免疫抑制潜在评价滑液间充质干细胞种植在3 d支架作为替代骨关节炎软骨研究msc的来源gydF4y2Ba
弗朗西斯卡天堂gydF4y2Ba
1、2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
普蕾娜gydF4y2Ba
1、2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
里根的时候gydF4y2Ba1、2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
玛丽亚·费尔南达加西亚加尔萨gydF4y2Ba
1、2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba迈克尔•威廉姆斯gydF4y2Ba1、2、3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba凯瑟琳走gydF4y2Ba1、2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba帕特里克•麦卡洛克gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba
弗朗西斯卡TaraballigydF4y2Ba
1、2gydF4y2Ba*gydF4y2Ba- 1gydF4y2Ba肌肉骨骼再生中心,休斯顿卫理公会,休斯顿,TX,美国gydF4y2Ba
- 2gydF4y2Ba骨科运动医学,休斯顿卫理公会,休斯顿,TX,美国gydF4y2Ba
- 3gydF4y2Ba生殖生物学和妇科肿瘤组,斯旺西大学医学院独立公园,英国斯旺西gydF4y2Ba
骨关节炎(OA)是一种慢性退行性关节疾病,老年人残疾的主要原因,导致疼痛,减少流动性,降低生活质量。间充质干细胞(MSC)——基础疗法的先驱联合内所有组织和他们的潜在的再生是由一系列调制的局部炎症反应。使用MSCS-based再生医学治疗,特别是OA,挑战的需要调查的理想MSC来源,建立处理收获和文化。虽然骨骨髓来源间充质干细胞(BM-MSCs)代表在细胞治疗OA金本位,滑膜fluid-derived干细胞(SF-MSCs)可以是微创,不错的选择。可以执行程序提取SFMSCs在关节穿刺术,关节镜或膝盖手术微创法允许个性化的自体疗法。SF-MSCs,孤立的人类患者滑液从先进的办公自动化,保留具备干细胞标记和炎症可能在2 d显示类似的形态和文化条件clonogenicity潜在BM-MSCs相比。为了进一步提高其免疫调节特性,我们用仿生耦合SF-MSCs脚手架由胶原蛋白和硫酸软骨素(CL CS),之前报道immune-tuning材料。3 d文化进一步提升免疫抑制标记表达式SF-MSCs相比,二维文化。尽管正在进行的临床试验主要用于scaffold-free注入msc、间充质细胞和biomatrices可以提供一个有用的工具来提高生物的结果。SF-MSCs和3 d CL CS仿生支架可以代表一个强大的疗效作为细胞治疗OA。gydF4y2Ba
1介绍gydF4y2Ba
骨关节炎(OA)在全世界影响数以百万计的人,在美国超过3250万名成年人,代表最常见的慢性关节疾病(gydF4y2Ba夏et al ., 2014gydF4y2Ba)。它通常开始发展年龄超过50岁,但可出现在年轻的人主要是影响关节受伤之前,(gydF4y2Ba猎人和Bierma-Zeinstra 2019gydF4y2Ba)。很多因素能导致开发,包括与年龄相关的炎性状态(称为“inflamm-aging”),想象这种疾病作为变性和炎症条件(gydF4y2Ba格林和卫矛2015gydF4y2Ba)。的确,炎症介质激活synoviocytes,关节软骨细胞和其他联合组织细胞炎性表型在OA(很常见gydF4y2Ba李侃如et al ., 2015gydF4y2Ba),导致损伤的愈合。照顾OA的标准主要集中在减少疼痛和改善功能,而不是一个目标治疗集中在组织再生。然而,细胞疗法在过去30年里一直在探索尝试引入再生治疗骨科实践(gydF4y2Ba江et al ., 2011gydF4y2Ba)。其目的是提供一个长期解决方案通过促进软骨修复和再生恢复流动性,缓解疼痛和症状和最后延迟OA进展(gydF4y2Ba黄et al ., 2018gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
在细胞疗法在过去的几年里,间充质干细胞(msc)表现为肌肉骨骼组织再生的理想细胞来源自他们的优良性能。来源的骨髓msc被发现在许多tissues-including (BM-MSCs),脂肪组织(脂肪干细胞),滑膜(SF-MSCs)和脐绳很容易提取,不意味着道德问题(gydF4y2Ba任et al ., 2012gydF4y2Ba;gydF4y2Ba汉et al ., 2019gydF4y2Ba)。msc港自我更新属性和定向分化成几乎任何晚期谱系细胞(gydF4y2Ba陈et al ., 2008gydF4y2Ba)。这两个gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba研究显示其疗效在治疗各种免疫疾病,主要是由于他们的免疫属性(gydF4y2BaAggarwal Pittenger 2005gydF4y2Ba;gydF4y2Ba乌切利对et al ., 2008gydF4y2Ba;gydF4y2Ba高et al ., 2016gydF4y2Ba)。在引用来源,BM-MSCs代表再生治疗的黄金标准,到目前为止,BM-MSC一直最调查之一的msc治疗OA的来源。有前途的结果记录在几项研究中,膝OA患者治疗gydF4y2Ba体外gydF4y2Ba扩大自体骨髓msc报告改善疼痛管理、蠕动恢复,没有或轻微短暂的不良事件(gydF4y2BaDavatchi et al ., 2011gydF4y2Ba;gydF4y2Ba奥罗斯科et al ., 2013gydF4y2Ba;gydF4y2BaDavatchi et al ., 2016gydF4y2Ba;gydF4y2Ba太阳系et al ., 2016gydF4y2Ba;gydF4y2BaAl-Najar et al ., 2017gydF4y2Ba)。msc与chondrogenic潜在的另一个来源是SF-MSCs,经常丢弃像infrapatellar脂肪垫在膝盖关节镜或开放手术(gydF4y2Ba安藤et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2Ba乔根森et al ., 2018gydF4y2Ba)。科幻小说——源自滑膜还存在进入关节腔内的滑液(gydF4y2BaMorito et al ., 2008gydF4y2Ba;gydF4y2BaZhang et al ., 2008gydF4y2Ba)。他们代表了一种有价值的细胞来源再生医学目的由于SF-MSCs容易收获微创的方式通过关节穿刺术(gydF4y2Ba小山et al ., 2011gydF4y2Ba;gydF4y2Ba李et al ., 2012gydF4y2Ba;gydF4y2Ba李et al ., 2012gydF4y2Ba)。