<粗体>方法:粗体>我们纳入了21例RA-ILD+患者和两组比较:25例RA-ILD-患者和21例特发性肺纤维化患者。ELISA法检测血清分子水平,qPCR法检测mRNA表达量。结果:与RA-ILD-和IPF患者相比,RA-ILD+患者VCAM-1、MCP-1和ADMA血清水平升高。此外,与RA-ILD-患者相关,RA-ILD+患者<斜体>CCL2斜体>(基因编码MCP-1)和<斜体>PRMT1斜体>(与ADMA合成相关的基因)mRNA表达增加。与IPF患者相比,RA-ILD+患者中<斜体>VCAM1斜体>、<斜体>CCL2斜体>和<斜体>PRMT1斜体>表达较低。此外,在RA- ild +患者中,MCP-1血清水平和<斜体>PRMT1斜体> mRNA表达与RA病程呈正相关,ADMA血清水平与c反应蛋白呈正相关。结论:我们的研究表明,VCAM-1、MCP-1和ADMA可作为RA患者ILD的有效生物标志物,并可区分RA-ILD+与IPF,有助于早期诊断RA-ILD+.
钙(Ca2+)信号通路在多种细胞功能的调节中起着重要作用。Ca2+-结合蛋白钙调蛋白(CaM)是钙功能的主要效应因子。Ca2+/CaM与死亡相关蛋白激酶1 (DAPK1)结合,调节细胞内信号通路。然而,Ca2+对DAPK1−CaM相互作用构象动力学的影响机制尚不清楚。在这里,我们对DAPK1−CaM复合物在Ca2+结合和非结合状态下进行了大规模分子动力学(MD)模拟,以揭示Ca2+的重要性。MD模拟表明,Ca2+的去除增加了DAPK1与CaM之间的反相关畴间运动,削弱了DAPK1与CaM之间的相互作用。结合自由能计算验证了在Ca2+- unbinding状态下,DAPK1 - CaM相互作用减少。结构分析进一步表明,Ca2+的去除导致了DAPK1 - CaM界面构象的显著变化,特别是CaM上的α1、α2、α4、α6和α7螺旋以及DAPK1上的碱性环和磷酸结合环发生了明显的变化。这些结果可能有助于理解Ca2+在生理过程中的生物学作用
最新的世界疟疾报告显示,疟疾造成的人类死亡人数目前正在上升,目前每年超过627 000人。此外,任何时候都有超过2.4亿人感染艾滋病。这些数字使疟疾成为最主要的传染病,并重申需要继续努力开发新的化疗方法。疟疾是一种主要由原生动物细胞内寄生虫<斜体>恶性疟原虫斜体>引起的传染病,由蚊子传播。关于恶性蛋白酶(半胱氨酸蛋白酶)在血红蛋白分解代谢中的核心作用的报道很多,它为疟原虫细胞提供在宿主体内发育和生存所需的氨基酸。尽管恶性疟素(FPs)已被验证为开发新的抗疟药物的药物靶分子,但其抑制性化合物都没有超过早期发现阶段。因此,有新的努力来扩大恶性蛋白酶抑制剂的收集。结果,一个有趣的发现报告了喹啉基草酰胺衍生物(QOD)和吲哚羧胺衍生物(ICD)的发现,每个化合物都对两种必需的FP亚型2 (FP-2)和3 (FP-3)表现出良好的效力。本研究采用微秒级分子动力学模拟计算方法,研究了FP-2和FP-3与喹啉基草酰胺衍生物和吲哚羧胺衍生物的相互作用。结果表明,喹啉基草酰胺衍生物和吲哚羧酰胺衍生物在两种酶的活性位点紧密结合。 Interestingly, despite belonging to different chemical scaffolds, they are coordinated by almost identical amino acid residues
肺内皮细胞构成肺血管床,占肺细胞的大多数。肺ec除了在气体交换中的作用外,还形成了一个专门的微环境或生态位,在健康和疾病中发挥重要作用。在早期发育中,祖细胞通过血管生成指导肺泡发育。出生后,肺ec被认为在衰老过程中保持其再生能力。因此,利用EC生态位的力量,特别是促进血管生成和肺泡再生具有潜在的临床应用。在这里,我们专注于与发育性肺部疾病相关的转化研究,包括肺发育不全和支气管肺发育不良。本文还概述了研究急性肺损伤后ECs在肺再生中的作用。这些疾病的特点都是发病率和死亡率很高,现有的治疗方法有限,既影响幼儿,也影响成人
<粗体>背景:粗体>基质蛋白CCN家族参与调控许多重要的生物学功能。然而,CCN蛋白在低级别胶质瘤(LGG)中的作用尚不清楚。
<粗体>方法:粗体>基于多个队列的RNA-seq谱来探索CCN蛋白的临床意义。采用LASSO回归分析构建CCNScore。利用PanCanAtlas数据和MEXPRESS数据库来阐明分子基础。
