基于物质的医疗设备上市后监测和真实世界证据数据收集的新平台

简介

基于物质的医疗器械(SBMDs)是欧盟(EU)卫生系统的重要资产。例如，在意大利，对于某些疾病，如胃肠功能障碍，SBMD的使用几乎等同于非处方(OTC)医疗产品，从2011年到2022年，MDs的销售额份额从9%增长到48% (IQVIA 2022)．

在此背景下，最近的EU 2017/745关于MDs (MDR)的法规大幅增加了制造商的义务，几乎与药物所需的义务相当(2017年欧洲议会)．在欧盟，随着MD分类的改进、透明度的提高和上市后监管的推进，新法规改革了MD审批和上市后评估，建立了临床数据的核心相关性，以证明或确认MD符合相关的一般安全和性能要求(GSPRs)。

sbmd的临床数据可以通过几种方式生成。对于III类和植入式MDs，应进行临床调查，遗留设备除外。在上市后环境中，可以执行几种上市后监测(PMS)活动以获得临床数据。经前症候群包括基于自发报告的被动警惕和上市后临床随访(PMCF)活动(2017年欧洲议会)，其中可以包括活跃的真实世界(RW)研究，例如调查。重要的是，根据法规2017/745，在上市后环境下，对gspr符合性的确认应遵循已定义的程序，并在MD的整个生命周期内进行更新。此外，临床证据水平应相对于器械的特征及其预期用途适当。

后者是新法规的关键点:总的来说，它们似乎确立了制造商需要通过包括PMCF活动来实施他们自己的PMS，计划和执行，以提供有关已上市MD使用的主动收集的数据，从而允许收益-风险概况和已识别的和可能出现的风险的可接受性得到持续确认。

在这种新的监管环境下，我们开发了一个专用的结构化网络平台，可以在整个生命周期内，积极、系统地收集、记录和分析有关已上市sbmd的性能、安全性、质量、功能和适当使用的RW数据(RWD)。通过对卫生保健专业人员(HCPs)和患者的数字调查，持续获得特定sbmd的RWD。这样的PMCF输出，加上被动警惕，有助于在需要时识别、实施和监测任何预防和纠正措施。因此，警惕成为综合、多学科、多媒体PMS系统的一部分，能够以直接和用户友好的方式提供相关人群的RWD。

本文的目的是描述这种新型PMS系统的主动和被动组件，包括所使用的技术和为遵守数据保护法规而采取的步骤。

PMS系统结构和来源

在线平台技术与合规

在线RWD平台托管专门为患者、医生和药剂师设计的数字问卷。

这个平台(图1)旨在透过一套程序主动收集数码调查数据，以确保个别调查对象受到保护、数据完整性及可靠性。这种架构非常安全，因为所有的逻辑和数据都存储在服务器中。该平台基于web应用程序结构，由以下组件组成:1)存储数据的加密数据库;2) web框架页面界面;3)一套让用户注册的表格(厂商方);4)一套表单，让用户选择产品，记录他们已经购买，并收集数据。

技术提供商(Arithmos Srl, Verona-Italy)的所有流程和项目都通过了ISO27001认证。这种数据收集结构允许使用单点登录(SSO)系统从应答者获得信息(在逻辑上和物理上分离的假名个人数据)，并提供一个编辑器和一个导出部分，允许管理员创建或管理问卷并提取数据(假名个人数据)(图2)．该系统可以根据用户的语言和国家管理多个问卷区域通过SSO。