生理上,msc hypoimmunogenic,但它们对炎性细胞因子释放炎性环境(gydF4y2BaBernardo Fibbe 2013gydF4y2Ba)。例如,移行细胞(IFN-γ)连同TNF-α和IL-1β促炎细胞因子(gydF4y2BaAlsaleh et al ., 2010gydF4y2Ba)是细胞因子主要由自然杀伤细胞、CD4激活gydF4y2Ba+gydF4y2BaTh1细胞和细胞毒性CD8gydF4y2Ba+gydF4y2Ba强烈的细胞毒性T细胞参与软骨疾病的免疫反应(gydF4y2Ba施罗德et al ., 2004gydF4y2Ba)。马派生SF-MSCs显示免疫抑制表型比得上BM-MSC IFN-γ刺激下(gydF4y2Ba扎耶德et al ., 2021gydF4y2Ba)。然而在人类,这个特性尚不清楚SF-MSCs (gydF4y2Ba加西亚et al ., 2016gydF4y2Ba);事实上,虽然SF-MSCs增长,multipotency和CD概要描述已经探索了(gydF4y2Ba琼斯等人。,2008年gydF4y2Ba),他们的免疫和免疫调节特性仍在调查之中,需要定义。gydF4y2Ba
尽管许多治疗策略提出了迄今为止,关节软骨修复仍然构成了治疗的挑战,部分由于不准确gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究。改善gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究相关性研究变性和炎症机制,三维(3 d)文化系统进行了探讨研究软骨形成和其他进程与OA进展有关gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba涉及多种细胞类型,包括干细胞,间质细胞,巨噬细胞和其他chondrogenic祖细胞(gydF4y2Ba得以et al ., 2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba桑托斯et al ., 2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba埃文斯和Fiederlein 2020gydF4y2Ba)。这一目标,实现三维培养系统与仿生非细胞软骨支架精确模拟生理环境导致软骨显著改善祖/干细胞免疫调节效应(gydF4y2BaBauza et al ., 2020gydF4y2Ba)。细胞疗法结合3 d支架chondrogenic和成骨的潜在的这些混合动力系统提供了巨大的潜力gydF4y2Ba在体外gydF4y2BaOA系统模型(gydF4y2BaSamvelyan et al ., 2021gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
在本研究,我们模仿本土软骨组织利用硫酸软骨素(CS)多孔胶原蛋白(CL)支架(之前由我们组)。硫酸软骨素是硫酸粘多糖,软骨的构建块。也发现许多其他结缔组织的细胞外基质包括骨骼、皮肤、韧带和肌腱(gydF4y2BaHardingham 2008gydF4y2Ba;gydF4y2BaMartel-Pelletier et al ., 2008gydF4y2Ba)。由于其抗炎和免疫调节活动(gydF4y2BaMonfort涉嫌et al ., 2008 agydF4y2Ba),计算机科学是探索治疗OA症状,表现出温和的疗效率(gydF4y2BaMonfort涉嫌et al ., 2008 bgydF4y2Ba)。事实上,CS功能化支架已报告直接巨噬细胞免疫调制为组织修复(gydF4y2BaTaraballi et al ., 2016gydF4y2Ba),招聘和留住免疫细胞植入后,避免免疫排斥反应(gydF4y2BaCorradetti et al ., 2017gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
我们的研究利用CS支架,一个高效的3 d生理chondrogenic利基模拟模型,测试SF-MSCs炎症调制特性。SF-MSCs进行评估的潜在来源msc在OA的治疗,同时展示3 d先进文化技术的功效的维护主要细胞的内在属性和表型的文化。gydF4y2Ba
2材料和方法gydF4y2Ba
2.1样品采集gydF4y2Ba
休斯顿卫理公会研究所IRB批准病人数据的收集和病人样本(IRB Pro00015718和相关协议如下)。所有患者样本收集和处理之前答应了。他们的匿名样本标记和生物信息库与特定的识别号码。gydF4y2Ba
2.2人类滑液和骨髓MSC隔离和扩张gydF4y2Ba
人类的滑液,3例发生ACL重建(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba),是经整形biorepository休斯顿卫理公会医院骨科运动医学部门(IRB CR00006624)。样本个体和匿名生物信息库与特定的识别号码。4毫升的滑液和磷酸盐溶液洗了三次(PBS) 1:1,然后整个提取被播种在文化媒体(α-MEM)补充20%胎牛血清(青霉素的边后卫)和1% (100 UI /毫升)链霉素(100毫克/毫升)。人类骨髓送气音从两个病人接受全膝关节置换手术,也是从整形获得biorepository休斯顿卫理公会医院骨科运动医学部门(IRB CR00006624)和加工之前报道(gydF4y2BaBauza et al ., 2020gydF4y2Ba)。细胞获得这一过程(p0)一旦融合后MSC-associated标记的表达的特征流分析(如描述波纹管),扩大和培养α-MEM (Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)含有20%(卷/期)的边后卫补充1%青霉素(100 UI /毫升)链霉素(100毫克/毫升)(Gibco)和孵化37°C在低氧条件下媒体改变了每2天,直到细胞confluency 80%,此时他们通过。细胞用于实验直到P5,除非另有说明在特定的实验。gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba。患者信息的汇总数据。gydF4y2Ba
2 d和3 d实验通常同时播种,所以可以直接比较。的3 d支架实验,2.5×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba细胞被集中在20μL介质和播种在每个胶原支架的中心(CL和CL-CS)和保存在一个孵化器37°C, 5%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba30分钟。培养基被添加到每个和支架保持温和搅拌(gydF4y2BaCorradetti et al ., 2016gydF4y2Ba;gydF4y2BaBauza et al ., 2020gydF4y2Ba;gydF4y2Ba天堂F, et al ., 2022gydF4y2Ba)。媒介改变了每周两次或根据实验设计。gydF4y2Ba
2.3集落形成单位gydF4y2Ba
