敏化supra-threshold疼痛responses-Translational方面和机制
罗宾·乔纳斯
马丁Schmelz- 1平移药理学系医学院EWL,比勒费尔德大学,德国比勒费尔德
- 2UMCG疼痛中心、麻醉学、格罗宁根大学医学中心,格罗宁根,荷兰格罗宁根大学
- 3实验疼痛研究部门,医学院曼海姆,海德堡大学,德国曼海姆
大量转化差距在疼痛研究反映了不匹配的相关主要疼痛评估端点在临床前和临床试验。因为活动依赖性机制可能被忽视的反射性的测试过程中,这可能增加一个混杂因素在临床疼痛评估。从这个角度看,我们认为需要的证据supra-threshold疼痛评估疼痛研究文学。除此之外,我们关注的是以前的结果可能表明一个例子机制,neuron-glial交互的检测在疼痛似乎大大取决于评估疼痛强度超过阈值水平。
1在疼痛研究的转化差距
过去的20年里已经看到壮观的进步我们对疼痛的分子机制的理解。200多个相关基因已确定(如疼痛。Wistrom et al。(2022)),传导的分子性质和感官信号传输主要痛觉受器(如正在瓦解。Patapoutian et al。(2009))和许多神经递质和受体在中枢神经系统调节疼痛信号(如目前已知。海因里希和字段(2013)]。描述了几种突变影响疼痛的处理,目前正在进行大规模的研究探索基因变异可能更微妙的影响可能调节疼痛处理和表观遗传过程(Dib-Hajj et al ., 2010;班尼特et al ., 2019;巴厘岛et al ., 2021)。尽管所有这些机械的见解已经戏剧性,但情况并没有多大改变对治疗疼痛,至少可用的镇痛方法,相当比例的慢性疼痛患者治疗不当(詹森et al ., 2001;Dahlhamer et al ., 2018;投手et al ., 2019)。因此,这种所谓的“失败”的动物研究镇痛药物开发甚至提高了问题如果动物模型能够预测人类镇痛功效(兰利et al ., 2008)。
转化差距在疼痛研究可能部分解释了技术限制开发特征的动物模型现实的近似人类疾病(Vierck et al ., 2008;Mogil 2009;萨德勒et al ., 2022)。不幸的是,这些临床前数据可能需要找到公认的客观生物标志物是至关重要的具体定义病理性疼痛的子集,评估目标接触的新药物和预测其镇痛效果(戴维斯et al ., 2020)。疼痛患者的主要临床问题是超阈值的,自发的疼痛,和许多化验的疼痛阈上的动物已经存在并得到广泛使用了几十年(如福尔马林试验)。问题是他们不会持续很长时间。自临床疼痛研究的焦点已经转移到了无处不在的“慢性疼痛的研究中,研究人员被迫回到使用诱发措施(Mogil峭壁,2004;萨德勒et al ., 2022),因为在慢性化验往往没有自发的行为来衡量(朗格弗德et al ., 2010;格里高利et al ., 2013)。相反,有人建议,测量疼痛阈值可能缺乏临床意义,因为它可能不反映了严重的临床问题是自发的或持续的疼痛而不是诱发疼痛反应(Mogil et al ., 2010;班尼特,2012;Mogil 2012)。这可能是特别重要的小说发展的神经性疼痛的止痛剂,主要集中在反射性的措施可能是过于简单化,从而可能解释了一个明显不匹配主要疼痛评估端点在临床前和临床试验(费舍尔et al ., 2020;Schmelz 2020)。
2短期可塑性对疼痛的影响
广泛的平移的挑战,如实验设计的困难(如。Tappe-Theodor et al。(2019)(如),物种差异。Mogil (2019))和潜在的诱发调制下行认知控制(如感官反应。Wallwork et al。(2017);Dhondt et al。(2019))已经被广泛讨论。然而,尽管所有这些引人注目的论点,这可能与另一个混杂因素的评估疼痛阈值在很大程度上认为到目前为止,这是时间轴突兴奋性的集成或短期可塑性以及由此导致的对疼痛的影响。考虑到的一般函数退出反射是避免疼痛刺激,唤起相应的神经活动与此同时终止的撤军行动。在这种情况下,疼痛刺激甚至终止在疼痛的发射率的水平可以达到临床意义。反过来,任何机制可以立即影响直接或间接活动依赖性神经元兴奋性的变化或内突触传导疼痛的评估系统将被忽视在这反射性的测试。