Denervation-Related神经肌肉接头的变化:从退化到再生
Xinying黄1、2、3、4,
Junjian江- 1部手术,华山医院,复旦大学,上海,中国
- 2上海医科大学,复旦大学,上海,中国
- 3重点实验室的重建,卫生部,上海,中国
- 4上海周围神经和显微外科重点实验室,上海,中国
神经肌肉接头(NMJs)是关键接口终端之间的紧张和有针对性的肌肉,在去神经接受变性期。Denervation-related NMJs变化限制经济复苏程度的神经修复策略。洞察机制背后的神经肌肉接点变性和再生,去神经和神经移植后的临床价值。开发一些治疗维持或保护结构和功能NMJs可能导致更好的预后。NMJs的在这里,我们回顾了以前的研究集中在形态、功能、和分子改变去神经后,如果这些变化神经移植后能够逆转。同时,我们回顾了关于当前可能的策略,应用临床或仍然可以研究针对神经肌肉接头保护或再生的改进。
介绍
神经肌肉接头(NMJs)周围神经的结构和功能之间的接口终端及其目标肌肉,转让肌肉收缩的神经冲动。NMJ的基本成分可以分为三个部分:pre-synaptic区域,裂口,突触后的区域。这种结构存在的最重要的媒介,电信号转换为化学信号应该是乙酰胆碱(Ach),释放pre-synaptic膜,结合乙酰胆碱受体(乙酰胆碱受体)突触后膜,最后,是检索pre-synaptic区域。典型和成熟NMJ的形状被称为“pretzel-shape”(柯柏走et al ., 2019)。许多NMJ聚集在一个特定区域和形状形成了汽车侧(议员)。他们安排成一个“M”式图案薄板集群在肌肉组织(阴et al ., 2019)。
在产后NMJ的成熟过程仍在进行中。这包括神经终端的重排,乙酰胆碱受体亚型的转变,等等。修改发生在细胞内外NMJ,和peri-synaptic组件过程中也起到一定的作用如雪旺细胞(SCs) (Santosa et al ., 2018;陈et al ., 2020;Pęziński et al ., 2020)。
去神经的结果许多病理条件下,如损伤、衰老和癌症恶病质。在这些条件下,功能障碍和萎缩的肌肉组织可以最常见和严重后果,和变性NMJ可能在这些过程的关键点。因此,重要的是找出NMJ的变化去神经后除了何时以及如何这些变化发生。此外,如果神经移植术能扭转这些变化或不确定的靶向治疗是至关重要的临床状况。
大多数的研究集中在这个话题是动物实验。有几种类型的动物模型主要可以分为化学,如botox-induced模型和机械去神经坐骨或其他神经切除术(邓et al ., 2021)。研究不仅关心去神经神经移植,神经切除术模型通常用于阶段的神经修复手术。
去神经后神经肌肉接点形态和功能的变化
乙酰胆碱受体密度和运动终板分布变化
Hartzell和Fambrough (1972)和Fambrough (1974)讨论了很多关于乙酰胆碱受体密度和敏感性的变化去神经后大鼠模型,发现intrajunctional乙酰胆碱受体减少而extrajunctional乙酰胆碱受体增加去神经后14天内。类似的结果是猫模型研究中发现的斯坦巴赫(1981)。
艾滋病的进步组织光学清除技术,阴et al。(2019)使用3 d成像技术观察议员及其变化的空间分布在去神经后小鼠模型。他们发现的平均宽度薄板的议员增加在去神经后2个月,有显著的减少意味着单一的议员,这意味着议员被解体,分散在薄板集群去神经后,直到他们完全消失(图1)。除了发现动物模型,研究Gupta et al。(2020)提出了人体的结果,在有相对缺乏正常的欧洲议会议员,破碎和分散的乙酰胆碱受体,明显转向plaque-like终板去神经后1年内形态。有趣的是,长期的去神经后,形态保存议员仍然坚持肌肉去神经的了3年以上,这意味着变性过程会更慢,逐渐在人体内。
图1所示。空间构象的乙酰胆碱受体(乙酰胆碱受体)彩色α-BTX在电机侧(议员)在不同的时间点。薄板集群的平均宽度增加去神经后(阴et al ., 2019)。
高周转率的乙酰胆碱受体和神经肌肉接头功能不稳定