BM-MSCs浓度和SF-MSCs镀在500个细胞,200个细胞,100个细胞,和50 P100盘子,细胞培养在αMEM,补充的边后卫20%,GlutaMAX 1%,维持2周37°C的5%股份gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。殖民地被固定在盘子里gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba10%中性缓冲福尔马林,沾染了紫罗兰和统计。gydF4y2Ba
2.4流式细胞仪分析gydF4y2Ba
滑液和骨髓msc收集和特征相关的细胞表面标记物的表达。干细胞的比例是由流式细胞分析仪分析而不是整个流体从细胞大英博物馆和滑液处理后获得的。简单,细胞用流式细胞术洗净染色缓冲区和彩色30分钟在4°C -鸡尾酒标记(人类白细胞antigen-DR同形像HLA-DR、CD45、CD11b, CD19,和CD34)和积极的反鸡尾酒标记(集群分化CD90 CD73 CD105)。共轭主单克隆抗体和同形像控制作为推荐的制造商(BD生物科学)。分析了细胞在流式细胞仪Fortessa。gydF4y2Ba
2.5脚手架准备gydF4y2Ba
从I型支架合成牛胶原蛋白(Viscofan)和用冻干技术制作的。CL支架制备、5%醋酸胶原蛋白浆制备,28克胶原蛋白添加到50毫升的醋酸0.5 m .同样的步骤之后CL CS但2.8 g的硫酸软骨素(Carbosynth OC042731401)添加到胶原蛋白浆。用Milli-Q水泥浆是洗3次(EMD微孔)和渗不锈钢筛和湿法交联增加9μL的较大影响缩水甘油醚(BDDGE) RT 24 h。最后,泥浆与Milli-Q洗水(EMD微孔)和浇筑到48-well板和冻干的使用增加的协议从25°C从−−25°C和25°C到25°C 50分钟在真空条件下(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.20 mbar),获得所需的孔隙尺寸和孔隙度。gydF4y2Ba
2.6压缩试验gydF4y2Ba
CL和CL CS 0.5厘米厚度的支架是浸泡在PBS和加载UniVert机械测试系统。负载细胞1 N的校准和用于执行压缩试验和拉伸幅度为35%,60年代期间,和60年代的弛豫时间。对于每一个条件,3复制进行了分析。gydF4y2Ba
2.7扫描电镜gydF4y2Ba
支架的形态特征是范新星NanoSEM 23。支架被涂上一层7纳米Pt / Pl (Nova NanoSEM 230)扫描电镜(SEM)考试。支架孔从SEM照片分析,和3图像区域被用于每个支架在同一大小。对于每一个图像,孔隙度和循环分析进行使用分析粒子的测量在ImageJ软件(National Institutes of Health),马里兰州贝塞斯达,gydF4y2Bahttp://imagej.nih.gov/ijgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
2.8傅里叶变换红外光谱学gydF4y2Ba
样品分析了衰减全反射(ATR) /傅里叶变换红外光谱(FTIR)模式在2厘米gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba决议。64点记录在500 - 4000厘米的范围gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba那些时光6700年采用Nicolet光谱仪(ThermoFisher科学、沃尔瑟姆,MA)。后的光谱被报道背景减法,基线校正和标准化酰胺i图报告范围500 - 1800厘米gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba波长。gydF4y2Ba
2.9 Live-dead成像gydF4y2Ba
染色可行性进行48 h后炎症治疗使用2μM Calcein-AM(表达载体,猫# C3100MP)和8μM Ethidium为(表达载体,猫# E1169)分别污点生活和死细胞。支架与可行性污渍孵化为30分钟37°C和转移到玻璃盖前成像。Z-stack图像获得10×放大使用A1尼康共焦成像系统(尼康公司(日本东京)。Z-stacks由≥18每隔15μm图像。整个支架图像获得×4放大使用日本基恩士BZ×800和最后的图片生产gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba因果缝合。gydF4y2Ba
2.10酶联免疫吸附试验gydF4y2Ba
被罩分泌是量化gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba酶联免疫吸附试验(ELISA)(表达载体,猫# EH246RB)按供应商的指令。炎症条件媒体收集之前,48 h后炎症和40 ng / ml IFN-γTNF-α。在分析之前样本稀释1:10。标准曲线制作使用4-paramater适合生成gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba8.3.1 GraphPad棱镜(版本)。gydF4y2Ba
2.11基因表达分析gydF4y2Ba
逆转录聚合酶链反应(PCR)进行细胞生长在2 d文化和3 d支架在不同的时间点。总RNA从2 d和3 d文化文化被孤立使用1毫升的试剂盒试剂(生活技术,ThermoFisher科学)。具体来说,支架与细胞被洗在PBS和孵化1毫升试剂盒RT在震动条件下10分钟。移除支架后,标准程序进行RNA提取后:200µL氯仿是添加到所有样品和倒了15分钟,在冰上孵化2分钟,离心机12000×gydF4y2BaggydF4y2Ba15分钟在4°C。水相转移到1.5毫升管和500µL异丙醇补充道,在孵化前10分钟在12000×4°C和离心法gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟在4°C。与1毫升70%乙醇洗两次球后,吸气,允许在20µL resuspending之前干的水。对于每一个样本,RNA浓度和纯度测定使用NanoDrop分光光度计(ND1000, NanoDrop ThermoFisher科学)。总RNA (500 ng)是反向转录成cDNA使用Bio-Rad iScript™互补脱氧核糖核酸合成装备(应用生物系统公司,ThermoFisher科学)。定量PCR进行使用TaqMan™快速掌握先进混合StepOnePlus实时PCR系统(应用生物系统公司,沃尔瑟姆,妈,美国)。gydF4y2Ba
管家标记包含在研究真核18 s rRNA(18岁;Hs03003631_g)。免疫抑制相关标志物前列腺素E合成酶(ptg;Hs01115610_m1), prostaglandin-endoperoxide合酶2 (PTGS2;Hs00153133_m1)和吲哚胺2,3-dioxygenase 1 (IDO1;Hs00984148_m1)。gydF4y2Ba
2.12统计分析gydF4y2Ba
统计分析了使用GraphPad Windows (GraphPad软件)。三为每个实验进行复制,结果报告为±SD,gydF4y2BapgydF4y2Ba≤0.05作为阈值的意义。统计分析了使用未配对gydF4y2BatgydF4y2Ba以及与韦尔奇的校正和单向方差分析中指定每一个实验,比较组间差异。gydF4y2Ba
3的结果gydF4y2Ba
