程度较低的和相关的在选定的人口在欧洲大陆。

有趣的是,COVID-19被发现不太严重的儿童,不仅在南亚地区,和被假定季节性冠状病毒抗体和t细胞介导教训可以解释SARS-CoV-2感染率相对较低和/或COVID-19儿童发病率和死亡率可能持续数年(42,43)。此外,最近报道说,成年人接触幼儿COVID-19那么严重症状相比,成人不接触(44)。这些发现加强假设最近接触HCoV成人也可以防止COVID-19严重性。

支持研究的儿科病人军团从上述大开普敦地区(17,21我们还发现HCoV-NL63四HCoV最常见的。有几个报告频繁合并感染与其他HCoV HCoV-NL63 (17,21,45)以及与其他呼吸道病毒如流感A / H1N1病毒(46)、呼吸道合胞体病毒(RSV) (45,47),人类Metapneumovirus (hMPV) (45)和人类Bocavirus (HBoV) (19)。然而,全球HCoV seroepidemiology展示个人的大范围的数据大相径庭HCoV: HCoV-NL63 [8.0% (40)- 70.3% (48));hcov - 229 e [0.8% (49)- 35.1% (48));HCoV-HKU1 [6.5% (50)- 25.6% (49)]和HCoV-OC43 [5.8% (50)- 70.8% (49),这可能是由于不同的地理区域和不同的方法来评估血清学。

除了评估HCoV阳性率下降较大的开普敦,南非,我们的研究也比较non-hospitalized SARS-CoV-2血清反应阳性的患者(组1)患者住院严重COVID-19(组2)。我们发现,大多数的第1组患者先前感染一个或多个HCoV。特别为HCoV-NL63抗体滴度显著高于在组1(无症状)患者(1.90(95%置信区间CI: 0.62 - 2.45))相比,组2(住院)患者(1.32(95%置信区间CI: 0.30 - 2.01))。此外,逻辑回归分析显示前接触HCoV-NL63[显著保护作用的p< 0.001,调整或= 0.0176(95%置信区间CI: 0.0039 - 0.0786)]。这些结果表明,先前接触HCoV-NL63可能与保护COVID-19严重性。此外,大多数的第1组患者多重感染(43.6%)相比,组2例(19.6%)。因此合理推测,组2例出现更严重的COVID-19由于先前HCoV cross-protective免疫引起的水平较低,尤其是HCoV-NL63曝光。我们还推测,本研究提出了一个相对近期的患者HCoV曝光,因为HCoV抗体的保护性免疫时间而且(0.9至3.8年)(51,52)。

其他风险因素与我们的研究中发现更严重的COVID-19是高龄(p= 0.0012,调整或= 12.5092(95%置信区间CI: 2.7022 - 57.9072)]和男性性p= 0.0467,调整或= 2.5242(95%置信区间CI: 1.0136 - 6.2862)],之前报道(2),而艾滋病病毒感染没有混淆影响HCoV血清学(从而潜在保护协会)在我们的研究中,或许是由于大多数感染艾滋病毒的病人被控制在艺术。这是在最近的一份报告显示感染艾滋病毒的人相比有较低的可交叉反应的反应对SARS-CoV-2 (13)。

不等的免疫力可以保护也妥协一个人对另一个相关的抗原的反应通过原始抗原Sin (OAS)理论需要抗体介入增加条目和加剧炎症细胞病毒继发感染(53,54)。有趣的是,我们发现以前HCoV - 229 e暴露增加COVID-19严重程度分层时年龄、性别和个体HCoV感染(p= 0.0051,调整或= 7.3239(95%置信区间:1.8195—-29.4800)],尽管患者团体显示类似的感染率和浓度。事实上,一些矛盾的研究结果cross-protective假说已报告。例如,可交叉反应的抗体HCoV-OC43 S蛋白被发现与疾病严重度老年COVID-19患者(39),和致命COVID-19结果被发现与抗体反应针对抗原表位与HCoV共享(37)。此外,已存在的体液免疫HCoV据报道保护性SARS-CoV-2抗体反应(产生负面影响38),而SARS-CoV-2-specific体液免疫在恢复期的患者有轻度COVID-19被发现由CD4 + t细胞和负相关hcov - 229 e和HCoV-NL63特定抗体滴度(36)。然而,这些报告应该解释的个人研究设计,方法和地理区域。绝大多数的报告显示之前的接触HCoV防护可交叉反应的影响。

对我们的研究有一些限制可能影响普遍性,如相对较低的患者数量以及回顾性研究设计分析两个异步的招募组的患者更大的开普敦地区从两个不同的网站。而在南非COVID-19第一波是由祖先SARS-CoV-2应变(2例),第二波是由β变体(组1),但没有死亡率差异报告当两波比较(55)。不同的变异主要影响了S蛋白而不是N蛋白(56)已报道的目标大多数可交叉反应的反应(13);因此大由于以前接触HCoV可能两个病人组之间的可比性。此外,由于缺乏个人HCoV商用血清学测试,我们建立内部ELISA检测测试康复的病人血浆免疫球蛋白抗体识别重组n .虽然我们没有积极的控制单个HCoV对所有测试可用,我们评估所有患者样本同时应用严格的截止值允许我们直接比较两个临床组。

总之,我们评估大流行性流感患者样本,发现面前的一个重要协会和HCoV-NL63抗体水平与防护不良临床COVID-19结果。虽然我们只确定体液免疫反应,预先存在的抗体和预先存在的记忆T细胞反应攻击前HCoV暴露可能会提供跟踪COVID-19疾病,如果不是SARS-CoV-2感染。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料。进一步调查可以直接到相应的作者。

道德声明

综述了研究涉及人类参与者和人类研究伦理委员会批准(HREC),开普敦大学。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

概念化、LL-R DJ和GS。方法论、LL-R、HL、交流和GS。正式的分析、LL-R HL、DJ和GS。原创作品草稿准备,LL-R和GS。LL-R Writing-review和编辑,DJ,霍奇金淋巴瘤,AC, CR, RW, WJ, LJ, CO和GS。监督、GS。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是支持的国际遗传工程和生物技术中心(ICGEB)和联合国南南合作(UNOSSC)——Youth4South倡议,与一个授权授予LL-R奖学金:计划在南南和三角女性来自发展中国家的科学家合作。本研究也由欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系EDCTP2项目支持的欧盟(EU)地平线2020计划(培训和流动行为tma2018sf - 2446 kshv /艾滋病发病率),南非国家研究基金会(NRF)(批准号142089),南非医学研究理事会(MRC)和小儿麻痹症研究基金会(脉冲)。RW支持由弗朗西斯·克里克研究所是由英国癌症研究中心(FC0010218),医学研究委员会(FC0010218)和威康(FC0010218)。他还收到了来自威康(203135、222754)。为目的的开放获取作者应用CC-BY公共版权产生的任何author-accepted手稿提交。

确认

作者感谢ICGEB的支持,UNOSSC办公室和Youth4South计划。作者感谢研究参与者在临床基地和临床工作人员和人员的支持和奉献。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fviro.2023.1125448/full补充材料

引用