除了形态学变化,半场的乙酰胆碱受体减少,这意味着更高的流动率短期去神经后造成的手术(这本Fambrough, 1982)或毒素(Fumagalli et al ., 1990)。因此,去神经功能可以减少NMJs的稳定性。这种高流动率可以降低乙酰胆碱受体的功能成熟,导致代谢不稳定内部和extrasynaptic乙酰胆碱受体。
然而,研究(布伦纳和鲁丁,1989;Rotzler和布伦纳,1990年)发现它是减少肌肉收缩,减少乙酰胆碱受体的半场,但是不是去神经本身,因为肌肉直接刺激保护NMJs的稳定控制和去除神经支配组。
因此,我们可以得出结论,去神经后,NMJs在动物和人体都有明显的形态和功能变化。单个突触,乙酰胆碱受体分散,分散,他们的营业额增加。同时,整个安排议员改变解体。除了这些变化发生在NMJ去神经后,同样重要的是是否有不可逆转的分子变化背后的形态变化,当可能发生不可逆转的变化。此外,以往的研究表明,NMJs在动物模型和人类有明显差异,如这些变化的时间序列,应该强调因为他们影响许多研究成果从不同的参考价值模型,并影响临床医生的临床决策。
背后的分子机制去神经后神经肌肉接点变性
有几个信号参与NMJ形成的过程,成熟,和维护。在所有的分子机制、Agrin-LRP4P-MuSK信号DOK7信号和Wnt通路经典途径形成和保持NMJ的强有力的证据,虽然Ach-CDK5-Calpain更连接分散的乙酰胆碱受体和NMJ的退化。先前的评论(Gonzalez-Freire et al ., 2014;罗德里格斯克鲁兹et al ., 2020)系统地讨论了不同分子参与不同的生理和病理过程,如老化和一些遗传性疾病。然而,这些信号通路被激活是否去神经后,可能仍然感到困惑。
参与变化的内在机制在神经肌肉接头组件
曹国伟et al。(2013)发现Agrin-LRP4P-MuSK信号帮助维护NMJ神经损伤后通过使用MMP3基因敲除小鼠模型,它还保留着神经微笑的和帮助乙酰胆碱受体的集群。在的研究Kurimoto et al。(2015)他们证明Wnt3a调节,β-catenin被激活后创伤性神经损伤,诱导NMJ分散和不稳定(图2)。Ca2 +-p35-p25-dependent蛋白水解作用可以另一个重要的肌细胞趋向下降的去神经系统激活。它会导致乙酰胆碱受体的疏散星团(Machado et al ., 2019)。
图2。内在的分子变化与神经肌肉接点(NMJ)去神经后的维护和变性。胞质锚定蛋白Rapsyn Rapsyn,扮演一个角色在稳定的乙酰胆碱受体集群。
同时,洛克et al。(2007)证明Gβ子单元,位于NMJ和负调控NRG-mediated mek erk激活,调节神经损伤后。这起到了消极的作用在突触后肌肉细胞的再生和分化NMJ。Grosheva et al。(2016)和溜冰场et al。(2020)发现FGF2的表达升高和降低的BDNF的表达,面神经损伤后两种神经营养诱导表达显著减少NMJs poly-innervated侧,扰乱了完全恢复。
参与神经肌肉接点重建Perisynaptic组件
除了NMJ的内在变化,perisynaptic细胞参与去神经后NMJ重塑的过程。其中,perisynaptic雪旺细胞发挥重要作用在NMJ的开发和维护。同时,他们的能力去神经的时间有关。在啮齿动物模型,SCs显示支持轴突再生的能力受损,NMJ去神经后4 - 8周以上(Sulaiman和戈登,2000),时间可以长在人体(埃比尼泽et al ., 2007)。Jablonka-Shariff et al。(2020)证明一个GPCR Gpr126不仅是至关重要的髓鞘SCs神经再生,而且在神经损伤后终端SCs NMJ维护。同时,陆et al . (2020)表现出有利的贡献NMJs macrophage-mediated响应的通过感应终端SCs响应(图3)。
图3。许旺细胞(SC)的反应对去神经神经修复和NMJ再生。
总之,分子内部的变化和NMJs去神经后发生的额外组件。其中一些NMJ的维护和再生起到保护作用,而其中的一些可能会影响NMJs的形态和功能,可以限制神经移植后功能恢复的潜力。