3.1 MSC隔离和表征gydF4y2Ba
msc的免疫表型从滑液中提取得到的3例发生ACL重建(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)以评价干细胞标记物的表达。尤其是SF-MSCs造血标记被选为阴性,阳性干细胞标记CD90、CD73 CD105。总的来说,我们发现,平均22.12%的干细胞,精确的22%,27.84%和16.53%的病人,病人病人2和3,分别为(gydF4y2Ba图1一个gydF4y2Ba)。作为标准控制,人类BM-MSCs从骨髓中分离收集从两个病人接受全膝关节置换手术(BM1和BM2)也为造血干细胞标记选择消极和积极干细胞标记(分别为41%和17%的从BM1 msc和BM2) (gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba,gydF4y2BaS1A补充数据,BgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba。滑液msc隔离和干细胞特性。gydF4y2Ba(一)gydF4y2Ba萃取效率SF-MSCs(具备干细胞标记:造血标记,CD90gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD73gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD105 +)。gydF4y2Ba(B)gydF4y2Ba代表图像的SF-MSCs后培养板隔离。酒吧= 10μm规模。gydF4y2Ba(C)gydF4y2Ba流式细胞术分析SF-MSCs:荧光强度直方图显示干细胞标记CD73代表gydF4y2Ba+gydF4y2Ba(具备干细胞标记:造血标记/ CD45 -, CD90gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD73gydF4y2Ba+gydF4y2BaCD105 +)在24、48、72小时40岁以下ng / ml TNFa INFy治疗(治疗=控制、基础水平)。gydF4y2Ba
BM的clonogenicity潜力和SF-MSCs也被评估。菌落的数量持续增加,细胞镀,正如所料,SF-MSCs显示高于100年和500年BM-MSCs集落形成细胞播种条件(gydF4y2Ba补充图S2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
SF-MSCs扩大(gydF4y2Ba图1 bgydF4y2Ba)和文化接触前48 h炎症介质(40 ng / ml TNFα/ INFy)评估其在炎症条件下具备干细胞标记保留。BM-MSCs SF-MSCs并没有显示大幅亏损具备干细胞标记(CD105, CD90和CD73)。只有72 h后的治疗,减少CD73 BM-MSCs观察标记表达式(gydF4y2Ba补充图就是S1CgydF4y2Ba)只有稍微减量SF-MSCs (gydF4y2Ba图1 cgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
3.2脚手架描述&细胞播种gydF4y2Ba
我们使用之前开发的硫酸软骨素(CS)胶原蛋白支架立体的系统调查SF-MSC属性为基础,加上控制哪些是光秃秃的胶原蛋白(CL) (gydF4y2Ba沃尔皮2011gydF4y2Ba)。细胞试验之前,我们整个支架的特点。评估CL和CL CS支架的性质我们收集图像使用SEM冷冻干燥后(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba)。脚手架结构成像,突显出连通孔隙边界定义为片状结构的纤维胶原,典型的多孔性和纤维性胶原海绵的子结构。gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba。裸露的胶原蛋白(CL)和胶原蛋白和硫酸软骨素(CL CS)支架特性。gydF4y2Ba(一)gydF4y2BaSEM成像获得了CL和CL CS支架在不同的放大。比例尺放大= 500μm低;高放大倍数= 5μm比例尺。gydF4y2Ba(B)gydF4y2Ba红外光谱波长光谱CL和CL CS支架策划/吸光度。gydF4y2Ba(C)gydF4y2Ba压缩试验分析CL和CL CS支架。数据平均值+标准偏差(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。gydF4y2BatgydF4y2Ba以及与韦尔奇的修正,*gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05。gydF4y2Ba(D)gydF4y2Ba生活/代表SF1死染色细胞种植在CL和CL CS支架。酒吧规模:200。Z堆栈图像(右)比例尺:15嗯(蓝色污点胶原蛋白,绿色污点活细胞,红色起动死细胞)。gydF4y2Ba
红外光谱是用来描述支架成分有/没有CS。红外光谱分析对CL和CL CS显示的酰胺(1700 - 1600厘米gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba),酰胺二世(1600 - 1500厘米gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)和酰胺三世(约1200 - 1300厘米gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)山峰,构成胶原材料的特性签名(gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba)。CS CL,峰值模式改变1000至1085厘米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba可能源自afibrillar胶原蛋白和CS之间成键的形成,具体的峰值约1058厘米吗gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
支架力学进行了使用抗压测试。结果,总结了gydF4y2Ba图2 cgydF4y2Ba显示,需要更高的力量压缩CL CS (1.11±0.22 N)相比,CL (0.22±0.05 N)。gydF4y2Ba
生活/死染色进行SFMSCs和BMMSCs生长在CL和CL CS支架代表图片所示gydF4y2Ba图2 dgydF4y2Ba和gydF4y2Ba补充图S4AgydF4y2Ba。两种细胞类型坚持3 d支架(自体荧光蓝色通道)和显示阳性染色CalceinAM(活细胞标记)证明细胞粘附到胶原纤维和可行性三维胶原蛋白海绵,CL和CL CS。gydF4y2Ba
3.3免疫抑制潜在评价2 d和3 d硫酸软骨素/胶原支架gydF4y2Ba
如前所述,CS仿生支架除了显示不仅消炎,还保留了MSC免疫抑制潜力(gydF4y2BaCorradetti et al ., 2016gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