这种效应可能尤其与流程相关的短期可塑性可能限制列车的伤害感受器活动(Tigerholm et al ., 2014)。作为一个例子,这些机制可能发挥实质性作用的对比住宿疼痛健康受试者之间在长期电刺激和神经性疼痛患者(乔纳斯et al ., 2018),或者后痛觉受器的敏感神经生长因子(神经生长因子)治疗(Schnakenberg et al ., 2021)。有趣的是,尽管这两项研究清楚地表明,电刺激是痛苦马上从一开始,疼痛评分差异敏感和non-sensitized地区已被证明成为明显经过长时间的(20岁)刺激(乔纳斯et al ., 2018;Schnakenberg et al ., 2021)。因此,尽管通常支持supra-threshold疼痛评估的需要,这些研究还表明,疼痛感知水平以应对不断刺激C-nociceptors随时间的变化(1分),这效果因此需要长期持续的疼痛评估研究活动依赖短期可塑性的机制。反过来,类似的效果也可能解释为什么定量感觉测试(QST)阈值已被证明不是与临床疼痛水平(Amiri et al ., 2021;Forstenpointner et al ., 2021),因此出现为治疗或诊断提供无附加价值的痛苦。重要的是,Forstenpointner等人发表了他们的结果证实了零假设(Forstenpointner et al ., 2021)。然而,类似的结果很可能是抽屉里(Finnerup et al ., 2015出版),这些数据不仅可以减少疼痛研究的转化差距,但也有助于克服认为复现性危机(2016年贝克,;文图拉,2022)。
3 Supra-threshold疼痛评估术后疼痛
考虑到活动依赖性的影响短期疼痛患者疼痛是临床相关的可塑性,这种不匹配可能添加到数组的混杂变量模糊的预测从力学上看驱动平移方法基于反射性的措施。这种干扰可能会变得更加清楚的预测从术前术后疼痛疼痛评估,大量的混杂变量,如物种差异或技术局限性疼痛评估,甚至减轻。因此,在转化方法,类比预测效果个人感觉表型的术前评估应该指导预测术后的结果。相应地,低术前疼痛阈值将表明较高的术后疼痛反之亦然。然而,预测结果患者术后疼痛主要是异构的,最一致的预测值对术后疼痛的结果被supra-threshold疼痛评估和动态参数包括时间总和对疼痛的影响(Abrishami et al ., 2011;Sangesland et al ., 2017;彼得森et al ., 2021)。
3.1谷氨酸的时空总和
supra-threshold和动态疼痛评估的一个重要优点是,他们可能会降低转化差距在疼痛研究通过提供洞察潜在机制影响持续疼痛的活动和短期的可塑性。因为初级传入纤维和背角神经元的放电频率积极与有害刺激的强度,从而编码主观疼痛水平(可能和坎贝尔,1978;汉沃克et al ., 1987;Cervero et al ., 1988;施密特et al ., 2000),放电频率相对较低的初级传入痛觉受器足以引发疼痛阈值水平(放电频率的估计)。兴奋性突触,释放谷氨酸水平的特征是决定传播强度(频率增加山中et al ., 1997;卡特和Regehr, 2000年)。虽然这种突触传递是保证快速和空间限制谷氨酸动力学,有越来越多的证据表明,在一定条件下,谷氨酸可能逃离的突触间隙和积累extrasynaptic空间(“谷氨酸溢出”)(克莱门茨et al ., 1992;Rothstein et al ., 1996;Asztely et al ., 1997)。这种时空的总和,神经递质可以导致体积传播和影响合作extrasynaptic之间的相互作用的高亲和性谷氨酸受体或兴奋性突触(巴伯和haus, 1997;Arnth-Jensen et al ., 2002;大久保和Iino, 2011)。这种机制是特别重要的考虑到生理的概念“三方突触”(佩雷亚et al ., 2009)。看来,特别是体积的影响传播由于时间总和是由脊髓谷氨酸转运蛋白(聂和翁,2009;大久保和Iino, 2011)。尽管建议谷氨酸转运蛋白中扮演次要角色塑造对单一刺激的响应(艾萨克森和Nicoll, 1993),有证据表明,他们限制了突触反应的刺激(armbrust et al ., 2016)。这些破裂释放谷氨酸水平可能超过当地清关的能力机制,从而允许当地谷氨酸信号的放大,甚至extrasynaptic谷氨酸溢出(卡特和Regehr, 2000年)。因此,基于更高水平的extrasynaptic谷氨酸,阻断谷氨酸转运蛋白可以有选择地放大supra-threshold疼痛反应可能在不影响提取阈值。
