阿司匹林在非甾体类抗炎加重呼吸道疾病脱敏:第一个前瞻性群组在智利

介绍

非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)是最广泛使用的药物在世界范围内,这就是为什么25%的药品不良反应是由于这组(1)。这些反应可以分为pseudoallergic或nonallergic过敏症,次数少,真正的过敏反应与一些组件的结构(2)。

在pseudoallergic反应,我们可以找到NSAID-exacerbated呼吸道疾病(N-ERD)。其发病率在一般人群范围在0.6%和2.5%之间;通常呈现在生命的第三和第四年,表现为慢性嗜酸性鼻窦炎和鼻息肉的临床三合会,晚发性通常是严重的哮喘,nonallergic过敏性和非甾体类抗炎药,体现30 - 180分钟服用这些药物后,患者开始或加重呼吸道(48% - -88%)和非呼吸道(8% - -20%)症状(3- - - - - -5)。

从历史上看,黄金标准的诊断N-ERD阿司匹林(ASA)挑战测试。口服挑战测试具有最好的性能和预测价值,灵敏度范围从80%到89%,特异性为93%,这使得它在临床实践中应用最广泛的路线(6)。

提供医学治疗包括生物药和ASA脱敏。生物制剂已被证明是有效和安全的;然而,它们的使用非常有限的由于其高成本(7)。脱敏由进步政府增加剂量的药物诱导瞬态公差(8)。它显示多个好处等N-ERD患者提高生活质量,改善鼻和哮喘症状,全部或部分恢复嗅觉,减少新的息肉的形成,减少鼻窦炎的事件数量,减少需要糖皮质激素(4,9)。

从长期使用副作用ASA的范围在8%至23%之间。最常见的腹痛,出血(鼻、支气管、膀胱粘膜、皮肤、胃肠道)(8)。因为这个手术有风险,应考虑患者的不良控制症状,再现的息肉手术治疗后,频繁使用糖皮质激素,在那些服用非甾体消炎药的并发症的管理。禁忌在怀孕的患者,患者不稳定的哮喘,和十二指肠溃疡患者或凝血障碍(4)。

在智利,直到目前为止,还没有研究N-ERD人口应对ASA脱敏。本研究的目的是评估的临床反应症状评分、使用药物、内镜息肉,评估和免疫学变化副鼻窦的智利N-ERD患者功能性内窥镜手术(菲斯),其次是ASA脱敏治疗和维持治疗后1年的随访中,成为第一个在我国进行的前瞻性群组研究。

方法

研究设计和人口

这是一个实验和前瞻性队列研究,其中包括46名患者被诊断为N-ERD治疗耳鼻喉科学服务和免疫学的Barros Luco援助复杂在智利圣地亚哥2015年11月至2020年11月。

病人包括成年人(60岁),临床诊断为慢性鼻窦炎和鼻息肉nasofibrosocopy支持和计算机断层扫描鼻侧的蛀牙,根据2021年的史诗临床指南(10);证实了哮喘的症状和肺功能,根据吉娜临床指南使用登记的时候(11);历史上或下呼吸道症状与ASA的摄入和/或其他非甾体抗炎药在两个或两个以上的场合;亚撒和积极的挑战。后者是使用验证协议在2007年星期日/ GA2LEN指南(12之前),安慰剂第一剂量的亚撒和最大呼气流量(PEF)测量每小时,在出现症状。时被认为是积极明显的呼吸道反应出现的症状与体征,如流鼻涕、鼻塞、打喷嚏、泪、支气管痉挛(咳嗽、气喘、胸闷的感觉,或呼吸困难),或喉痉挛(喘鸣或言语障碍),或者当有一个减少至少20%的PEF基线。患者没有出现症状的累积剂量1000毫克的ASA在挑战被认为是宽容的。

排除在研究患者过敏反应或严重皮肤反应与ASA的摄入或其他非甾体抗炎药;失代偿性的哮喘患者用力呼气量在第一第二(FEV1)和/或PEF理论上只有不到70%的预测价值;β-blocker用户;孕妇;不受控制的患者自身免疫、心脏、肝、肾、血液、消化、泌尿和/或神经系统疾病;和活跃的肿瘤患者。