评估的免疫调优能力msc生长在3 d CL和CL CS 2 d文化相比,信使rna表达水平的关键球员在慢性炎症的抑制(gydF4y2Baido1gydF4y2Ba,gydF4y2BaptggydF4y2Ba和gydF4y2Baptgs2gydF4y2Ba)进行评估SF-MSCs, 48 h后BM-MSCsgydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba文化在3 d相比2 d (gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。的表达gydF4y2Baido1gydF4y2Ba优先增加病人SF1 SF3当培养CL CS(4312倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001和7.9倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba分别为< 0.0001)相比,2 d;而SF2报道增加gydF4y2Baido1gydF4y2Ba表情CL(采样,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)和CL CS文化(16.2倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001;gydF4y2Ba图3一gydF4y2Ba)。也报道了类似的模式gydF4y2BaptggydF4y2Ba的表达,显示高增加SF1生长在CL CS(1864倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)和增加可比性CL和CL CS条件SF2(5.5倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001和5.6倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba分别为< 0.001)和SF3(5.2倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01和6.7倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba分别为< 0.001;gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba)。同时,gydF4y2Baptges2gydF4y2Ba表达水平增加更高的培养后病人SF1 CL CS 2 d相比(1525倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)和一个类似SF2 CL和CL CS(增加7.6倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001和12.9倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba分别为< 0.001)和SF3(82倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01,84倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba分别为< 0.001;gydF4y2Ba图3 cgydF4y2Ba)。相反,病人BM1显示增加的表达gydF4y2Baptges2gydF4y2Ba当培养CL CS(38.6倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001),而BM2报道增加相同的基因表达在CL优先(132.7倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba在CL CS(< 0.0001),但低45.1倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)以及低gydF4y2BaptggydF4y2Ba表达式在CL和CL CS(25.4倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001和28.9倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba分别为< 0.0001;gydF4y2Ba补充图S4BgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba。免疫调节的分析滑膜fluid-derived间充质干细胞(SF-MSCs):相对的表达gydF4y2Ba(一)gydF4y2Baido1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba(B)gydF4y2BaptggydF4y2Ba和gydF4y2Ba(C)gydF4y2Baptgs2gydF4y2Ba48 h后文化的2 d和3 d CL(裸露的胶原蛋白)和3 d CL CS(胶原蛋白和硫酸软骨素)支架SF1、SF2 SF3。单向方差分析统计测试。在2 d规范化。(* * * * =gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001;* * * =gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001;* * =gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01)。gydF4y2Ba
3.4免疫抑制潜在的炎症刺激下3 d支架gydF4y2Ba
评估的免疫调优能力msc在炎症刺激下,信使rna表达水平gydF4y2Baido1gydF4y2Ba,gydF4y2BaptggydF4y2Ba和gydF4y2Baptgs2gydF4y2Ba是评估SF-MSCs和BM-MSCs生长在3 d CL和CL CS 6-24-48-72 h后刺激TNFα和INFγ吗gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
正如前面发表(gydF4y2BaBauza et al ., 2020gydF4y2Ba),一个40 ng / ml TNFα+ INFγ浓度最优条件评估免疫抑制潜在的炎症后提高了MSC和它相关联,没有明显的细胞毒性和温和的MSC标记表达式的变化在24日,48和72 h中演示gydF4y2Ba图1 dgydF4y2Ba。gydF4y2Ba