<粗体>结果:粗体> LGG中CCN4的表达与不良预后相关。CCNScore (CCN1 = 0.06, CCN4 = 0.86)对预后预测、亚型评估和治疗方案选择具有重要意义。高ccnscore组基因突变模式与胶质母细胞瘤相似,EGFR、PTEN、NF1突变频繁。此外,高ccnscore组主要由经典样和间充质样样品组成,甲基化水平较低,干性较高,炎症程度较高,细胞外基质重塑水平较高,代谢途径功能障碍较高。另一方面,低ccnscore组主要由idh突变LGG组成,其特征为TP53、CIC和ATRX基因突变、超甲基化状态、较低的干性、较低的增殖、免疫平静和较低的细胞外基质硬度。
<粗体>结论:粗体>总之,这些结果概述了CCN家族在LGG中的作用,并提供了一个潜在和有前景的治疗靶点
严重急性呼吸综合征冠状病毒-2 (SARS-CoV-2)的变体继续引起疾病并损害治疗的有效性。来自完全康复患者的聚合中和抗体(nab)的治疗潜力已在新药物的几个早期阶段进行了探索。在这里,我们通过外周血深度RNA测序(>1亿reads),确定了在单一中心重症监护室收治的患者中,最初引发的NAbs (Ig Heavy, Ig lambda, Ig kappa)以应对COVID-19感染,并将其作为预测疾病严重程度的诊断工具,并作为确定特定代偿性NAb治疗的手段。在ICU入院期间的多个时间点前瞻性地收集临床数据,并鉴定NAb CDR3片段的氨基酸序列。与非幸存者相比,COVID-19重症幸存者的SARS-CoV-2 3类抗体(C135)明显更多(15059.4 vs. 1412.7, <斜体>p斜体> = 0.016)。除了强调RNA测序在揭示不同结果的COVID-19患者独特的NAb谱方面的效用外,我们还通过结合分子动力学模拟的>原子建模为我们的发现提供了物理基础。我们建立了3类NAb C135与SARS-CoV-2刺突蛋白的相互作用,提出了抑制<斜体>通过斜体>多重构象的机制基础,可以有效地阻止ACE2与刺突蛋白结合,尽管C135没有直接阻断ACE2结合基序。总的来说,我们证明了深度RNA测序与结构建模相结合,为识别和理解由于内源性产生不良而缺乏某些免疫反应的个体中的新型治疗性nab提供了新的潜力。我们的研究结果表明,当这些nab的完整序列可用时,可能有一个给药的机会窗口。一种涉及在最早感染时间对感染SARS-CoV-2或其变体的患者进行快速深度RNA测序的方法,可以帮助开发使用已识别的特定nab的个性化治疗方法
RNA是一种重要的生物分子,其功能受到严格的时空调控。RNA细胞器是一种无膜或被膜包裹的生物结构。它们由所有的细胞产生,并沉迷于重要的细胞机制。它们包括细胞内RNA颗粒和细胞外泌体。RNA颗粒在细胞内调控RNA定位、稳定性和翻译中起着重要作用。RNA的异常调节与疾病的发展有关。例如,在CXG重复扩增障碍等微卫星疾病中,突变CXG重复RNA的定位和功能受到影响。RNA不仅在细胞内运输,还可以通过斜体>外泌体在细胞间运输。外泌体的负载受RNA-蛋白质复合物的调节,最近的研究表明胞浆RNA颗粒和外泌体具有共同的含量。因此,细胞内RNA颗粒与外泌体负载可能相关。 Exosomes can also transfer pathogenic molecules of CXG diseases from cell to cell, thereby driving disease progression. Both intracellular RNA granules and extracellular RNA vesicles may serve as a source for diagnostic and treatment strategies. In therapeutic approaches, pharmaceutical agents may be loaded into exosomes which then transport them to the desired cells/tissues. This is a promising target specific treatment strategy with few side effects. With