基线测量

脱敏候选人进行评估的免疫学专家通过调查人口数据,个人和家庭的历史,症状,加剧因素,和治疗方法进行探讨。刺痛测试aero-allergens请求和肺活量测定法也。的视觉模拟量表(血管)RSDI (RinoSinusitis残疾指数)翻译成西班牙语和验证在西班牙使用(13),其中0表示没有矫揉造作,10表示无法忍受做作的生活质量。SNOT-22 (Sino-Nasal结果测试22)问卷也适用于评估22项规模从0到5,授予毕业从0到110分(14,15)。这个调查是在智利验证(16)。量化药物需求,规模在先前研究中使用被修改(17),治疗鼻炎和哮喘是分开的。鼻炎,分数分为本地和系统性治疗。生理盐水鼻腔喷雾剂局部治疗,吸入型皮质类固醇激素,和眼药水被认为与一个点;对系统性的,口服抗组胺药,口服糖皮质激素,和白三烯受体拮抗剂(LTRA)被认为是与每个2分;在使用一个在最大剂量的情况下,该药物的获得的分数乘以2。用于治疗哮喘、强的松的使用,或等价的,被认为是间歇性(1分),每周(2分),每天< 20毫克(4分),或每天≥20毫克(6分);支气管皮质类固醇的使用分为低(2分),中等(4分),或高剂量(6分)根据吉娜指南(11);最后,救援的使用支气管扩张剂分为使用≤1次/周(2分),使用> 1次(4分),每周和每天使用(6分)。最后,提到了每一项获得鼻炎和哮喘的最后得分。所有患者由专家评估nasofibroscopy耳鼻喉科学的检验。鼻息肉的存在与否是记录使用Lildholdt台架,从0到3年级息肉病,0 =没有息肉,1 =轻度息肉病,2 =温和的息肉病,3 =严重息肉病。同时,CT扫描是要求评估最初的解剖妥协。评分和评分使用Lund-Mackay系统完成,评估不透明的程度或妨碍六鼻侧的结构(前筛骨,上颌骨后部筛骨,额,蝶,和osteomeatal复杂)的得分为每个副鼻窦0 - 2,两边,最大24分(18,19)。

干预

鼻息肉患者接受了菲斯脱敏前2周和3个月之间。目的是去除所有可见的息肉和清洁鼻旁窦在断层扫描显示不透明。

脱敏进行住院病人和基于脚本诊所协议。1天,三个剂量的亚撒,20、40和81毫克,每3 h,在第二天,三个剂量的81年,162年和324毫克管理进度达到相同的总累积剂量708毫克的亚撒。在呈现在任何一步反应,根据症状治疗表示,一旦解决,生成相同的剂量反应记录,持续的协议。他们排放无症状和表明维护亚撒和奥美拉唑治疗20毫克每12 h口头下去。对于维持剂量,前两个麻木的患者给予ASA 650毫克每12 h。其中一个停止治疗后立即脱敏由于副作用;基于可用的文学,日期,这是决定改变维持剂量325毫克的ASA每12小时的病人登记这一事件后,这个病人并没有包含在后续结果(图1)。

后续

患者控制在1、3、6、9和12个月后脱敏。在每个控制,亚撒的维持剂量记录;如果有中断治疗,其原因,不良反应,和辅助治疗(吸入和口服皮质类固醇、β2-agonists LTRA,奥美拉唑,抗组胺药,等等)被记录。在每个控制、PEF测量SNOT-22问卷应用,回顾了与nasofibroscopy评估根据Lildholdt息肉的复发。在12个月的随访,新的CT扫描要求计算Lund-Mackay得分。

“Pre-T”被认为是测量在菲斯之前,“T0”脱敏的时间和“T1,”“T3,”“T6,”“T9,”和“病人”对应于后续控制在1、3、6、9和12个月后脱敏。

道德的考虑

本研究的伦理和研究委员会批准Barros Luco特鲁多医疗复杂(备忘录N°273/2015和555/2019)。每个参与者都有阅读并签署知情同意。

统计分析

探索性分析获得的连续变量,在基线和随访资料Shapiro-Wilk测试应用验证的常态分布。参数变量均值±标准差作为变量,和非参数变量提出了中位数和最小和最大值。分类变量被当作绝对和相对频率。

获得的数据来确定区别不同随访时间和数据的基线测量,学生t以及用于相关样本的这些变量的正态分布验证和Wilcoxon测试是用于非参数变量的情况。当它被认为是一种重要的区别p值< 0.05。

结果

46暗示N-ERD症状的患者,3有禁忌症执行口头ASA挑战测试和21有一个消极的结果。的22名患者积极挑战,中值反应是117毫克的剂量(188毫克的累积ASA)。麻木的,其中13例患者和12完成12个月的随访(图1)。进行事后样本量估计使用GPower 3.1软件,使统计的0.88的比较SNOT-22 PreT-T6分和0.73使用PreT-T12 SNOT-22得分的比较。

在研究的开始,所有参与者在临床稳定的条件下,残大于85%的估计,SNOT-22得分中值在诊断时的81点,和Lildholdlt得分3。CT扫描显示平均Lund-Mackay得分为20.75±2.89分。这些病人都是在其他基线特征表1。

当评估敏感高空过敏症,75%有敏感,16.7%敏感螨,16.7%有螨虫、花粉致敏和41.7%致敏花粉。的触发因素恶化症状,最常见的是酒精,50%的患者的症状恶化,其次是花草茶在16.7%。