当gydF4y2Baido1gydF4y2BaSF-MSCs表达式分析了,我们观察到显著增加表达随着时间的峰值在72 h SF1和SF2 (1402 .6-fold和17170 .4-fold分别gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)在CL支架和峰值在24 h和72 h SF1和SF2(分别为22.7倍和62380倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba在CL CS < 0.0001)。相反,SF3显示为不同的模式表达高峰在48 h CL (53050 .7-fold,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)和24小时(4161 .5-fold,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)在CL CS减量48和72 h。2 d显示更高的表达诱导培养条件但不同模式的响应的峰值gydF4y2Baido1gydF4y2Ba表达在72 h和48 h SF1和SF2分别(134176 .3-fold,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001和142755倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001),24 h峰(6914倍,gydF4y2BapgydF4y2BaSF3 < 0.0001) (gydF4y2Ba图4一gydF4y2Ba)。病人BM1显示的峰值gydF4y2Baido1gydF4y2Ba表达在6 h其次是减少CL和CL CS(分别9000倍和1620倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001),而BM2报道增加更多的常数表达式(CL和72 h峰约8000倍2900倍CL CS,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001),而二维反应遵循类似的模式的3 d BM1峰值在24小时(47000倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001),而BM2峰值被记录在72 h(4000倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001;gydF4y2Ba补充图S5AgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba。免疫调节的分析SF-MSCs炎症条件下。gydF4y2Ba(一)gydF4y2Ba相关的表达gydF4y2Ba(一)gydF4y2Baido1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba(B)gydF4y2BaptggydF4y2Ba和gydF4y2Ba(C)gydF4y2Baptgs2gydF4y2Ba24-48-72 h后治疗40 ng / ml TNFαINFy SF1, SF2 SF3。单向方差分析统计测试。归一化在0。(= * * * *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001;b = * * *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001;c = * *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01;d = *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)gydF4y2Ba
ptggydF4y2Ba言论表达报告更高的峰值在24小时(2.7倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)下降缓慢,直到72 h对CL SF1 CL CS和无显著变化,可能由于CS的影响gydF4y2BaptggydF4y2Ba表达时间0,到达高原。病人SF2显示增加表达式从6 h峰在CL 72 h(14.9倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001);相反,SF3报道48 h CL发生率最高(8.9倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)和增加表达从6小时到24小时(24.5倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)然后不变直到CL CS 72 h。在二维情况下,gydF4y2BaptggydF4y2Ba表达式是延迟显示峰值在72 h SF1和SF2但SF3 24小时(gydF4y2Ba图4 bgydF4y2Ba)。病人BM1报道的增加gydF4y2BaptggydF4y2Ba标记表达主要是2 d文化和表达只在CL的峰值(2.3倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05),而BM2显示峰值的表达式在24小时CL和CL CS(分别为5.4倍和8.6倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)。二维培养条件显示BM1和BM2增加更高的峰值在24小时(4.2倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)和72 h(310倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)分别为(gydF4y2Ba补充图S5BgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
最后,gydF4y2Baptges2gydF4y2Ba言论表达报告更高的峰值在6 h缓慢下降直到72 h在CL(6.1倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)和CL CS(3.3倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)培养条件SF1同时为SF2表达恢复在72 h。病人SF3报告表达的峰值后6 h CL(5.1倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)和CL CS(8.5倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001),与其他SF-MSCs (gydF4y2Ba图4 cgydF4y2Ba)。表情2 d SF1推迟到72 h(319.3倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)和SF2(20.8倍,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001),而SF3显示增加表达式从6 h (28-fold,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001)。类似的模式增加了6 h峰表达式BM1记录(51-fold CL;留学生和CL CS;91倍的2 d,gydF4y2BapgydF4y2Ba在3 d < 0.0001),而BM2培养表达但没有任何增加延迟峰在72 h 2 d(作为,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.0001;gydF4y2Ba补充图S5CgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