通过特定的问题/领域(例如，产品标识符和购买证明)，患者被重定向到特定产品的调查，而hp被重定向到收集汇总信息的调查。根据欧盟通用数据保护条例(GDPR)，数据收集通过web框架系统仅限于那些必要的(姓名，姓氏和电子邮件)来完成注册和填写问卷。在回应调查之前，每个客户必须在制造商社区网站(图2)。访问网页将被授予通过SSO。由于数据的非匿名性质，从2018年开始，隐私信息始终符合当前的欧盟法规。GDPR对个人信息安全数据存储的要求通过以下步骤来完成。采用asp.net的标准身份验证方法(用户名和密码)进行身份验证。对于数据假名，制造商向系统发送一个用户识别(ID)代码，该代码是由37个字母数字字符组成的唯一字符串。系统不能使用此代码访问存储在单独数据库中的个人注册数据(姓名、姓氏或电子邮件)。单点登录(基于AES 256位)系统允许在制造商网站上注册的用户以伪匿名方式(即，无需重新输入用户名和密码)到达平台，而ID代码将允许在任何时候重新映射ID插入问卷，如果需要(例如，出于法律目的)。已经实现了一种加密机制(HTTPS)，以保证通过web传输的数据的完整性，而数据库已通过MS SQL的标准加密进行加密，以限制未经授权访问数据的可能性。在Arithmos的ISO 27001:2013认证的信息安全管理系统和制造商组织中，访问控制和审计日志的程序和技术，以及事件和数据泄露管理、业务连续性和灾难恢复的程序和技术都已到位。

患者可以通过网站链接或二维码访问该平台，这两者都写在产品包装上。2022年5月，该平台在德国投入使用。产品购买通过批号和包装上给出的唯一代码进行验证，在在线问卷调查开始之前输入。

调查问卷

再现性研究首先用于测量调查的准确性，并作为问卷效度的间接测量(伦德尔等人，2022年)．对四种产品进行了初步评估;然而，每个队列(患者、医生和药剂师)的问题设计都是相同的。因此，可以推断可重复性结果可扩展到每个特定产品的调查。为了评估问卷的可重复性，72名患者、43名医生和68名药剂师在20天内完成了两次相同的问卷。统计分析显示，每个队列的答案具有良好的重复性，一致系数，以组内相关系数(ICC)表示，72名患者为0.95(95%保密区间CI 0.85-0.96)， 68名药剂师为0.89 (95% CI 0.81-0.94)， 43名医生为0.92 (95% CI 0.84-0.95)。

每份问卷通常由大约20-25个问题组成。针对每个队列参与者(患者、医生和药剂师)的问卷由临床专家与米兰大学生物医学、外科和牙科科学系合作制定。所有问卷主要关注以下项目:1)SBMD在控制特定疾病或症状方面的有效性;2)与使用相关的满意度;(3)符合推荐剂量和符合已上市适应症;4)治疗期间的生活质量;5)产品的安全性和耐受性;6)识别不可预见的副作用或相互作用;7)监测已知的副作用;8)识别MD可能的系统性滥用或超说明书使用; and 9) clarity of the information reported on the leaflet (indication, posology and route of administration, and warnings).

患者需要确认他/她在前一年有使用该产品的经验。

医生和药剂师可以通过制造商网站上的HCPs专区访问该平台。为HCPs提供的问题和答案选项与患者调查的问题和答案选项类似，包括，例如，对特定症状的感知有效性、使用模式和ae。因此，最相关的有效性和安全性数据是由患者和HCPs提供的。

只有当所有问题都得到回答时，问卷数据才可用于分析。

几乎所有的问题都是封闭式选择题(MCQ)，有时为一个陈述/问题提供5个选项，通过李克特5点语言量表来衡量频率、质量或影响程度的变化。大多数mcq要求一个答案，有些mcq允许指定的多个答案。为医生和药剂师提供开放笔记，以收集关于疾病、症状和治疗方案的进一步详细信息。参与者还被要求报告可疑的副作用或与伴随治疗的潜在相互作用，通过特定邮箱直接向制造商的警戒部门提供潜在的安全问题。

米兰大学生物医学、外科和牙科科学系对每位医学博士获得的所有RWD问卷进行分析，并定期发布科学报告。截至2022年6月，SBMD有两份完整的报告，即从数据收集开始的前6个月和10个月获得的数据(Cioeta等人，2022)．