根据基底症状,所有患者报道鼻塞,嗅觉变化;92%的流鼻涕;75%的鼻痒,后放电,发声困难;和67%的咳嗽。口臭、牙痛、吞咽痛,腹痛,荨麻疹据报道只有不到50%的频率。RSDI有关的生活质量评估,8例患者认为他们的问题无法忍受(10分),三个评估9分,排名和一个6分。

在随访期间,9例(75%)呈现ASA治疗的不良反应,最常见的是八个病人腹痛(66.67%)和鼻出血在五个病人(41.67%)。出现瘀斑,月经过多,荨麻疹是由三个病人。

提出了在随访观察变化表2。SNOT-22分数显示显著减少58分中值手术后(p= 0.003),维护整个后续在12个月减少64点相对于基线测量(p= 0.002)(图2)。症状通过SNOT-22发现和提出的最大大小改变脱敏了后图3。

鼻息肉病的进化对象化通过Lildholdt规模呈现显著统计学差异当比较每个后续访问的中位数与基线值(p= 0.001,p= 0.001,p= 0.001,p= 0.003,p分别为= 0.003)。三例息肉复发,一个在9个月和两个在12个月;在所有这些,息肉1级。

PEF的进化表现出轻微上涨3.3%在1个月的随访中,哪些不显著(p= 0.451)。下面的测量没有显示差异相对于基线(p= 0.414;p= 0.478;p= 0.199,p分别为= 0.337)。鼻侧的层析妥协评估通过Lund-Mackay显示平均减少6.6±3.52分在12个月的随访(p< 0.001)。对于药物治疗的必要性,分数也减少了,从6.8到5.4的鼻炎和哮喘从8.9到7.3,显著只对哮喘(p= 0.019)。

讨论

ASA脱敏疗法是一种安全有效的方法,减少了上、下呼吸道症状患者N-ERD,除了拖延鼻息肉的再现。从长远来看,病人报告显著改善嗅觉和鼻窦炎;减少哮喘发作的频率和鼻窦感染;和减少需要系统性皮质类固醇、息肉切除术和鼻窦手术(20.- - - - - -22)。在我们的研究中,我们观察到的症状,大大降低整个后续维护。这种反应被认为是临床相关,因为它显示了一个减少约10分SNOT-22评分(23,24)。尽管一些研究报告更大的减少,减少的曲线和演化SNOT-22在后续类似的研究(25- - - - - -27)。应该指出的是,SNOT-22分数高在我们的样例,大于85分,这意味着我们的大多数病人有严重疾病和患者的生活质量比从其他国家(17,25,26)。

除了减少症状,各种研究表明,菲斯随后脱敏和维护与ASA减少息肉的发生率再现(28)。曹等人表明,减少息肉病是维护甚至在30个月的随访(25)。在我们的研究中,12 3例复发,但小息肉,没有重大的临床影响。总的来说,患者息肉病得分中值显著降低,这是整个后续维护。

Lund-Mackay成像显示显著减少的接近6.6分,高于4点报告为临床相关(17)。当比较文学这一发现,我们发现差异;例如,Esmaelizadeh等人的研究显示轻微减少,而其他研究显示没有减少分数脱敏治疗后6个月(29日)。这可能是由不同的样本大小,随访时间和严重性疾病的水平开始。

关于需要药物剂量,文献显示了一个剂量的减少鼻内和系统性皮质类固醇。一项研究发现明显降低从271.4到216.3μg /天的鼻内皮质类固醇治疗,从10.8到3.6毫克/天的全身糖皮质激素(20.),后者被其他研究报告类似(17,30.)。我们的结果显示减少药物在12个月postdesensitization分数,但它不是统计学意义治疗鼻炎。一个可能的解释是,我们的研究中,作为更小、更少的统计能力决定一个显著差异。值得一提的是,只有一个病人需要系统性皮质激素由于哮喘发作,比十个病人使用强的松间歇性之前脱敏。

关于肺功能,我们没有发现显著差异在分析基线脉动电场的变化与不同随访时间。这类似于出版物中描述测量脉动电场,而得出结论,没有哮喘症状的变化,FEV1、PEF,或使用救援药物脱敏治疗后6个月(29日)。然而,有其他研究报告后FEV1脱敏经历显著增加,表明肺功能的更好的控制(17,31日,32)。