此外,进一步研究msc的免疫调节3 d文化,IDO1释放在上层的量化后48 h TNFα和INFγ刺激。即使二维培养SFMSCs显示更高版本的IDO1 BMMSCs相比;SFMSCs和BMMSCs显示可比IDO1释放CL和CL CS 3 d (gydF4y2Ba补充图S6gydF4y2Ba),支持SFMSCs作为一个有效的替代金本位BMMSCs和pro-immunomodulatory效应相关的3 d支架培养条件。gydF4y2Ba
4讨论gydF4y2Ba
骨关节炎(OA),是迄今为止最常见的退行性关节疾病(gydF4y2BaBuckwalter和马丁2006gydF4y2Ba)。治疗仅限于活动修改和有规律的锻炼,疼痛管理,减肥因为没有药品或非手术疗法在预防疾病进展表现出明确的功效。在某些情况下,手术可以建议加强,维修,或更换受影响的联合(gydF4y2BaHochberg et al ., 2012gydF4y2Ba)。在焦关节软骨损伤,手术治疗也可以通过执行微裂缝,骨软骨移植或软骨细胞植入(gydF4y2Ba彼得森et al ., 2003gydF4y2Ba;gydF4y2Ba巴特利特et al ., 2005gydF4y2Ba;gydF4y2Ba亨德森et al ., 2005gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
在缺乏有效的策略,到目前为止,msc已经被提议作为一种很有前途的生物治疗OA等退行性条件(gydF4y2Ba桑普森et al ., 2015gydF4y2Ba),由于他们能分化成不同的细胞谱系的肌肉骨骼组织(骨和软骨)(gydF4y2BaKolf et al ., 2007gydF4y2Ba)和局部炎症反应的调节效应(gydF4y2Ba格伦和Whartenby 2014gydF4y2Ba)。因为这cytotype被发现在许多不同的组织,研究主要挑战是为MSC推导定义最优源(gydF4y2BaStrioga et al ., 2012gydF4y2Ba)。除了建立一个优化协议提取和扩张的msc、测试三维培养条件对支架加强再生和免疫调节功能是至关重要的挑战。首先BM-MSCs被发现,与msc从脂肪组织中提取,主要关心的是治疗OA (gydF4y2Ba刘et al ., 2007gydF4y2Ba;gydF4y2BaShafiee et al ., 2011gydF4y2Ba;gydF4y2BaStockmann et al ., 2012gydF4y2Ba;gydF4y2BaStrioga et al ., 2012gydF4y2Ba)。他们为多个原因:优先于软骨细胞克隆扩张能力保存几个几个段落;培养和扩大gydF4y2Ba体外gydF4y2Ba更容易(gydF4y2BaKolf et al ., 2007gydF4y2Ba),也因为他们的独特的积极的和消极的表面标记表达他们从其他细胞,造血和内皮细胞;msc可以分化成所有组织内的关节,使关节软骨损伤的修复,韧带,肌腱和更复杂的骨软骨病变(gydF4y2Ba格伦和Whartenby 2014gydF4y2Ba)。同时,msc被证明能对感冒编排的修复反应,作用于原生细胞和免疫细胞通过旁分泌信号(gydF4y2Ba格伦和Whartenby 2014gydF4y2Ba)。两个不同的程序后,许多正在进行的临床试验利用自体骨髓或脂肪细胞再生msc。首先,浓缩自体骨髓或间质血管分数可以收获和移植当天或扩大gydF4y2Ba体外gydF4y2Ba移植前扩张(gydF4y2BaMichalek et al ., 2015gydF4y2Ba)。不幸的是,MSC障碍已经被记录在OA,骨质疏松症和骨坏死(gydF4y2BaHernigou Beaujean 1997gydF4y2Ba;gydF4y2BaMoerman et al ., 2004gydF4y2Ba;gydF4y2Ba李et al ., 2006gydF4y2Ba)主要影响骨骨髓来源msc (gydF4y2Ba威尔et al ., 2015gydF4y2Ba)。出于这个原因,不同来源的探讨了在临床前设置,导致越来越感兴趣其他地方如滑膜(gydF4y2Ba四郎et al ., 2007gydF4y2Ba)。进一步加强这些疗法研究的结果评估的使用不会引起排斥的MSC运营商(支架)作为生物交付车辆(gydF4y2Ba出生et al ., 2014gydF4y2Ba)。加强高效再生的支架需要港口特定属性:多孔结构允许细胞迁移还支持天然气和营养渗透,生物相容性和生物可降解的,机械提示类似联合,同时提供完整的组织,诱导性和骨软骨组织的电导率(gydF4y2Ba诺斯et al ., 2008gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
应用msc治疗的两种策略是加强他们的能力,以促进再生或直接分化成lineage-specific细胞替代受损组织。在我们的研究中,我们测试了SF-MSCs骨髓间充质泡沫的潜在的替代来源再生过程通过免疫调节3 d immunomodulating支架。我们表明,萃取后,SF-MSCs保留抗炎、免疫调节能力gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。相比直接金本位BM-MSC细胞群(gydF4y2Ba织女星et al ., 2015gydF4y2Ba;gydF4y2BaDavatchi et al ., 2016gydF4y2Ba),SF-MSC细胞显示出类似的2 d文化形态和增殖能力。即使成年人MSC人群通常表现为一组独特的积极的和消极的表面(CD34标记概要文件gydF4y2Ba−gydF4y2Ba、CD45gydF4y2Ba−gydF4y2Ba,CD73gydF4y2Ba+gydF4y2Ba,CD90gydF4y2Ba+gydF4y2Ba和CD105gydF4y2Ba+gydF4y2Ba),帮助区分他们从造血和内皮细胞;不同组织来源的提取和相关环境可以决定具体特征区分msc与另一个服务(gydF4y2BaKozlowska et al ., 2019gydF4y2Ba)。因此,免疫抑制的潜力,以前BM-MSCs证明(gydF4y2Ba高et al ., 2016gydF4y2Ba),根据特定的组织环境差异很大(gydF4y2Ba王et al ., 2014gydF4y2Ba)。耦合与免疫调节这些细胞三维CL CS支架模型模拟chondrogenic利基提高我们理解免疫优化的结合能力msc人口免疫调节环境gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba(gydF4y2BaCeredig 2013gydF4y2Ba;gydF4y2Ba雅各布斯et al ., 2013gydF4y2Ba)。我们的数据表明SF-MSCs优先增强免疫调节能力比BM-MSCs CL CS支架。这个结果与文献报告,显示CS的免疫调节和抗炎效应(gydF4y2Ba秋山et al ., 2004gydF4y2Ba;gydF4y2Ba杜Souich et al ., 2009gydF4y2Ba;gydF4y2Bavalliere du Souich 2010gydF4y2Ba)。