3.2谷氨酸溢出在supra-threshold疼痛的活动
有趣的是,在老鼠模型,术后疼痛,阻止脊髓谷氨酸转运蛋白与DL-threo-beta-benzyloxyaspartate (DL-TBOA)增强水平持续疼痛行为,而撤军对有毒热或机械刺激阈值没有影响,即使高剂量进行测试(乔纳斯,2016)。在这项研究中,热力和机械刺激被带到一个受限制的目标区域与增加强度和应用行为评估疼痛阈值。在阈值强度、戒断行为观察和刺激终止(乔纳斯,2016)。痛觉受器的放电频率阈值强度低,因此,谷氨酸释放低浓度的衰减速度基于扩散和再吸收机制(克莱门茨et al ., 1992;Rothstein et al ., 1996;Asztely et al ., 1997)(图1一个)。因此,时空求和的谷氨酸大量释放的神经递质不太可能发生有害刺激时终止阈值强度(图1 b)。相比之下,足底切口引起炎症以及可能的额外的神经损伤。由炎症介质激活和敏感的痛觉受器(Koppert et al ., 2004;Banik et al ., 2005;Rukwied et al ., 2010 a,b;Schnakenberg et al ., 2021)促进主音神经元放电可能足以产生时空总和的谷氨酸和连续导致谷氨酸溢出和体积传播(卡特和Regehr, 2000年;大久保和Iino, 2011)。在这种情况下,释放谷氨酸的数量已经超过了所需的水平,唤起各自的戒断反应。因此,增加神经元放电测试动物与外部刺激会增加谷氨酸的时空求和,这似乎不太可能影响反映在相应的疼痛阈值的变化。另一方面,supra-threshold刺激损伤部位补剂伤害感受器出院发炎组织预计将修改的一些行为non-evoked疼痛(NEP)得分。更高的分数将与更高水平的脊髓谷氨酸和可能与谷氨酸的积累extrasynaptic空间(图1 c)。在类比突触前谷氨酸释放的增加额外的自发放电刺激痛觉受器,时空总和的神经递质也可能增加了减少间隙机制。自当地谷氨酸转运蛋白可能是特别重要的限制谷氨酸积累,这些转运蛋白的阻塞可能增强谷氨酸溢出,从而促进突触后神经元发射活动(聂和翁,2009,2010年;聂et al ., 2010)(图1 d)。
图1。示意图体积的传播效果在脊髓术后疼痛的行为。每个图片(模拟)说明了从突触前终端初级传入突触传递伤害感受器(深灰色,左上角;包含囊泡充满了谷氨酸)两个近似神经元的突触后终端(深灰色,左下角和右上角;表达谷氨酸受体)。神经元动作电位表示为每个神经元代表峰值(连接到各自的细胞痕迹)。为简单起见,谷氨酸转运蛋白只是说明在perisynaptic神经胶质细胞(浅灰色,右下)。(一)在阈值强度、放电频率的痛觉受器被认为是低,神经元活动将大幅减少诱发戒断行为。因此,谷氨酸释放低和时空总和预计将限制终止经济刺激以及初始间隙神经递质扩散等机制和再吸收。(B)因为这些机制已经足够调节突触谷氨酸浓度,堵塞的谷氨酸转运蛋白没有任何额外的对突触传递的影响或二级神经元活动。因此疼痛阈值保持不变。(C)相比之下,足底切口导致紧张性神经元放电而产生更高水平的时空谷氨酸积累,这因此增加突触后神经元的活动。然而,突触谷氨酸的积累也启动额外的清理机制通过周围的谷氨酸转运蛋白,反补贴谷氨酸溢出和体积的传播。(D)在这种情况下,堵塞的谷氨酸转运蛋白直接降低脊髓谷氨酸间隙能力,从而增加non-evoked痛苦的行为。