关于安全的治疗,75%的患者开发了一些负面影响,最常见的是腹痛,这是管理与质子泵抑制剂奥美拉唑。不良反应的发生率,每日使用ASA范围从0%到34% (33),远低于我们。然而,所有的研究都认为最常见的副作用是胃肠道来源,如消化不良、腹痛、腹部不适的感觉,大多是轻微的(33,34)。消化道出血,一般来说,是罕见的,通常没有严重的并发症。在我们的结果,40%的病人鼻出血,25%报道瘀斑和月经过多,但所需的12例停用阿司匹林治疗1年随访。不利影响的存在意味着放弃治疗的风险;估计放弃率约为37%,介于0%和52%之间(17,20.,22,25,28- - - - - -30.,33,35,36)。在我们的群体中,只有一个损失后立即脱敏由于不良反应(8.7%)。

根据患者的特点N-ERD在我们的研究中,我们有一个女性比男性的患病率较高,略低于报告(1:1.4比1:2),并出现症状的平均年龄为35.6岁,与文献一致(4,23,24)。解剖妥协以内镜和图片是类似于一个被其他作者(17,25,37)。关于生活质量,7 10个病人无法忍受症状报道,最高分数脉管类似于其他研究报告(38)。对于特异反应性的个人和家庭历史,文学是有争议的。高速率的特异反应性被描述N-ERD患者(39);然而,在一些研究中,它没有被认为是更普遍比宽容哮喘受试者(40)。在我们的样本中,58.3%的病人有个人或家族病史的鼻炎或哮喘,而75%显示某种类型的敏化,与致敏花粉是最常见的。

文献估计,77%的患者出现症状的恶化,饮酒是最常见的exacerbator,紧随其后的是牛奶在27%(30%的病人和牙膏38)。在我们的群体中,酒精是最频繁的exacerbator,其次是花草茶。没有研究解释与草药茶,这可能与高水平的水杨酸盐在产品,如发现绿茶和菊花茶(41)。

关于之前进行脱敏治疗,所有患者用鼻内皮质类固醇激素,83.3%有系统性,高于文献报道(分别为82%和69%)(20.,42)。这些数据也可以指向更严重的疾病。

有共识,用LTRA有助于哮喘症状,很少影响鼻症状和息肉的大小。研究显示改善呼吸功能,减少救援吸入器的使用,和改善生活质量的测量(43)。在我们的研究中,75%表示使用LTRA一些时间,在国际问题研究不足,86% - -88%的患者使用montelukast或另一个LTRA (38,42高成本的),可能是因为我们的环境。

在我们的群体中,没有患者以前有浓度过敏原特异性免疫治疗或生物药物;这些都是充分利用在我们的环境中由于其高昂的成本和有限的访问。

在分析称为症状的病人,有100%的人报告鼻塞、嗅觉减退/嗅觉缺失症,类似于在其他研究已经发现(24,38,44)。嗅觉缺失症或嗅觉减退的存在是如此频繁和严重,呈现正常的嗅觉几乎排除了N-ERD诊断(4)。不报道的症状是腹痛和荨麻疹,都在25%的患者中,类似于其他研究(4,38),这些症状的存在,更糟糕的是宽容脱敏(45)。

关于挑衅测试,中位数symptom-triggering剂量117毫克(188毫克积累)。系统回顾2003年发表的文献,一般引发剂量对症状包括30到150毫克的亚撒,意味着60毫克(46)。根据其他作者,反应可以发生157.4毫克每60分钟(如果服药21)和68毫克每180分钟(如果它是管理47)。可能的解释这种变化是协议,配方(阿司匹林或泡腾片),以及剂量之间的间隔。它是假定通过使用较短的时间间隔,反应可能错误地归因于下一剂量的阿司匹林由于观察时间不足。

我们的研究的一个限制是小数量的参与者,因为选择是通过并行采样;然而,我们估计posthoc统计力量,它是可以接受的。其他限制,没有哮喘,成绩和其他我们没有比较喜欢FEV1%肺量测定的参数,FEV1 / FVC, FEF 25% -75%和rhinomanometric测量评估鼻塞的水平,因为在我们医院有限的访问。

结论

到目前为止,我们的研究是第一个前瞻性群组研究智利和拉丁美洲最大的脱敏效果的分析和后续N-ERD患者阿司匹林治疗。ASA脱敏疗法被证明是安全的,有轻度不良事件并没有阻止治疗完成。临床反应的特点是急剧减少的症状,减少息肉病的发病率再现,鼻腔鼻窦参与,细菌显著减少和降低药物的必要性,尽管我们的病人表现出糟糕的症候学模式和做作的生活质量比在类似的国际研究报告。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料;进一步询问可以针对相应的作者。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准备忘录N°273/2015和555/2019。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

答:最初的想法和审查和修订的协议。MS:评估患者,阿司匹林脱敏,和数据分析。阵线:评估患者,阿司匹林脱敏,和数据分析。是乌斯:评估患者和审查协议。MT:评估患者和阿司匹林脱敏。RC:评估患者和阿司匹林脱敏。DS:数据分析。PH值:最初的想法和审查和修订的协议。所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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