符合之前的报道表明CS CL仿生支架免疫调节和抗炎属性(gydF4y2BaCorradetti et al ., 2017gydF4y2Ba),在这些平台上培养SF-MSCs诱导增加主监管机构在慢性炎症的抑制基因(gydF4y2Baido1gydF4y2Ba,gydF4y2BaptggydF4y2Ba和gydF4y2Baptgs2gydF4y2Ba)基础水平与2 d和CL支架相比,下的抗炎基因表达和持续提升维护如IFN-γ和TNF-α促炎细胞因子治疗。gydF4y2BaIdo1, ptggydF4y2Ba代表的关键球员在慢性炎症的抑制炎症级联(gydF4y2BaDonders R, et al ., 2015gydF4y2Ba;gydF4y2BaMoravej。et al ., 2019)gydF4y2Ba)。这也是此前证明gydF4y2BaptggydF4y2Ba控制的,gydF4y2Baptgs2gydF4y2Ba,触发PGE2-mediated TNFα下调和IL10上调(gydF4y2Ba丹尼斯和诺里斯2015gydF4y2Ba;gydF4y2Ba李年代,et al ., 2015gydF4y2Ba;gydF4y2BaBauza G, et al ., 2020gydF4y2Ba)。此外,gydF4y2Baptgs2gydF4y2Ba还负责一些其他的表达专业pro-resolving炎症介质(如PGI2)和炎症的研究一般是监控。同样的,gydF4y2Baido1gydF4y2Ba通过INFγ响应元素,天然免疫与适应性免疫抑制和诱导公差(gydF4y2BaMellor穆恩,2004gydF4y2Ba;gydF4y2BaPuccetti Grohmann 2007gydF4y2Ba;gydF4y2Ba穆恩和Mellor, 2016gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
另一方面,直接比较的2 d和3 d环境没有进一步的免疫调节基因的表达三维文化SF-MSCs和BM-MSCs炎症条件下与未经处理的相比,表明三维培养提升抗炎表型在msc在基础水平可以作为一个强大的基于细胞/支架再生疗法的治疗工具。因为这是第一次尝试描述SFMSCs免疫调节行为3 d孔支架,此刻我们不能说哪一个更好。gydF4y2Ba
进一步的调查和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba植入将基本验证相结合的有益作用SFMSCs基于CS的支架。耦合CS内在稳定、低免疫原性及其重要的炎症和免疫作用;SFMSCs、简单和微创收获,可以代表一个新的未知的细胞治疗OA。gydF4y2Ba
总之,我们的工作报道,3 d仿生支架结合SF-MSCs可能成为一个有趣的治疗策略需要进一步探讨,和一个策略来加强免疫调节单一组件的属性。事实上,免疫抑制标记的截然不同的表达模式在2 d和3 d环境中进一步建立需要3 d工具来评估免疫抑制潜在之前临床评估。深入临床调查将强制建立OA SF-MSCs临床和治疗策略,我们认为3 d仿生gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba模型是一个强大的工具,由于他们的免疫调优能力和可以帮助定义非细胞和细胞修复策略来扩大和改善当前状态的艺术方法。gydF4y2Ba
数据可用性声明gydF4y2Ba
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba,进一步的调查可以针对相应的作者。gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
涉及人类受试者的研究回顾和批准休斯顿卫理公会医院骨科运动医学部门(IRB CR00006624)。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。gydF4y2Ba
作者的贡献gydF4y2Ba
FP、点和英国《金融时报》的构思和设计实验;《外交政策》撰写了论文起草和解释数据;SL在炎症条件下进行了流式细胞术标记分析和PCR分析辅助毫克;红外捏造和支架的特点;MW表现生活/死染色法和ELISA实验;简历CFU实验和细胞提取由英国《金融时报》的辅助执行。点进行了手术。点和英国《金融时报》提供了指导和资金支持。所有作者编辑和批准了最终版本的手稿。gydF4y2Ba
资金gydF4y2Ba
支持的项目(19 - 048)基金会的资助,瑞士。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
作者要感谢雅各布·m·身妈妈,ISMPP CMPP™(学术事务,休斯顿卫理公会学术研究所)科学写作协助校对这个手稿。gydF4y2Ba
的利益冲突gydF4y2Ba
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Ba
本文的补充材料在网上可以找到:gydF4y2Bahttps://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fbiom.2022.989708/full补充材料gydF4y2Ba
缩写gydF4y2Ba
ATR,衰减全反射;CL,裸露的胶原蛋白支架;CL CS,胶原蛋白和硫酸软骨素;CS,硫酸软骨素;的边后卫,胎牛血清;BM-MSC,骨骨髓来源间充质干细胞;MSC,间充质干细胞;OA,骨关节炎;PBS,磷酸盐;PCR,聚合酶链反应; SF-MSC, synovial fluid-derived mesenchymal stem cell.
引用gydF4y2Ba
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关键词:gydF4y2Bamsc、滑膜、骨关节炎、3 d模型,生物材料gydF4y2Ba
引用:gydF4y2Ba天堂F,蕾娜,伊斯贝尔R,加西亚加尔萨MF,威廉姆斯M,走C,麦克洛克P和Taraballi F(2022)免疫抑制潜在评价滑液间充质干细胞种植在3 d支架作为替代骨关节炎软骨研究msc的来源。gydF4y2Ba前面。前面。Biomater。科学。gydF4y2Ba1:989708。doi: 10.3389 / fbiom.2022.989708gydF4y2Ba
收到:gydF4y2Ba08年7月2022;gydF4y2Ba接受:gydF4y2Ba2022年10月25日;gydF4y2Ba
发表:gydF4y2Ba2022年12月08年。gydF4y2Ba
编辑:gydF4y2Ba
David b .浆果gydF4y2Ba美国加州大学圣地亚哥分校gydF4y2Ba版权gydF4y2Ba天堂©2022,蕾娜的时候,加西亚加尔萨,威廉姆斯,走麦克洛克和Taraballi。这是一个开放分布式根据文章gydF4y2Ba知识共享归属许可(CC)。gydF4y2Ba使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。gydF4y2Ba
*通信:gydF4y2Ba弗兰西斯卡Taraballi,gydF4y2Baftaraballi2@houstonmethodist.orggydF4y2Ba