自2021年1月该平台启动以来，已为30名不同的医学博士完成了3.5万多份上市后临床随访问卷。有关产品清单及迄今为每组参加者所取得的已完成问卷的相对数目的表格载于补充资料S1。

医疗保健专业人员调查

HCP调查是PMCF活动的核心，根据专业人员的经验提供有关产品性能和安全性的信息。因此，参与这一重要队列的调查还依赖于通过制造商的科学线人直接招募医生，以及主动访问网络平台。

这种方法和经前综合症系统的一个例子最近已发表(Cioeta等人，2022)．从2017年开始，科学信息提供者完成了关于六种不同sbmd的九项HCP调查，涉及成人和儿童配方在两个治疗领域:胃肠道和呼吸系统。HCP调查涉及意大利和西班牙的一系列医院和HCP专业，如胃肠病学家、全科医生、儿科医生、医院医生和医学营养师。已完成问卷1万余份，发布临床报告9份。

警戒系统

MD警戒是PMS系统的一部分，该系统从所有潜在来源(例如，卫生当局、卫生保健专业人员、患者、临床试验、文献、数字媒体等)收集和分析任何AE或特殊情况(例如，超说明书使用、滥用、过量、妊娠暴露等)的安全信息。全球警戒部(GVD)通过各种渠道收集任何潜在的报告者(如卫生工作者、患者和卫生当局)自发报告的相关数据，如公司联系方式(如机构网站、电话、传真、地址和认证电子邮件)、公司赞助的数字媒体、员工、销售代理、科学代表和当地分支机构负责警戒的人员。根据内部程序收集数据，可能参与接收和转发任何自发报告的人员接受了如何向GVD报告安全数据的培训。GVD执行后续工作，从记者那里收集有关案件的任何可用数据。当涉及业务合作伙伴(如分销商、进口商和授权代表)或进行赞助的临床试验时，安全数据的收集和交换过程在各方之间的具体合同协议中有详细说明。

最后，进行系统的文献检索过程，以从已发表的病例报告和非赞助研究中捕获MDs上的任何AE。

相关和适当的数据在Oracle Argus安全数据库中注册，这是全球最常用的药物警戒数据库之一(吉尔等人，2016)．sbmd的警戒系统类似于传统的药物警戒系统，因为sbmd和药品具有相同的治疗预期用途、药物配方(如片剂、胶囊、糖浆、滴剂、喷雾剂、微灌肠剂等)和给药途径(口服、外用、直肠等)。

安全数据库允许在一个高质量的标准系统中直接从临床和质量的角度对每个报告的病例进行登记和评估，该系统提取可靠的数据，有助于起草定期汇总安全报告，如PMS报告(PMSRs)和定期安全更新报告(PSURs)(第2条)。Reg. 2017/745第85和86条)，进行统计分析以识别和报告任何潜在趋势(第85和86条)。第88 Reg. 2017/745条)和生成标准表格(例如，MIR表格)，向主管当局提交任何应报告的事件(第88 Reg. 2017/745条)。87 Reg. 2017/745)。

讨论

2017/745 MDR在MD生命周期的各个方面带来了全新的治理。这一深刻的变化可能是由欧盟对MD批准和上市后评估的研究所推动的(克雷默等人，2012)，以及MD市场和患者使用的显著增长(Giovagnoni 2022)．新法规还承认并直接涉及一个高度相关的领域，即“由物质或物质组合组成的设备”。因此，新的MDR提供了框架，同时保证了患者的安全，并为创新和改进提供了机会。

在这种新的监管背景下，我们开发并启动了一个新的PMS系统，用于正确处理上市后监测和评估，“符合相关的一般安全和性能要求(GSPRs)[…]以及评估不良副作用和效益-风险比的可接受性”，这是2017/745 MDR条例所要求的。61(1)，贯穿产品寿命。

已经实施了一个多模态横断面RWD收集系统，以获得关于医生、全科医生和专家、药剂师和患者的安全性、耐受性、有效性和使用模式的真实证据，并不断更新已上市MDs的效益-风险评估。