再生神经移植后神经肌肉接点及其限制
功能恢复是一个核心目标来评估治疗的效果去神经神经转移或移植等手术。re-dominating神经之间的关系和他们的目标肌肉可以基本恢复水平,这取决于NMJs的维护和更新。神经移植过程,包括神经再生,议员们团聚,和NMJs改革。
由于议员们安排在薄板集群和分散在相似的线去神经后,阴et al。(2019)调查如果NMJs可以恢复原来的模式,发现解剖组织的神经移植后议员显然“恢复”。然而,在这项研究中李et al。(2022),他们表明,延迟修复(3个月)可以恢复欧洲议会议员的空间分布,但影响议员的同质性和层状议员集群在老鼠身上。类似的结果Vannucci et al。(2019)表明,尽管NMJs神经移植的比例很高,形态变化,包括polyinnervation,轴突发芽,终板碎片,发生与神经移植。
再生过程中,有一个重要的现象称为“NMJ-polyinnervation”,因为神经发芽。进入细节,富人和里奇曼(1989)发现神经移植的第一个星期期间,许多终板网站控制由一个以上的轴突,虽然神经移植后2周内,神经终端染色显示,大部分的豆芽倒退了。然而,这个条件polyinnervation信号转导的有效性降低,导致可怜的恢复功能NMJ (布朗et al ., 1981)。神经营养因子,包括据,BDNF, GDNF家庭,等等,与此相关的病理过程(Sendtner 1998;Hernandez-Morato et al ., 2014;Raimondo et al ., 2019;溜冰场et al ., 2020抗体),他们的应用程序可以减少polyinnervation和改善NMJ复苏。
NRG-1 / ErbB信号是一个重要的途径,参与维稳的乙酰胆碱受体调节Agrin-induced乙酰胆碱受体集群(施密特et al ., 2011;非政府组织et al ., 2012)。Morano et al。(2018)证明的规定NRG-1 / ErbB系统相关的再生阶段,尤其是ErbB4 NMJs更严格的关系。肌肉活动也影响NMJ神经移植过程中再生。去神经后,几个信号系统被激活,这最终会导致肌肉萎缩和纤维化长期去神经。有趣的是,麦克弗森et al。(2015)发现在去神经的通路激活肌肉,Gdf5 Myog系统也调节神经移植过程。他们表明,当Gdf5 Myog被Dach2-Hdac9抑制肌肉神经移植也受损,这表明肌肉和神经之间的交互活动。
正如之前所讨论的,去神经后perisynaptic细胞不仅参与。他们还参与NMJs神经移植后再生。在这个过程中最重要的细胞可能SCs因为他们可以引导再生神经的生长和改建NMJs (康et al ., 2019)。此外,ECM组件是不容忽视的Brayman et al。(2021)ECM的角色识别分子,Hevin和SPARC NMJ维修,期间他们被肌肉调节神经移植来编排NMJ修复的忠诚,以牺牲其再生率。
神经肌肉接头保护策略及其临床价值
去神经后神经退化,之间的时间去神经和神经移植成功最重要的因素,限制其再生(斯盖布,废话,2013)。临床上,立即治疗或手术病人有时不可用。因此,重要的是要找到一些方法来保护NMJs间隔期间。除了早期的神经修复和加速神经再生,NMJ保护策略可以针对突触整合,SCs功能维护和微环境调制。
突触整合维护
突触集成维护,有几个策略,讨论了。电刺激对乙酰胆碱受体有利影响集群(NMJ的形成Lozano et al ., 2016)已广泛应用于周围神经损伤患者。减少炎症反应,麦卡沃伊et al。(2019)开发了一种微电极阵列中成功地稳定乙酰胆碱受体长期去神经。正如之前所讨论的,Agrin-LRP4P-MuSK信号可以为维护NMJs很重要,therapy-targeting麝香,这被认为是伟大的临床价值,一直试图保持NMJ (康托尔et al ., 2018;冯et al ., 2021)。然而,大多数研究集中在这些治疗药物还局限在动物试验阶段。