这可能是特别重要的对于术后患者的临床情况,它的特点是减少疼痛阈值和持续的疼痛(Wilder-Smith Arendt-Nielsen, 2006)。然而,苦难与supra-threshold伤害感受器激活,在自发或诱发疼痛。因此,谷氨酸溢出和体积可能是重要的传播过程在supra-threshold痛觉活动正在进行的和引起疼痛反应从术后疼痛的病人。的确,调节谷氨酸转运蛋白的表达头孢曲松钠被证明能减少疼痛动物(胡锦涛等人。,2010年;杨et al ., 2011;罗et al ., 2020)和人(时et al ., 2013),这表明这些转运蛋白是高度相关的条件下强烈的伤害感受器激活在术后疼痛。
此外,有明确的证据表明这种机制的更广泛的角色脊髓兴奋性氨基酸转运蛋白(EAATs)为实验神经性(Temmermand et al ., 2022),而且炎症性疼痛(Zhang et al ., 2021)。因此,许多积极的调节器的谷氨酸交通系统显示在神经性和炎性疼痛镇痛效果(Gegelashvili Bjerrum, 2019)。
有趣的是,超阈值的补剂痛觉受器激活不仅与疼痛的感应,但也是必需的感应“调节疼痛调制(CPM)”表示降序疼痛控制机制。疼痛水平已经提出这个下行疼痛控制的感应主音和supra-threshold达到20至40范围从0到100 (Yarnitsky et al ., 2015)。目的论的,这样的安排可能保证下行镇痛效应是限制“真实需求”的情况,即强烈的或持续的疼痛。在这种情况下,体积传输可能会增加中枢兴奋性通常通过激活沉默脊髓神经元之间的连接和threreby促进节段性抑制(Arendt-Nielsen Gotliebsen, 1992;Valeriani et al ., 2005)。因此,这种机制可以解释主音CPM节段的影响产生等位的痛觉减退未伴有皮质脑电图(EEG)变化,而异位刺激导致短期皮层可塑性影响关联supra-threshold疼痛评分(Egsgaard et al ., 2012)。
4结论
综上所述,这种观点支持使用微分行为家里的疼痛的评估临床相关的几个方面,即自发性疼痛,降低疼痛阈值和增加supra-threshold编码。因此,我们不仅证实,甚至负反射性测试的结果可能补充全面的临床征象有价值的见解,造成疼痛的信号机制(Bordeleau et al ., 2021;Vollert et al ., 2021),但也强调正在进行的评估疼痛的活动和supra-threshold痛苦反应成为大量工具和机制研究转化方面的痛苦(Mogil峭壁,2004;Mogil 2012;Schmelz 2020,2022年)。
作者的贡献
所有作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。
资金
这项工作得到了资助从德意志Forschungsgemeinschaft (SFB 1158 A01)女士。
确认
我们承认支持开放获取出版物的出版成本比勒费尔德大学的基金和德意志Forschungsgemeinschaft (DFG)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
缩写
EAAT,兴奋性氨基酸转运蛋白;脑电图、脑电描记法;CPM,调节疼痛调制;棉结,non-evoked疼痛;神经生长因子、神经生长因子;DL-TBOA DL-threo-beta-benzyloxyaspartate;QST定量感觉测试。
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关键词:持续的疼痛,supra-threshold疼痛,短期的可塑性,负结果,剂量反应关系,谷氨酸突触传递、预测效度
引用:乔纳斯R和Schmelz M(2022)致敏supra-threshold疼痛responses-Translational方面和机制。前面。Netw。杂志。2:1078890。doi: 10.3389 / fnetp.2022.1078890
收到:2022年10月24日;接受:2022年12月05;
发表:2022年12月16日。
编辑:
Ekaterina Kutafina德国亚琛工业大学医院版权©2022乔纳斯和Schmelz。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:罗宾·乔纳斯robin.jonas@uni-bielefeld.de