从监管的角度来看，通过将被动警戒活动与主动数据收集相关联而获得的PMS系统的实施对于遵守MDR关于评估中心性的规定至关重要，使用临床数据确认MD与相关gspr的符合性。事实上，使用PMS衍生的MD的安全性和性能信息，特别是PMCF活动，属于2017/745 MDR第2(48)条临床数据的定义。此外，医疗器械协调小组(MDCG)关于上市后环境所需临床证据的法规2017/745指南文件明确包括可以确认GSPR符合性的数据源的高质量调查(MDCG 2020)．

同一份文件指出，内部报告的临床证据等级应该被理解为一个粗略的指示，因为可能会看到变化，这取决于特定设备的预期用途和源数据质量等因素。因此，根据法规2017/745,MDCG文件强调了个案评估的必要性，即证据水平是否足以确认MD的安全性、性能和收益-风险状况。因此，一方面，有明确的意图允许公告机构进行个案评估，而所需临床证据水平的确定则留给制造商，另一方面，RWD，原则上，被认为是一种为已上市的MDs提供充分临床证据的合适手段。

文献强调RWD的优势(康卡托等人，2020年；富兰克林等人，2021年；康卡托和科里根- curay, 2022年)在近几十年来一直在增长。

风险评估与RWD特别相关，因为RWD具有在大样本量上捕获各种AEs(包括罕见AEs)的独特能力。为了更好地识别紧急风险，我们的RWD平台已被构建为除患者和药剂师外，所有医生(全科医生和专家)的适应症。因此，调查数据可以提供与sbmd的耐受性和安全性相关的信号或问题，如有必要，可促使进一步调查。

在不同队列中对RWD的分析对于持续评估已上市SBMD的收益-风险情况具有很大的价值，特别是考虑到它们很容易在柜台上获得，并且在许多情况下它们被用作自我用药。

事实上，从实验到现实生活背景，有可能在更大和更少选择的人群中评估一种治疗的获益-风险比，例如，其中可能包括相当比例的患有共病的极端年龄受试者。此外，可以通过适当规模的亚组来评估不同患者组(例如，儿童和成人或孕妇和绝经期妇女)的疗效、耐受性和安全性是否具有可比性，或者，反之亦然，以确定哪些受试者最有可能从治疗中受益，哪些受试者出现副作用的风险最大。

与此方法一致的是，第一次有超过3000名参与者参与的大型调查，证明了使用经前综合症系统收集的医学诊断数据的可行性和相关性(Cioeta等人，2022)．

应该承认该系统的一些局限性:与所有基于web的系统一样，一个主要的局限性是只有熟悉web或有web访问权限并愿意回答的受试者才能完成问卷。因此，极端的年龄可能没有被充分代表。

由于参与调查是自愿的，因此不可能确定应答者的百分比与那些使用过产品的人，所以选择偏差是合理的。然而，获得大量的人群可能会抵消上述的一些限制。总之，新的MD法规为sbmd的未来研究和开发提供了机遇和挑战，确保了更高程度的安全性，并随着时间的推移持续监测有效性和性能。除了旧的PMS程序外，我们设计和实施的模型似乎凭借一种新颖、积极的方法实现了监管目标。今后的报告以及这种方法的执行情况将能够查明潜在的弱点和改进之处。

数据可用性声明

该研究中提出的原始贡献已包括在文章/中补充材料；进一步的查询可以联系通讯作者。

作者的贡献

概念化、监督、审查和编辑。PM和MR:形式分析，数据整理，写作-原始草稿准备。研究委员会和研究委员会:在起草草案、审查和编辑以及研究项目管理方面进行合作。

资金

本研究项目由Aboca s.p . A资助，Aboca是本研究项目的构思和执行机构。

利益冲突

作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。

补充材料

本文的补充资料可在以下网址找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fdsfr.2022.992359/full#supplementary-material

参考文献