此外,对于那些情况下,原始主导神经修复,无法实现补偿神经发芽也可以保护肌肉功能的一种很有潜力的治疗策略(马歇尔和法拉,2021年)。
雪旺细胞功能恢复
雪旺细胞NMJ再生过程中发挥着不可替代的作用,因为他们可以引导轴突达到原NMJs网站和remyelinate (戈登,2020;Nocera和雅各,2020)。GH-IGF-1系统已经被证明有可能改善结果后神经损伤(Tuffaha et al ., 2016;洛佩兹et al ., 2019;斯莱文et al ., 2021)。同时,证明了在再生期间,GH和igf - 1支持SCs髓鞘形成和抑制SCs细胞凋亡。令人欣慰的是,在这个领域一些药物已经批准的食品和药物管理局(FDA),例如Tesamorelin其他疾病而不是去神经(其次,2010)。临床试验是有前途的,进行周围神经损伤。
新兴的治疗策略,包括人类肌源性干细胞/祖细胞(hMDSC)移植,已经被研究了Lavasani et al。(2014),他们发现hMDSCs分化成myelin-producing SCs并帮助NMJs重组,承诺一个潜在的临床应用。
支持环境监管
支持环境也可以NMJ再生所必需的,包括间质细胞和组件、细胞因子、炎性细胞,等等。正如之前所讨论的,调节(NRG)是一种重要的神经营养因子,改善了NMJ再生在动物实验中,发现NRG-1适合NMJs保护去神经后(弗里克et al ., 2011;曼库索et al ., 2016)。
周围环境中的另一个组件NMJs可以浸润炎症细胞,如肥大细胞(三叠系et al ., 2017)和巨噬细胞(Mokarram et al ., 2012),他们中的一些人在去神经的渗透NMJ, Masitinib,正常化的渗透,减少NMJ退化,已经对ALS病人进行临床试验。此外,肌肉卫星细胞(音乐)是至关重要的任何类型的肌肉损伤后肌肉再生包括去神经(黄et al ., 2021)。同时,音乐的功能受损导致贫穷NMJs再生(刘et al ., 2015,2017年)。
结论
总之,随着去神经,NMJs改变,逐渐退化到不可逆的水平。功能恢复将限制临床神经修复治疗后因为不可逆的一种退化。而在临床工作中,有很多情况下,间隔时间神经移植策略无法避免。所以,它可以是伟大的临床价值开发一些药物或其他类型的治疗方法(如。运动(Nishimune et al ., 2014)保持完整性和功能的NMJs更好的预后。此外,它应该强调,我们的评论主要集中在先前的研究,目标是成年人。类似的主题应该是杰出的儿童由于治疗成人和儿童之间的差异。例如,NMJs仍然接受成熟期在新生儿期,如乙酰胆碱受体γ-ε子单元开关(Missias et al ., 1996)。
作者的贡献
JJ和JX主题而设计的。XH收集参考和起草了手稿。所有作者贡献的概念和设计研究中,采集的数据,分析和解释数据,本文起草或修改它,给最终批准提交的版本。
资金
这项研究是由上海市关键临床专业(shslczdzk05601)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
确认
我们想表达我们的感谢编辑和两个审稿人的宝贵意见早期版本的手稿。
缩写
NMJ、神经肌肉接点;乙酰胆碱,乙酰胆碱;乙酰胆碱受体,乙酰胆碱受体;欧洲议会议员、运动终板;SCs,雪旺细胞;NRG,调节。
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关键字:神经肌肉接点,去神经,神经移植,临床治疗,乙酰胆碱受体(乙酰胆碱受体)
引用:江黄X, J和徐(2022)Denervation-Related神经肌肉接头的变化:从退化到再生。前面。摩尔。>。14:810919。doi: 10.3389 / fnmol.2021.810919
收到:08年11月2021;接受:2021年12月30日;
发表:2022年2月24日。
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