respect to diagnostics, disease-specific content of exosomes, e.g., RNA-signatures, can serve as attractive biomarker of central nervous system diseases detecting early physiological disturbances, even before symptoms of neurodegeneration appear and irreparable damage to the nervous system occurs. In this review, we summarize the known function of cytoplasmic RNA granules and extracellular vesicles, as well as their role and dysfunction in CXG repeat expansion disorders. We also provide a summary of established protocols for the isolation and characterization of both cytoplasmic and extracellular RNA organelles.
<粗体>方法:粗体>在本研究中,我们试图寻找在不同时间点表达水平波动最小的miRNAs,这些miRNAs可能是更准确的诊断生物标志物。分析了10个健康个体9个时间点的小RNA-seq原始数据,以确定稳定表达的mirna。
<粗体>结果:粗体>我们发现了五种振荡模式。在11种癌症类型的779个small-RNA-seq数据集中研究了稳定的miRNAs。选择所有差异表达最高的mirna进行进一步分析。我们对所选miRNAs的功能通路进行了探索。 The predominantly enriched pathways were miRNA in cancer and the P53-signaling pathway. Finally, we have found seven miRNAs, including miR-142-3p, miR-199a-5p, miR-223-5p, let-7d-5p, miR-148b-3p, miR-340-5p, and miR-421. These miRNAs showed minimum fluctuation in healthy blood and were dysregulated in the blood of eleven cancer types.
细胞外囊泡(EV)是存在于生物体液和细胞外微环境中的具有磷脂双分子层的囊泡。细胞外囊泡通过将脂质、蛋白质和rna传递到受体细胞,在细胞间通信中充当关键介质。不同于来源于生物液体的细胞外囊泡和来源于细胞培养的细胞外囊泡,组织源性细胞外囊泡(Ti-EVs)为我们提供了更丰富和准确的组织微环境信息。值得注意的是,组织来源的细胞外囊泡直接参与微环境中众多细胞类型之间的串扰。目前的研究主要集中在生物液和细胞培养上清中的细胞外囊泡,但组织源性细胞外囊泡的研究也在增加,因为组织源性细胞外囊泡是更准确地反映人类疾病发生发展的有前途的试剂。本文就组织源性细胞外囊泡的特点、分离方法及其在包括肿瘤在内的多种疾病中的作用进行综述。此外,我们还综述了组织源性细胞外囊泡的研究进展和面临的挑战
单体蛋白寡聚成大的、细长的、富含β-片的纤维结构(淀粉样蛋白),对受阻细胞产生毒性,与年龄的增加高度相关。由伴侣、泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径组成的质量控制系统在疾病发展中起着重要作用。近年来,越来越多的研究集中在伴侣蛋白、蛋白质构象态调节剂及其在预防淀粉样蛋白毒性方面的作用。在这里,我们全面概述了目前对伴侣蛋白和淀粉样蛋白的理解,并总结了在阐明这两类蛋白质相互影响方面所取得的进展,同时也强调了挑战和悬而未决的问题。这篇综述的重点是结构和机理研究,其目的是通过提供对所有相关过程的洞察和提出开创性的结构和功能研究,使这一领域的新手“跟上速度”